制御性T細胞（Treg）とは？免疫寛容を支える仕組み・FOXP3・疾患・最新治療まで遺伝専門医が解説

私たちの体には、外から入ってくる細菌やウイルスと戦う「免疫」という強力な防御システムがあります。しかし、もしこの免疫が暴走して自分自身の体まで攻撃してしまったらどうなるでしょうか。それを防ぐためのブレーキ役が「制御性T細胞（Treg／ティーレグ）」です。Tregは免疫の暴走を抑えて自己免疫疾患を防ぐ一方で、がんの周りでは逆に「邪魔者」になることもある、二つの顔を持つ細胞です。この記事では、Tregの働きから、最新の細胞治療・がん免疫療法までを、臨床遺伝専門医がわかりやすく解説します。

1. 制御性T細胞（Treg）とは何か：免疫の「ブレーキ役」

私たちの免疫システムは、しばしば「軍隊」にたとえられます。細菌・ウイルス・がん細胞といった敵を見つけ出し、攻撃して排除する強力な防御部隊です。しかし、強力な武器を持った軍隊が暴走して、味方である自分自身の臓器を攻撃し始めたら大変なことになります。実際、免疫が自分の体を誤って攻撃してしまう病気が「自己免疫疾患」であり、関節リウマチや全身性エリテマトーデス、1型糖尿病などが含まれます。こうした暴走を防ぐために、私たちの体には免疫に「ブレーキ」をかける専門の細胞が備わっています。それが制御性T細胞（Regulatory T cells：略してTreg、ティーレグ）です。

免疫の主力部隊である「T細胞」には、敵を攻撃する役割を持つエフェクターT細胞（攻撃役・アクセル役）と、その攻撃を抑える制御性T細胞（ブレーキ役）がいます。車にアクセルとブレーキの両方が必要なのと同じで、免疫もこの2つの絶妙なバランスの上に成り立っています。アクセルだけでブレーキがなければ、免疫は止まらずに自分の体を傷つけ続けてしまいます。Tregは、エフェクターT細胞が必要以上に働きすぎないように常に監視し、攻撃が行き過ぎたときにそっとブレーキを踏んでくれる、いわば免疫の「平和維持部隊」なのです。

このTregが正常に働くおかげで、私たちの体は「自分の細胞」と「外敵」を見分け、自分自身を攻撃せずにいられます。この「自分を攻撃しない状態」を医学的には免疫寛容（めんえきかんよう）と呼びます。Tregはこの免疫寛容を維持する中心的な担い手であり、もしTregがいなくなったり機能を失ったりすると、免疫が全身で暴走して命に関わる事態を引き起こします。後の章で詳しく解説する「IPEX症候群」は、まさにそうした状況が現実に起こる病気です。

Tregには「生まれつき型」と「あとから作られる型」がある

Tregは、どこで・どのように作られるかによって、大きく2つのタイプに分けられます。1つ目は、胸腺という臓器の中で生まれた時点ですでにTregとして分化する「胸腺由来Treg（natural Treg／nTreg、自然発生型Treg）」です。胸腺は、自分の体の成分（自己抗原）に対して過剰に反応してしまう危険なT細胞を選別・教育する場所で、ここでTregが作られることで、生まれつき自己免疫を防ぐ仕組みが整えられます。この胸腺での教育には、胸腺の細胞が作るAIRE遺伝子というタンパク質が深く関わっており、AIREは危険なT細胞を排除すると同時に、一部をTregへと「方向転換」させる働きも持つことが知られています。胸腺由来Tregは、主に全身の自己免疫疾患を防ぐ役割を担います。

2つ目は、体の各組織やリンパ節などの場所で、後天的に普通のT細胞から作り変えられる「末梢誘導Treg（induced Treg／iTreg、誘導型Treg）」です。腸の中の善玉菌（腸内細菌）が出す物質や、特定のサイトカイン（免疫細胞同士の連絡物質）に反応して、もともと攻撃役だったT細胞がブレーキ役へと変身します。このタイプのTregは、食べ物に含まれる無害な異物や、腸内に共生する細菌に対して過剰に反応しないよう、免疫の応答の強さや長さを調整しています。アレルギーや腸の炎症を抑える上でも、この末梢誘導Tregが重要な役割を果たしています。この2種類のTregが協力し合うことで、免疫のアクセルとブレーキの繊細なバランスが全身で保たれているのです。

なお、Tregの研究は日本人研究者が世界をリードしてきた分野でもあります。1990年代に「CD25」という目印を持つ免疫抑制細胞の存在が報告され、その後FOXP3がTregの本質的なマスター遺伝子であることが明らかにされていきました。今では、Tregは自己免疫疾患・アレルギー・移植医療・がん免疫療法という、医療のあらゆる最前線に関わる細胞として、世界中で猛烈な勢いで研究が進められています。この記事では、まずTregがどうやって免疫を抑えているのか、その巧妙な仕組みから見ていきましょう。

2. Tregが免疫を抑える5つの巧妙な仕組み

Tregが免疫にブレーキをかける方法は、決して1つではありません。むしろ、複数の手段を状況に応じて使い分け、何重にも重ねて免疫を抑え込む「多層的な抑制ネットワーク」を作り上げています。これは、1つの方法が効かなくても別の方法で確実にブレーキをかけられるようにする、生命にとって極めて重要な安全装置です。Tregが使う抑制の手段は、攻撃役のT細胞に直接働きかけるものもあれば、免疫の「起動役」である抗原提示細胞を無力化するものもあります。ここでは、その代表的な5つの仕組みを、順を追ってわかりやすく解説していきます。これらの仕組みは、どれか1つだけが働くのではなく、周囲の環境（炎症が強いか弱いか、相手が感染症か自己組織かなど）に応じて柔軟に組み合わされます。

中央のTregが、抑制性サイトカインの分泌、IL-2の競合的な横取り、CTLA-4による起動役の無力化、アデノシンの生成、直接的な細胞破壊という5つの方法を同時並行で使い、免疫の暴走に何重にもブレーキをかける。

仕組み①：免疫を鎮める「抑制性サイトカイン」を分泌する

Tregが免疫を抑える最も直接的な方法の1つが、周囲の免疫細胞を落ち着かせる「抑制性サイトカイン」という物質を分泌することです。サイトカインとは、免疫細胞同士が情報をやり取りするための「メッセージ物質」で、攻撃を促すものもあれば、鎮めるものもあります。Tregが分泌する代表的な抑制性サイトカインには、IL-10（インターロイキン10）、TGF-β（トランスフォーミング増殖因子ベータ）、IL-35の3つがあります。これらの物質は、攻撃役のT細胞の増殖を直接ストップさせるだけでなく、炎症を引き起こす物質（IFN-γなど）の産生を減らし、細胞を傷つける活性そのものを低下させます。

なかでもTGF-βは、単に免疫を抑えるだけでなく、Treg自身を安定して維持するための代謝にも関わる、非常に多機能な物質です。たとえるなら、Tregは戦場全体に「落ち着け、攻撃をやめろ」というメッセージ物質を撒き散らすことで、周囲の興奮した兵士たちを一斉に鎮める指揮官のような働きをしているのです。この抑制性サイトカインは、炎症が起きている局所だけでなく、その周辺にも広く作用するため、面的に免疫を鎮める効果を発揮します。

仕組み②：栄養（IL-2）を独り占めして攻撃役を飢えさせる

2つ目の仕組みは、攻撃役のT細胞が生きるために必要な「栄養」を横取りしてしまうという、巧妙な兵糧攻めです。攻撃役のT細胞が増殖し生き延びるためには、IL-2（インターロイキン2）という成長因子が欠かせません。IL-2は、いわばT細胞にとっての「食料」のようなものです。ここでTregが持つ強力な武器が、CD25という高性能のIL-2受け取り装置（受容体）です。Tregはこの受容体を表面に大量に持っているため、周囲に漂うIL-2を誰よりも効率よく捕まえて、自分の中に吸い込んでしまいます。

その結果、周りにいる攻撃役のT細胞は、必要な食料であるIL-2を奪われて「飢餓状態」に陥ります。栄養を断たれた攻撃役のT細胞は、増殖を止めるだけでなく、最終的には自ら死んでいく（アポトーシス＝プログラムされた細胞死）ことになります。この「サイトカイン・シンク（栄養の吸い取り）」と呼ばれる仕組みは、Tregの最も中核的な抑制手段の1つです。後の章で解説する「低用量IL-2療法」は、まさにこのCD25の特性を逆手にとった治療法で、ごく少量のIL-2を投与するとTregだけが優先的に反応して増えるという性質を利用しています。

仕組み③：CTLA-4で免疫の「起動役」を無力化する

3つ目の仕組みは、攻撃役のT細胞そのものではなく、免疫を立ち上げる「起動役」を狙うものです。免疫が始まるためには、「抗原提示細胞（樹状細胞など）」が、敵の情報をT細胞に見せて「攻撃せよ」というスイッチを入れる必要があります。Tregは、この起動役のスイッチを物理的に奪い取ることで、免疫が立ち上がること自体を防ぎます。その鍵となるのが、Tregの表面に多く存在するCTLA-4（細胞傷害性Tリンパ球抗原4）という分子です。

抗原提示細胞の表面には、T細胞に「攻撃OK」の合図を送るための「CD80／CD86」という共刺激分子（アクセルを踏むための補助スイッチ）があります。Treg上のCTLA-4は、このCD80／CD86に非常に強くくっつき、トランスエンドサイトーシスという仕組みで、相手の表面からスイッチごと物理的に剥ぎ取って自分の中に取り込み、分解してしまいます。スイッチを奪われた抗原提示細胞は、もはやT細胞に「攻撃せよ」と命令できなくなり、攻撃役のT細胞は反応できない状態（アネルギー＝不応答）に陥ります。さらにCTLA-4の作用は、抗原提示細胞の中でIDOという酵素を働かせ、周囲のトリプトファン（アミノ酸の一種）を枯渇させることで、より一層免疫を起こしにくい「寛容的な環境」を作り出します。このCTLA-4は、がん免疫療法で使われるPD-1／CTLA-4阻害剤の標的としても極めて重要な分子です。

仕組み④：「アデノシン」という鎮静物質で周囲を眠らせる

4つ目の仕組みは、化学物質を使って周囲の免疫細胞を「眠らせる」方法です。炎症が起きている場所では、壊れた細胞からATPという物質が大量に放出されます。ATPは本来、細胞のエネルギー源ですが、細胞の外に出ると「危険信号（炎症を促す合図）」として働きます。ここでTregは、表面に持っているCD39とCD73という2つの酵素を使って、この危険信号であるATPを段階的に分解し、最終的にアデノシンという強力な鎮静物質に作り変えてしまいます。CD39がATPをAMPに分解し、続いてCD73がAMPをアデノシンへと変換する、リレー方式の連携プレーです。

こうして作られたアデノシンは、攻撃役のT細胞の表面にある「A2A受容体」という受け取り装置にくっつくと、細胞の中の信号伝達を急ブレーキで止めてしまいます。具体的には、cAMPという物質を増やすことで、T細胞が活性化するために必要な一連の反応（IL-2を作る指令など）を強力にブロックします。つまり、炎症の「アクセル信号」だったATPを、Tregが「ブレーキ信号」のアデノシンへと真逆に作り変えてしまうのです。さらに興味深いことに、このアデノシンはTreg自身も刺激して、Tregをさらに増やし、CTLA-4などの抑制装置の発現を高めるという「自己増幅ループ」を作り出します。Tregは自分で作った鎮静物質で自分自身を強化するという、巧妙な仕組みを持っているのです。

仕組み⑤：攻撃役の細胞を直接破壊する

最後の5つ目の仕組みは、これまでの「鎮める・飢えさせる・無力化する」といった間接的な方法とは異なり、攻撃役の細胞を文字どおり直接破壊してしまう、より強硬な手段です。Tregは、キラーT細胞が敵を倒すときに使うのと同じ武器であるグランザイムやパーフォリンという物質を放出して、標的の細胞に穴を開けて死滅させることができます。パーフォリンが細胞膜に穴を開け、そこからグランザイムが侵入して細胞を内部から壊す、という連携です。免疫の暴走が特に激しいときには、Tregはこのように力ずくで攻撃役の細胞を排除することもあるのです。

さらにTregは、この直接破壊以外にも、細胞同士をつなぐ「ギャップ結合」という通路を通じて鎮静物質を相手の細胞に直接流し込んだり、ガレクチンやTRAILといった別の経路を使ったりと、状況に応じて実に多彩な手段を駆使します。重要なのは、Tregがこれら5つ以上の仕組みを場面に応じて柔軟に組み合わせて使うという点です。炎症が軽いときは穏やかな方法で、激しいときには強硬な方法で、というように、相手や状況を見極めてブレーキの踏み方を変えているのです。この冗長性（多重の安全装置）こそが、Tregが免疫の暴走を確実に防ぎ、私たちの体を守り続けられる理由です。次の章では、このTregの正体を決定づけるFOXP3という遺伝子と、その安定性を支える「エピジェネティクス」の仕組みを詳しく見ていきます。

3. FOXP3とエピジェネティック制御：Tregの「身分証明書」

前の章で、Tregは多彩な方法で免疫を抑えることを見てきました。では、なぜTregだけがこのような特別な能力を持てるのでしょうか。その答えが、すでに何度か登場しているFOXP3という遺伝子です。FOXP3はTregにとっての「身分証明書」であり「設計図のスイッチ」でもあります。この遺伝子が働き続けることで、T細胞は初めてブレーキ役のTregとしての性質を獲得し、それを生涯にわたって維持できるのです。逆に、FOXP3の働きが止まってしまうと、Tregは免疫を抑える力を失ってしまいます。

ここで重要になるのが、FOXP3を安定して働かせ続けるための仕組みです。遺伝子は、ただDNAに書かれているだけでは不十分で、「いつ・どこで・どのくらい」働くかを精密に調整する必要があります。この調整を担うのが「エピジェネティクス」という仕組みです。FOXP3遺伝子の近くには、Tregだけで特別な状態になっているTSDR（Treg特異的脱メチル化領域）と呼ばれる重要な領域があります。安定したTregでは、このTSDRが「脱メチル化」という状態になっていて、これがFOXP3を安定して働かせ続ける「鍵」になっています。逆にこの領域がメチル化されてしまうと、FOXP3が働けなくなり、Tregはその身分を失ってしまいます。

Tregは「裏切る」ことがある？──可塑性という課題

Tregの身分は、一度決まれば絶対に変わらない、というわけではありません。免疫学における重要な論点の1つが、Tregの「可塑性（かそせい）」です。可塑性とは、細胞が環境によって性質を変える柔軟さのことを指します。研究によると、強い炎症が起きている過酷な環境にさらされると、一部のTregがエピジェネティックな「記憶」を失い、免疫を抑える能力を失うだけでなく、なんと逆に炎症を引き起こす攻撃役へと変身してしまう可能性が示されています。ブレーキ役だった細胞が、状況によってはアクセル役に寝返ってしまうことがある、ということです。

この可塑性は、体が状況に柔軟に対応するという点では役立つ一方で、後で解説する「Tregを使った細胞治療」を行う上では大きな障害になります。せっかく治療のために体内に入れたTregが、炎症の中で攻撃役に寝返ってしまっては、治療どころか病気を悪化させかねないからです。この安定性を保つ分子として「ニューロピリン-1（NRP-1）」が注目されており、これを失わせるとTSDRのメチル化が進んでFOXP3の働きが弱まることがわかっています。そのため最新の細胞治療では、Tregを体内に入れる前に、体外でエピジェネティックな状態を人為的に安定させ、「裏切らないTreg」を作り出す工夫が重ねられています。

4. Tregの代謝の秘密：過酷な環境でも生き延びる理由

細胞も私たちと同じように、活動するためには「エネルギー」を作り出す必要があります。そして、どんな方法でエネルギーを作るか（これを「代謝」と呼びます）が、その細胞の性質や生き残りやすさを大きく左右します。実はTregは、攻撃役のT細胞とはまったく異なるエネルギーの作り方をしており、この違いこそが、Tregが過酷な環境でもしぶとく生き延びる秘密になっています。少し専門的な話になりますが、この代謝の違いは、特にがんの治療を理解する上で非常に重要なので、できるだけわかりやすく解説します。

攻撃役のT細胞は、活発に増殖するために「解糖系（かいとうけい）」という、ブドウ糖（グルコース）を一気に燃やしてエネルギーを作る方法に大きく依存しています。これは「素早くたくさんのエネルギーを作れるが、燃料（ブドウ糖）をたくさん必要とする」方式です。一方、Tregは「脂肪酸酸化（FAO）や酸化的リン酸化（OXPHOS）」という、脂肪などをじっくり燃やして効率よくエネルギーを作る「燃費の良い」方式を主に使います。興味深いことに、Tregのマスター遺伝子であるFOXP3自身が、この燃費の良いエネルギー生産を促進する遺伝子を働かせていることがわかっています。つまり、FOXP3はTregの身分を決めるだけでなく、その省エネ体質まで作り出しているのです。

この代謝の違いが決定的な意味を持つのが、がんの周囲の環境（腫瘍微小環境）です。がん細胞は猛烈な勢いでブドウ糖を消費するため、がんの周りはブドウ糖が枯渇し、老廃物である乳酸がたまった、免疫細胞にとって極めて過酷な「飢餓地帯」になっています。ブドウ糖に頼る攻撃役のT細胞は、この環境で燃料切れを起こして「代謝的な飢餓」に陥り、本来の力を発揮できなくなります。ところが、燃費の良い脂肪燃焼を使えるTregは、この過酷な環境でも平然と生き延び、むしろ元気に増殖して抗がん免疫を抑え込み続けてしまうのです。これが、がんがTregを利用して免疫の攻撃から逃れる仕組みの一端であり、後で解説する「がんでのTreg標的治療」がなぜ重要なのかという理由にもつながっています。

5. IPEX症候群：Tregが失われると何が起こるのか

Tregが私たちの体にとっていかに不可欠であるかを、最も劇的に教えてくれるのが「IPEX症候群（アイペックスしょうこうぐん）」という病気です。IPEXは、Tregのマスター遺伝子であるFOXP3が生まれつき壊れていることで起こる、極めてまれで重い病気です。FOXP3が機能しないため、ブレーキ役のTregが作られない、あるいはまったく働かない状態になり、その結果免疫が全身で完全に暴走してしまいます。「ブレーキの壊れた車」がどうなるかを想像すれば、この病気の深刻さがわかります。

IPEXという名前は、この病気の特徴を表す英語の頭文字をつなげたものです。I（免疫調節異常）、P（多内分泌腺症）、E（腸症）、X（X連鎖性）を意味します。FOXP3遺伝子はX染色体の上にあるため、X染色体を1本しか持たない男の子に症状が強く現れ、多くは乳幼児期のごく早い時期に発症します。免疫が自分自身の様々な臓器を同時多発的に攻撃するため、複数の重い症状が一度に襲いかかるのが、この病気の恐ろしいところです。

IPEX症候群の主な症状

IPEX症候群では、免疫が複数の臓器を同時に攻撃するため、多彩で重い症状が現れます。代表的なものは、消化管が攻撃されることによる重度で止まらない下痢（自己免疫性腸症）です。これにより栄養がうまく吸収できず、乳児は深刻な体重減少や発育不全に陥ります。また、膵臓のインスリンを作る細胞が攻撃されることで1型糖尿病を非常に高い頻度で発症し、甲状腺が攻撃されれば甲状腺の病気も合併します。さらに、ほとんどの患者さんで重い湿疹などの皮膚炎が見られ、アレルギーの指標であるIgEの著しい上昇や、血液成分の異常（貧血や血小板減少など）も伴います。

治療法と、遺伝子診断の重要性

IPEX症候群は、治療をしなければ過剰な炎症や栄養障害、重い感染症により、多くの患者さんが生後1〜2年以内に命を落とすという、極めて予後の厳しい病気です。現在のところ、この病気を根本的に治す唯一の方法は造血幹細胞移植（HSCT）です。これは、正常なFOXP3遺伝子を持つ血液をつくるシステムを、ドナーから移植することで再構築する治療です。移植が難しい場合には、生涯にわたって免疫を抑える薬を使い続けることで症状をコントロールします。

こうした重い病気では、早期に正しく診断することが何より重要です。症状だけでは他の病気と区別がつきにくいことも多いため、FOXP3遺伝子を調べる遺伝子検査が診断の決め手となります。IPEXのような原因不明の重い免疫の異常が疑われる場合、複数の免疫関連遺伝子をまとめて調べる包括的な遺伝子パネル検査が有用です。正確な診断は、適切な治療方針の決定だけでなく、ご家族の今後の妊娠における遺伝カウンセリングにもつながる、非常に大切なステップです。FOXP3はX染色体上にあるため、保因者である母親から男児に受け継がれる可能性があり、家族計画の上でも遺伝の専門家への相談が役立ちます。

6. Tregを「増やす」治療：自己免疫疾患と移植医療

ここからは、Tregを医療にどう活かすかという、最新の治療開発の話に進みます。まず、自己免疫疾患や臓器移植の分野では、免疫の暴走や拒絶反応を抑えるために「Tregを増やす・強くする」ことが治療の目標になります。関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症などの自己免疫疾患は、いずれも免疫が自分の体を誤って攻撃することが共通の原因です。これまでの治療では、ステロイドなどの薬で免疫全体を広く抑え込んでいましたが、この方法では正常な免疫まで弱めてしまい、感染症にかかりやすくなるという根本的な弱点がありました。

これに対してTregを標的とした治療は、体に本来備わっている「ブレーキ」そのものを強化するという、より精密で生物学的なアプローチです。正常な免疫の力は保ちながら、暴走している部分だけをピンポイントで抑える、という理想に近づくことができます。これは、いわば「車全体を止める」のではなく「ブレーキの効きを良くする」治療です。具体的にどのような方法があるのか、代表的なものを見ていきましょう。

低用量IL-2療法と次世代のIL-2変異体

前の章で、TregはCD25という高性能の受け取り装置を持つため、ごく少量のIL-2にも敏感に反応すると説明しました。この性質を逆手に取ったのが「低用量IL-2療法」です。あえて少しだけIL-2を投与すると、攻撃役のT細胞よりも先にTregだけが優先的に反応して増えるため、免疫のブレーキを選択的に強化できます。この治療は、全身性エリテマトーデスや1型糖尿病、移植後の合併症などで効果が示されてきました。

ただし、通常のIL-2は効果が長続きせず、量が少し増えただけで攻撃役の細胞まで活性化させてしまうという難点がありました。そこで製薬企業は、タンパク質を改良してTregだけにより選択的に働き、効果が長持ちする「IL-2変異体（ミューテイン）」を次々に開発し、活発に臨床試験を進めています。代表的なものに、NKTR-358、MK-6194、Efavaleukin alfaなどがあり、全身性エリテマトーデスや潰瘍性大腸炎、白斑、円形脱毛症など、様々な自己免疫疾患を対象に研究が進められています。これらは、Tregの数や反応性が低下しているという自己免疫疾患の根本的な問題を、直接是正する強力な可能性を秘めています。

CAR-Treg：狙った場所だけで免疫を抑える精密治療

さらに進んだアプローチが「CAR-Treg（カーティーレグ）」です。これは、Tregに人工的な「センサー（CAR＝キメラ抗原受容体）」を取り付けることで、特定の臓器や標的だけを認識して、その場所でだけ免疫を抑えるように改造した細胞治療です。全身の免疫を一律に抑えるのではなく、必要な場所でだけブレーキをかける「精密な免疫寛容」を実現することを目指しています。たとえば移植医療では、移植された臓器を拒絶しようとする免疫反応だけを、その臓器の周辺でピンポイントに抑えることができれば、理想的です。

この分野では、すでに世界初のヒトでのCAR-Treg試験が始まっています。臓器移植の領域では、腎移植の拒絶反応予防を目指したCAR-Tregの臨床試験が進められ、肝移植やその他の疾患を対象とした開発も続いています。また、進行型の多発性硬化症（脳や脊髄の神経が攻撃される自己免疫疾患）に対しても、患者さん自身の抗原に特異的なTreg療法が開発され、規制当局から優先的な審査の指定を受けています。さらに、FOXP3に依存しない別のタイプの制御性細胞（Tr1細胞）を使った、ドナー由来の「既製品（オフザシェルフ）」型の細胞治療という新しい流れも登場しています。これらの治療は、自己免疫疾患を「症状を抑える」段階から「免疫の異常そのものを正常化する」段階へと引き上げる可能性を秘めており、今後の発展が大いに期待される領域です。

7. Tregを「減らす」治療：がん免疫療法の最前線

自己免疫疾患では「Tregを増やす」ことが目標でしたが、がん免疫療法ではまったく逆に「Tregを減らす・無力化する」ことが目標になります。なぜなら、がんの周囲には大量のTregが集まってきて、本来がんを攻撃すべき免疫に強力なブレーキをかけ、がんを守ってしまうからです。Tregはがん細胞にとって「用心棒」のような存在になっており、このブレーキを外すことができれば、免疫が再びがんを攻撃できるようになると期待されます。同じTregという細胞でも、病気によって「味方」にも「敵」にもなる——これがTregの最も興味深い二面性です。

ただし、ここには大きな難問があります。やみくもに体じゅうのTregを減らしてしまうと、今度はIPEX症候群のような全身の自己免疫の暴走を引き起こしてしまうのです。つまり、がんを攻撃させたいけれど、正常な免疫の抑制まで壊してはいけない、という非常に難しいバランスが求められます。この難問をどう解決するかが、現代のがん免疫療法における最大のテーマの1つになっています。近年、この壁を突破する画期的なアプローチとして「ケモカイン受容体」を狙った治療が急速に進歩しています。

従来の方法（左）は全身のTregを減らすため自己免疫のリスクがあったが、腫瘍内のTregだけに目印（CCR8）を見つけて狙い撃つ次世代の抗体治療（右）は、正常な免疫寛容を保ちながら、がんの中のブレーキだけを外すことを可能にする。

抗CCR4抗体によるTreg枯渇

最初に実用化が進んだのが、Tregの表面にある「CCR4」という目印を狙う抗体です。CCR4は、強力な抑制機能を持つタイプのTregに多く現れる分子で、これを標的にしたモガムリズマブという抗体は、目印を持つTregを選択的に排除します。ヒトの病態に近いイヌの自然発生がんモデルなどで、この治療によって血液中のTregが減り、生存期間が延びることが示されました。さらに、がん免疫療法で広く使われる免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせることで、より強い抗がん効果が期待されています。

ただし、CCR4を狙う方法には、血液中や正常な組織にあるTregまで減らしてしまうという弱点が残っていました。これでは、せっかくがんを攻撃できても、IPEXのような自己免疫の問題を引き起こすリスクを完全には避けられません。この課題を乗り越えるために登場したのが、次に紹介する「CCR8」という、より理想的な標的です。

次世代の標的「CCR8」：がんの中のTregだけを狙い撃つ

いま最も注目を集めている次世代の標的が「CCR8」です。CCR8の最大の特徴は、その理想的な現れ方にあります。血液中や正常な組織のTregにはほとんど現れない一方で、がんの中に入り込んだTregにだけ、非常に多く現れるのです。つまり、CCR8を目印にすれば、正常な免疫寛容のシステムをまったく壊すことなく、がんの中のTregだけをピンポイントで排除できます。これは、CCR4治療が抱えていた「全身のTregまで減ってしまう」という難問を、根本的に解決する画期的なアプローチです。

動物実験では、CCR8を狙う抗体ががんの中のTregを排除すると、がんの中の環境が変化して攻撃役のCD8陽性T細胞（キラーT細胞）の働きが飛躍的に高まることが示されました。さらに注目すべきは、このCCR8抗体が前述の免疫チェックポイント阻害薬（PD-1阻害剤など）と極めて強く相乗効果を発揮し、PD-1阻害剤だけでは効かなかったがんさえも根絶し、長く続く抗がん免疫の「記憶」を作り出すことが証明された点です。現在、LM-108、ICP-B05、BAY 3375968といった複数の抗CCR8抗体が臨床試験の段階に進んでおり、大手製薬企業も巨額の投資を行うなど、難治性がんに対する新たな希望として大きな期待が寄せられています。

8. よくある誤解

9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] The development and function of regulatory T cells. PMC, NIH. [PMC2715449]
• [2] Mechanisms underlying immunosuppression by regulatory cells. Frontiers in Immunology. 2024. [Frontiers]
• [3] The ectonucleotidases CD39 and CD73: novel checkpoint inhibitor targets. PMC. [PMC5338647]
• [4] Lineage stability and phenotypic plasticity of Foxp3+ regulatory T cells. PubMed. [PubMed 24712465]
• [5] Therapeutic Targeting of Regulatory T Cells in Cancer. PMC, NIH. [PMC9588644]
• [6] Regulatory T cells: immune suppression and beyond. PMC, NIH. [PMC2868372]
• [7] The Molecular Mechanisms of Regulatory T Cell Suppression. PMC, NIH. [PMC3342245]
• [8] Metabolic Pathways Involved in Regulatory T Cell Functionality. PMC, NIH. [PMC6902900]
• [9] The Treg-Specific Demethylated Region Stabilizes Foxp3 Expression Independently of NF-κB Signaling. PLOS One. [PLOS One]
• [10] Epigenetic Control of Regulatory T Cell Stability and Function: Implications for Translation. Frontiers in Immunology. 2022. [Frontiers]
• [11] Foxp3 drives oxidative phosphorylation and protection from lipotoxicity. JCI Insight. [JCI Insight]
• [12] Fatty acid metabolism complements glycolysis in the selective regulatory T cell expansion during tumor growth. PNAS. [PNAS]
• [13] IPEX Syndrome. Children’s Hospital of Philadelphia. [CHOP]
• [14] IPEX Syndrome. GeneReviews, NCBI Bookshelf. [GeneReviews NBK1118]
• [15] Regulatory T cell therapies: from patient data to biological insights. PMC, NIH. [PMC12615433]
• [16] Selective expansion of regulatory T cells by NKTR-358 in healthy volunteers and patients with systemic lupus erythematosus. PMC. [PMC9062472]
• [17] Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of MK-6194, an IL-2 mutein designed to selectively activate regulatory T cells. PMC. [PMC11945303]
• [18] Study Details NCT04680637: Efficacy and Safety of Efavaleukin Alfa in Subjects With Active Systemic Lupus Erythematosus. ClinicalTrials.gov. [ClinicalTrials.gov]
• [19] T-regulatory cells for the treatment of autoimmune diseases. Frontiers in Immunology. 2025. [Frontiers]
• [20] Anti-CCR4 treatment depletes regulatory T cells and leads to clinical activity in a canine model of advanced prostate cancer. JITC. [JITC]
• [21] CCR8-targeted specific depletion of clonally expanded Treg cells in tumor tissues evokes potent tumor immunity with long-lasting memory. PNAS. [PNAS]
• [22] Selective Depletion of CCR8+ Treg Cells Enhances the Antitumor Immunity of Cytotoxic T Cells in Lung Cancer by Dendritic Cells. PubMed. [PubMed 40056978]
• [23] Selective depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells with BAY 3375968, a novel Fc-optimized anti-CCR8 antibody. PubMed. [PubMed 38856863]

関連記事

この記事の監修・執筆者：仲田 洋美

（臨床遺伝専門医／がん薬物療法専門医／総合内科専門医）

Google公認：仲田洋美 公式プロフィール

ミネルバクリニック院長。1995年に医師免許を取得後、 臨床遺伝学・内科学・腫瘍学を軸に診療を続けてきました。 のべ10万人以上のご家族の意思決定と向き合ってきた臨床遺伝専門医です。

出生前診断（NIPT・確定検査・遺伝カウンセリング）においては、 検査結果の数値そのものだけでなく、 「結果をどう受け止め、どう生きるか」までを医療の責任と捉え、 一貫した遺伝カウンセリングと医学的支援を行っています。

ハイティーンの時期にベルギーで過ごし、 日本人として異文化の中で生活した経験があります。 価値観や宗教観、医療への向き合い方が国や文化によって異なることを体感しました。 この経験は現在の診療においても、 「医学的に正しいこと」と「その人にとって受け止められること」の両立を考える姿勢の基盤となっています。

また、初めての妊娠・出産で一卵性双生児を妊娠し、 36週6日で一人を死産した経験があります。 その出来事は、妊娠・出産が女性の心身に与える影響の大きさ、 そして「トラウマ」となり得る体験の重みを深く考える契機となりました。 現在は、女性を妊娠・出産のトラウマから守る医療を使命の一つとし、 出生前診断や遺伝カウンセリングに取り組んでいます。

出生前診断は単なる検査ではなく、 家族の未来に関わる重要な意思決定です。 年齢や統計だけで判断するのではなく、 医学的根拠と心理的支援の両面から、 ご家族が後悔の少ない選択をできるよう伴走することを大切にしています。

日本人類遺伝学会認定 臨床遺伝専門医／日本内科学会認定 総合内科専門医／ 日本臨床腫瘍学会認定 がん薬物療法専門医。 2025年には APAC地域における出生前検査分野のリーダーとして国際的評価を受け、 複数の海外メディア・専門誌で特集掲載されました。

▶ 仲田洋美の詳細プロフィールはこちら