全前脳胞症（ぜんぜんのうほうしょう）の症状・原因・顔について

全前脳胞症（ぜんぜんのうほうしょう。英語ではholoprosencephaly：ホロプロセンセファリー、略してHPE）は、赤ちゃんの脳がつくられるごく早い時期に、大脳が左右にうまく分かれないことで起こる、生まれつきの脳の形の違いです。受精後まもない時期にはおよそ250に1つと、頻度の高い先天異常ですが、多くは流産となり、生まれてくる赤ちゃんでは約1万6,000人に1人とされています[1][2]。目の間隔が狭い、頭が小さい、口唇裂・口蓋裂があるなど、顔にも特徴が出ることがあります。原因は13トリソミーなどの染色体の変化、遺伝子の変化、お母さんの妊娠前からの糖尿病などさまざまで、原因が特定できないことも少なくありません。この記事では、全前脳胞症の症状・顔の特徴・原因・寿命・検査について、臨床遺伝専門医が解説します。

全前脳胞症とはどんな異常？いつ起こる？

赤ちゃんの脳は、はじめは1本の管のような形をしています。その先端にある「前脳（ぜんのう）」が左右に分かれて、右と左の大脳半球になります。全前脳胞症は、この前脳が左右に分かれる過程が、まったく進まないか、途中までしか進まないことで起こる脳の先天異常です[1][3]。脳の正中（まん中）がうまくつくられないため、同じ時期につくられる顔のまん中（目・鼻・上くちびる）にも特徴があらわれやすくなります。

この変化が起こるのは、受精後およそ18〜28日という、ごく早い時期です[1]。妊娠週数でいうと4週の後半から6週のはじめにあたり、多くの方が妊娠に気づく前後の時期です。

頻度については、日本で行われた調査が世界的によく引用されています。人工妊娠中絶で得られた妊娠初期の胚36,380例を調べたところ、150例（0.4%、およそ250に1つ）に全前脳胞症が見つかりました[2]。一方、生まれてくる赤ちゃんでは約1万6,000人に1人とされ[1]、世界の先天異常の登録（700万を超える出生）をまとめた報告では、出生1万あたり1.31人（およそ7,600人に1人）でした[4]。出生時の頻度は報告によって幅があります。受精後まもない時期（およそ250に1つ）と出生時の頻度の大きな差は、全前脳胞症の赤ちゃんの多くが、妊娠の早い時期に流産となることを示しています。

全前脳胞症の3つの分類

全前脳胞症は、大脳がどの程度まで左右に分かれているかによって、大きく3つの型に分けられます[1][3]。ただし、型の境目ははっきりしたものではなく、重い型から軽い型まで連続していると考えられています。同じ型でも、症状の出方は一人ひとり違います。

この3つのほかに、大脳のまん中あたり（前頭葉の後ろ側と頭頂葉）だけがつながっている型（middle interhemispheric variant）や、脳の深いところのごく一部だけが分かれていない型も知られています[3]。また、脳の形には違いがなく、顔のまん中の軽い特徴（上の前歯が1本だけ、目の間隔が狭いなど）だけがみられる場合を「微小型（マイクロフォーム）」と呼びます[1][3]。

全前脳胞症の顔貌について

全前脳胞症では、およそ80%の方に顔の特徴がみられます[3]。脳と顔のまん中は、同じ時期につくられるためです。古くから「顔は脳を予見する（The face predicts the brain）」と言われ[5]、これとは別の数字として、顔の特徴の強さと脳の所見の重さは、約80%で対応すると報告されています[1]。

比較的軽い顔の特徴

比較的軽い場合は、目の間隔が狭い（眼間狭小）、頭が小さい（小頭症）、顔のまん中が平たい、鼻が低く平たい、口唇裂・口蓋裂がある、上の前歯がまん中に1本だけ生える（単一上顎正中中切歯）といった特徴がみられます[1][3]。顔の特徴がほとんど目立たない方もいます。成人まで成長した方では、約85%は顔の特徴が軽いか、典型的ではないとされています[3]。

重い顔の特徴

脳の所見が重い場合には、顔のまん中に次のような特徴がみられることがあります[1][3][5]。

ただし、顔と脳の対応は絶対ではありません。同じ家族の中でも症状の幅が大きいことが知られており[3]、とくにZIC2という遺伝子の変化が原因の場合は、顔の特徴の強さと脳の所見の重さが対応しないと報告されています[6]。顔つきだけで脳の状態や将来の見通しを決めることはできません。

全前脳胞症の遺伝について

全前脳胞症が次のお子さんにも起こるかどうかは、原因によって大きく変わります。そのため、まず原因を調べることが大切です。

染色体の変化が原因の場合

13トリソミーなど、染色体の数の変化が原因の場合、その多くは卵子や精子ができるときに偶然起こったもので、ご両親から受け継いだものではありません。ただし、ご両親のどちらかが染色体の転座（一部が入れ替わった状態）をもっている場合は、次の妊娠でも同じことが起こる可能性があるため、ご両親の染色体検査を検討します。

遺伝子の変化が原因の場合

遺伝子の変化による全前脳胞症の多くは、SHH遺伝子が原因の全前脳胞症3型のように、常染色体顕性遺伝（優性遺伝）という形をとります[3]。ただし、同じ変化をもっていても症状の出方には大きな幅があり、同じ家族の中で、重い無分葉型の方から、まったく症状のない方までみられます[3]。家族にほかに患者さんがいないように見えても、ご両親のどちらかが気づかれないまま変化をもっていることがあります。

ヨーロッパの645人の患者さんを調べた研究では、SHH・SIX3・TGIF1という遺伝子の変化は70%以上が親から受け継がれたもので、反対にZIC2の変化は70%が、ご両親にはなくお子さんで新しく生じたもの（de novo変異）でした[6]。

ご両親のどちらかが原因となる遺伝子の変化をもっている場合、次のお子さんがその変化を受け継ぐ確率は50%です。きょうだい全体でみると、全前脳胞症になるのが約20%、顔のまん中の軽い特徴（微小型）だけがみられるのが約15%、変化を受け継いでも症状がないのが約15%と報告されています[3]。ご両親のどちらにも変化が見つからない場合、くり返す可能性は低くなりますが、一般の方よりわずかに高いとされています[3]。

このように、遺伝のしかたは原因によって大きく違い、同じ原因でも症状に幅があります。上の前歯が1本だけ、目の間隔が狭い、においが分かりにくいといった軽い特徴がご両親やきょうだいにないかを確かめることも、診断の手がかりになります[3]。次の妊娠を考えるときは、全前脳胞症に詳しい臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングを受けることをお勧めします。

全前脳胞症の治療法について

脳の形そのものを治す治療法は、現在のところありません。治療は、一人ひとりの症状に合わせて、起こっている症状をやわらげ、成長と生活を支えること（対症療法・支持療法）が中心になります。症状の種類や重さはお子さんによって違うため、治療の内容も個別に決めていきます。

全前脳胞症のお子さんにみられやすい症状と、その対応は次のとおりです[1][7]。

このように関わる診療科が多いため、小児神経、内分泌、脳神経外科、リハビリテーション、栄養など、複数の専門家がチームで支えていくことになります。

全前脳胞症の寿命（余命・予後）は？

「全前脳胞症の赤ちゃんは、生まれてもすぐに亡くなってしまう」と言われることがありますが、これはよくある誤解だとされています[3]。寿命は、脳の型、顔の特徴の重さ、そして原因によって大きく違います。

最も重い場合と、13トリソミーが原因の場合

単眼症や篩頭症のように顔の特徴が最も重い場合は、生後1週間を超えることは少ないとされています[3]。また、13トリソミーが原因の場合は、13トリソミーそのものの見通しが関わります。米国の9つの州で生まれた13トリソミーのお子さん693人を調べた研究では、1年後に生存していた割合は11.5%、5年後は9.7%でした[8]。

成人（大人）まで成長する方もいます

軽い型のお子さんの多くは乳児期を超えて成長します[7]。重い型のお子さんの一部を含め、成人まで成長する方もいます[3]。15〜33歳（平均22.5歳）の20人を詳しく調べた研究では、半分葉型が半数を占め、6割の方が胃ろうを使い、45%の方にてんかんがありました[9]。成長したあとも、医療と生活の支えが続いて必要になることが分かります。

これらは集団でみた数字であり、一人ひとりのお子さんの寿命を正確に予測できるものではありません。診断がついたときは、型と原因を確かめたうえで、主治医から個別の見通しを聞いてください。

全前脳胞症の原因

全前脳胞症の原因は一つではありません。大きく「染色体の変化」「ほかの症状も伴う症候群」「遺伝子の変化」「お母さんの妊娠前からの糖尿病などの環境要因」に分けられます[3]。染色体の数の変化は、卵子や精子ができるときに偶然起こるものがほとんどです。遺伝子の変化には、親から受け継いだものと新しく生じたものがありますが、どちらも妊娠中の生活が原因で起こるものではありません。

染色体の変化（13トリソミーなど）

全前脳胞症のおよそ25〜50%には染色体の変化が見つかります。その中で最も多いのが13トリソミー（パトウ症候群）で、染色体が原因の全前脳胞症の約75%を占めます[3]。ほかに18トリソミー、三倍体（染色体がひと組まるごと多い状態）、18p欠失症候群などの染色体の一部の欠失も原因になります[3]。

反対に、13トリソミーの赤ちゃんがみな全前脳胞症になるわけではありません。13トリソミーの赤ちゃんで全前脳胞症がみられた割合は、妊娠中のエコーで調べた33例では39%[10]、ヨーロッパの登録にある、生きて生まれた赤ちゃん240例では13%[11]と、調べた時期や方法によって幅があります。

ほかの症状も伴う症候群

全前脳胞症のおよそ18〜25%は、全前脳胞症以外の症状も伴う、1つの遺伝子の変化による症候群です[3]。代表的なものがスミス・レムリ・オピッツ症候群で、コレステロールをつくる酵素の遺伝子（DHCR7）の変化で起こります。コレステロールは、次に説明するSHHというタンパク質が働くために必要な物質で、その不足が全前脳胞症につながるという仮説が示されています[12]。

遺伝子の変化（SHH・ZIC2・SIX3・TGIF1）

ほかの症状を伴わない全前脳胞症では、脳と顔のまん中をつくる指令に関わる遺伝子の変化が見つかることがあります。最初に見つかったのがSHH（ソニック・ヘッジホッグ）遺伝子です[13]。それぞれの遺伝子が占める割合は、SHHが5.4〜5.9%、ZIC2が4.8〜5.2%、SIX3が約3%、TGIF1が1%未満とされています[3]。ヨーロッパの645人の患者さんの研究では、この4つの遺伝子のいずれかに変化が見つかったのは25%でした[6]。

家族の中に複数の患者さんがいる（常染色体顕性遺伝の）家系に限ると、SHHの変化が見つかる割合は高くなり、27家系のうち10家系（37%）で見つかったと報告されています[14]。一方で、遺伝子を調べても原因が分からない方のほうが多いのが現状です。1つの遺伝子の変化だけでなく、複数の遺伝子の変化や環境要因が重なって起こるという考え方も示されています[6]。

遺伝子そのものではなく、遺伝子の働きを調節するDNAの配列も研究されています。2019年、国立遺伝学研究所と理化学研究所の共同研究グループは、脳の正中でShh遺伝子（ヒトのSHHにあたる遺伝子）を働かせる調節配列（SBE7）をマウスで見つけました。この配列を取り除いたマウスでは、ヒトの全前脳胞症に似た特徴があらわれました[15]。ヒトのゲノムにも似た配列がありますが、マウスでの研究であり、ヒトの患者さんでこの配列の変化が確かめられたわけではありません。

お母さんの妊娠前からの糖尿病などの環境要因

ヒトで知られている環境要因のうち最も多いのは、お母さんの妊娠前からの糖尿病です[3]。妊娠前からインスリンを必要とする糖尿病がある場合、赤ちゃんが全前脳胞症になる可能性は10倍以上高くなるとされ[3]、米国の大規模な調査でも、妊娠前からの糖尿病がある場合のオッズ比は13.1（起こりやすさの目安が約13倍）でした[16]。同じ調査では、妊娠糖尿病（妊娠中にはじめて見つかった糖代謝の異常）でのはっきりした増加はみられませんでした[16]。別の報告では、インスリンを必要とする糖尿病のあるお母さんの赤ちゃんで全前脳胞症が起こるのは約1%とされています[1]。言いかえると、約99%の赤ちゃんには起こりません。

このほか、お母さんのアルコール依存や一部の薬（レチノイン酸、コレステロールの合成を抑える薬）も、環境要因として挙げられています[1]。

全前脳胞症の発見・検査方法

全前脳胞症の検査は、「脳の形を確かめる検査」と「原因を調べる検査」の2つに分けて考えると分かりやすくなります。

脳の形を確かめる検査（エコー・MRI）

妊娠中は、超音波（エコー）検査で見つかることがほとんどです。最も重い無分葉型は、妊娠10〜14週のエコーで診断できるとされています[3]。妊娠11〜13週のエコーを受けた57,119件の妊娠を調べた研究では、全前脳胞症は約1,300人に1人（1：1,298）の割合で見つかりました[17]。

妊娠9週2日に無分葉型と診断された1例の報告もありますが、専門の施設での例外的な報告です[18]。一方、半分葉型や分葉型は、エコーでは確実には見つけられません[3]。妊娠中期以降の精密なエコーや、胎児MRI（主に妊娠後期）でくわしく調べることになります[1]。生まれたあとは、頭部のMRIで脳の形をくわしく確かめます。

原因を調べる検査（染色体・遺伝子）

エコーで全前脳胞症が疑われた場合は、原因を調べるために確定検査（羊水検査・絨毛検査）を検討します。妊娠11〜13週に全前脳胞症が見つかった赤ちゃんでは、65.9%に染色体の変化（主に18トリソミーと13トリソミー）があったと報告されているためです[17]。

検査は、染色体の数と形を調べる検査、染色体の細かな欠失や重複を調べるマイクロアレイ検査、そして遺伝子の検査（SHH・ZIC2・SIX3などをまとめて調べるパネル検査）の順に進めるのが一般的です[3]。マイクロアレイ検査では、全前脳胞症の約10%に原因となる欠失・重複が見つかります[3]。

ミネルバクリニックでは、全前脳胞症のご本人やご家族に向けて、原因となる遺伝子をまとめて調べる全前脳胞症NGS遺伝子パネル検査（血液・唾液などで行う検査）も行っています。

全前脳胞症の早期発見にはエコー検査を

全前脳胞症そのものを妊娠中に見つけられる検査は、エコー検査です。妊娠11〜14週ごろのエコーでは、赤ちゃんの頭を水平に見た断面で、左右の脳室の中にある脈絡叢（みゃくらくそう：髄液をつくる組織）は、蝶が羽を広げたような形に見えます。これは「バタフライサイン」と呼ばれ、この形が確認できないことが、全前脳胞症に気づく手がかりになります[19]。

ただし、前の章で説明したとおり、無分葉型以外の型はエコーでは確実には見つけられません。妊娠初期のエコーで指摘がなくても、妊娠中期の健診や精密なエコーではじめて指摘されることがあります。13トリソミーの赤ちゃんにみられるエコーの特徴は、13トリソミーはエコーでいつわかる？妊娠週数別の特徴一覧でくわしく解説しています。

エコーで全前脳胞症の可能性を指摘されたときは、型と原因を確かめることが、その後を考える出発点になります。症状の重さは型と原因によって大きく違い、生まれてくるまで正確には分からない部分もあります。妊娠を続けるかどうか、どこで産み、生まれたあとにどんな医療と支えを準備するかは、ご家族ごとに答えが違います。早い時期に赤ちゃんの状態を知ることで、考える時間と準備の時間を持てます。

全前脳胞症とNIPT ― 当院で調べられること、調べられないこと

NIPT（新型出生前診断）は、お母さんの血液に含まれる赤ちゃん由来のDNAの断片から、染色体の変化の可能性を調べる検査です。脳の形を見る検査ではないため、全前脳胞症そのものを診断することはできません。一方で、全前脳胞症の原因として最も多い13トリソミーなど、原因となる染色体の変化の一部を、通常妊娠9週から調べることができます（妊娠6〜8週は臨床研究として受けられます）。

13トリソミーは、すべてのプランで調べられます

ミネルバクリニックのNIPTでは、13トリソミーと18トリソミーを、5つのプランすべてで調べられます。また、約10〜15%に全前脳胞症の特徴を伴う18p欠失症候群[20]は、プレミアムプラン・ダイヤモンドプラン・双子マックスプラン・インペリアルプランで調べられます。

遺伝子の変化が原因の全前脳胞症とNIPT

ダイヤモンドプランとインペリアルプランでは、染色体に加えて、1つの遺伝子に新しく生じた変化（de novo変異）も調べます。その対象遺伝子の中には、全前脳胞症の原因になることがある遺伝子も含まれています。ハーツフィールド症候群（全前脳胞症と、手足の指の間が深く裂けた形になる裂手裂足を伴う病気）の原因であるFGFR1遺伝子と、コルネリア・デ・ランゲ症候群の原因遺伝子のうちSMC1A・SMC3・RAD21です[3]。

ただし、これらの遺伝子が原因の全前脳胞症は全体のごく一部で、たとえばFGFR1は約1.2%です[3]。単一遺伝子の検査が陰性でも、遺伝子の変化が原因の全前脳胞症がないとは言えません。また、同じ遺伝子の変化でも症状の出方には幅があるため、陽性の場合は確定検査とエコーで赤ちゃんの状態を確かめる必要があります。

NIPTでは分からないこと

染色体の変化が原因の全前脳胞症は、全体の約25〜50%です[3]。残りは遺伝子の変化や、お母さんの妊娠前からの糖尿病、原因の分からないものです。そのため、NIPTが陰性でも、全前脳胞症がないとは言えません。NIPTで調べられる遺伝子は、全前脳胞症の原因遺伝子の一部に限られます。全前脳胞症そのものは、エコー検査で確かめる必要があります。

また、NIPTは可能性を調べる検査（スクリーニング検査）で、診断を確定する検査ではありません。陽性のときは、確定検査（羊水検査・絨毛検査）で本当にそうかを確かめる必要があります。とくに18p欠失症候群のような染色体の一部の欠失（微小欠失など）は、染色体の数の異常に比べて陽性的中率が低めです（項目によって60〜70%程度）。まれですが、偽陰性（見逃し）の可能性もあります。

すでにエコーで全前脳胞症が疑われている場合は、NIPTではなく、最初から確定検査で染色体とマイクロアレイを調べるほうが、原因を確かめる近道になります。

当院でNIPTを受ける場合

ミネルバクリニックのNIPTは、妊娠9週から受けられます。妊娠6〜8週の方は、臨床研究として受けられます。結果が出るまでの目安は10〜14日です（インペリアルプランの単一遺伝子の結果だけは3〜4週間）。90分の受診枠の中で、常駐する臨床遺伝専門医が遺伝カウンセリングを行います。

陽性だった場合の遺伝カウンセリングは、何度でも無料です。確定検査（羊水検査・絨毛検査）も院内で受けられ、主要な検査項目は3日以内に、マイクロアレイ検査は2週間ほどで結果が出ます。NIPTを受ける方は全員、カトレア会（8,000円）と安心検査結果保障制度（6,000円）の2つに加入します。カトレア会は陽性時の確定検査の費用を上限なしで補助します。安心検査結果保障制度は、再検査が必要になったのに流産して再検査ができなかったときに、検査代金（諸費用を除く）を返金する制度です。

よくある質問（FAQ）

関連記事

参考文献

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※本記事は一般の方に向けた情報提供を目的とするもので、個別の診断・治療方針を示すものではありません。赤ちゃんの診断や今後の見通しについては、主治医・専門医にご相談ください。