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NIPTで検査できる｜軟骨無形成症IA型



軟骨無形成症IA型

この記事の著者　仲田洋美（総合内科専門医、がん薬物療法専門医、臨床遺伝専門医）

ACG1A(200600)

表現型–遺伝子関係
遺伝子　TRIP11
遺伝子座　14q32.12
軟骨無形成症、IA型 200600
遺伝子・遺伝子型OMIM604505
常染色体劣性

概要

染色体14q32上のTRIP11遺伝子(604505)のホモ接合性または複合ヘテロ接合性突然変異によって軟骨形成型IA (ACG1A)が引き起こされるという証拠があるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

解説

軟骨異形成症という用語は、生前または生後間もなく常に致死的である、ヒトにおける最も重篤な型の軟骨異形成症の特徴を明らかにするために用いられてきた。軟骨無形成症I型は、X線学的に腰椎の骨化不全と仙骨、恥骨および坐骨の骨化不全を特徴とし、臨床的には死産または早期死亡を特徴とする重度の軟骨異栄養症である(Maroteaux and Lamy, 1968; Langer et al.、 1969)。重度の微小黒色腫に加えて、軟部組織の著明な浮腫のために不均衡に大きい頭蓋がある。

軟骨無形成症の分類

アコンドロジェネンシスは従来、タイプI (Parenti-Fraccaro)とタイプII (Langer-Saldino)の2種類に分けられていた。Borochowitzら(1988)は、Parenti-Fraccaroの軟骨無形成症I型を、当初Houstonら(1972)およびHarrisら(1972)が発表した症例に相当するIA型と、Fraccaro (1952)が発表した当初の症例に相当するIB型(600972)の2つの異なる疾患に分類すべきであることを示唆した。Borochowitzら(1988)のParenti(1936)が報告した症例の解析から、軟骨無形成II型、すなわちLanger-Saldino型(200610)の診断が示唆された。IA型は致死性軟骨形成不全症、Houston‐Harris型、IB型は致死性軟骨形成不全症、II型は致死性軟骨形成不全症、Langer‐Saldino型に分類される。Superti-Furga (1996)は、表現型がはるかに軽度である可能性があるため、軟骨形成不全症II型とは別に考慮すべきであることを示唆した。

Achondrogenesisの遺伝的不均一性

軟骨無形成症IB型(ACG1B; 600972)はDTDST遺伝子の変異(606718)により、軟骨無形成症II型(ACG2; 200610)はCOL2A1遺伝子の変異(120140)により引き起こされる。

臨床的特徴

Houstonら(1972)は、カナダのサスカチュワン州の1家系を記述しており、同胞10例中4例が軟骨無形成症と診断された。2例は死産、2例は出生直後に死亡した。軟骨性胸骨や椎体には骨組織や造血骨髄は認められなかった。
Wiedemannら(1974)は、軟骨形成不全と低ホスファターゼ症(241500)とを区別することの重要性を指摘している。
Smithら(1981)は罹患した同胞3例を報告しており、子宮内診断は3例目であった。
Borochowitzら(1988)は、以前に軟骨無形成I型と診断された17例の臨床的、X線学的、形態学的特徴を検討した。X線学的解析では、肋骨骨折の有無と椎弓根、坐骨、腓骨の骨化に基づいて、2つの異なる患者群を定義した。軟骨の形態の顕微鏡的研究は、X線学的グループ分けと直接相関する2つの異なるパターンを示した:1つのグループは封入体を有する円形で空胞化した軟骨細胞を有し、他のグループは軟骨細胞周囲にコラーゲン環を有した。
Vanegasら(2018)は、非血縁コロンビア人の両親から生まれた男児を報告しており、妊娠28週でACG1Aと診断され、出生直後に死亡した。剖検所見としては、尿路脳症、脳回平坦化、鼻梁形成不全、短頸・体幹、短四肢・湾曲四肢、内反足、低形成肺などが認められた。X線検査では頭蓋冠・椎体の石灰化不全、未骨化仙骨、低形成胸郭、発赤・拍動末端を伴う著明な短くビーズ状の肋骨を認めた。胸骨および大腿骨組織の検査では、骨および粘液様軟骨基質の細胞充実性が示され、細胞質封入体は「空胞化軟骨細胞」と記述された。

分子遺伝学

Smitsら(2010)は、Trip11(604505)-nullマウスとACG1A患者の骨格および細胞の表現型の類似性に注目しており、X線検査で椎体および頭蓋骨の骨化が認められないこと、組織学的解析で増殖軟骨細胞の組織化円柱帯が認められないこと、免疫組織化学的解析でCOL10A1(120110)の発現が低下していること、電子顕微鏡検査で軟骨細胞内に小胞体槽が拡大していることなどが挙げられている。Smitsら(2010)は、ACG1Aの非血縁患者10例を対象にTRIP11遺伝子を解析し、10例全例でホモ接合型または複合ヘテロ接合型の機能喪失型変異を同定した(例えば、604505.0001-604505.0004参照)。
ACG1Aを有する非血縁コロンビア人の両親から生まれた男児において、Vanegasら(2018)は、TRIP11遺伝子(604505.0010および604505.0013)における複合ヘテロ接合性フレームシフト突然変異を同定した。全エクソーム配列決定により見出され、サンガー配列決定により確認された突然変異は、表現型と分離した。

疾患概念の歴史

いくつかの異なる障害が軟骨形成不全症と呼ばれており、そのうちの2つは、現在Grebe dysplasia (200700)と呼ばれているGrebe (1952)によって記載されている四肢の重篤な障害であり、少なくとも2つの異なる障害で構成されていることが判明している致死的な新生児軟骨形成不全症である。過去のOMIMでは、Grebe dysplasiaをII型軟骨形成不全症、致死性新生児軟骨形成不全症をIA型およびIB型と呼んでいた(200610)。Sprangerら(1974)は、致死性新生児軟骨異形成症を「I」および「II(200600)」の命名法と呼んでおり、広く受け入れられるようになったため、ここで使用する。

 

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得（2019年現在全国1200人程度）。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得（2019年現在全国1000人程度）。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族（計画）の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”（ワニブックス）、”遺伝するがん・しないがん”（法研）がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。（週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など）。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を３つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

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プロフィール

この記事の筆者：仲田洋美（医師）

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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