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結節性硬化症1型（TSC1／OMIM 191100）は、9番染色体にあるTSC1遺伝子の変化によって、脳・皮膚・腎臓・肺・心臓など全身に「過誤腫（良性のできもの）」が多発し、てんかんや発達の課題を伴うことがある、常染色体顕性（優性）遺伝の病気です。名前に「硬化症」とありますが、動脈硬化とは全く関係ありません。この記事では、病気のしくみから全身の症状、よく似た2型（TSC2が原因）との違い、2021年に改訂された最新の国際診断基準、そして遺伝子検査・着床前診断・NIPTで何がわかるのかまでを、臨床遺伝専門医が一般の方にもわかりやすく解説します。
🧠Q. 結節性硬化症1型（TSC1）とは？
9番染色体のTSC1遺伝子の変化で、細胞の増殖にブレーキをかけるmTORC1という仕組みが効かなくなり、全身に良性の過誤腫ができる常染色体顕性遺伝の病気です。皮膚の白い斑点、てんかん、腎臓の血管筋脂肪腫などが手がかりになります。約6,000〜10,000人に1人と推定されています。
🩺Q. 2型（TSC2）とどう違うのですか？
原因遺伝子が違います（1型はTSC1、2型はTSC2）。大規模研究では、1型（TSC1）は2型（TSC2）に比べて、平均すると症状が穏やかで経過が良好な傾向があると報告されています。ただし個人差が大きいため、1型でも生涯にわたる定期的な見守りが必要です。
🌸Q. 生まれる前にわかりますか？
胎児の心臓に横紋筋腫が見つかったことがきっかけで疑われることがあります。染色体の数を調べる従来のNIPTでは検出できませんが、家系で原因となるTSC1の変化がわかっている場合は、着床前診断（PGT-M）や羊水・絨毛検査といった選択肢を遺伝カウンセリングでご説明できます。
1. 結節性硬化症1型とは：まず全体像をつかむ
結節性硬化症（Tuberous Sclerosis Complex：TSC）は、脳・皮膚・腎臓・肺・心臓・眼など、全身のさまざまな臓器に「過誤腫（かごしゅ）」と呼ばれる良性のできものが多発する、常染色体顕性（優性）遺伝の病気です[2]。かつては発見者の名前から「ブルヌヴィーユ病」とも呼ばれてきました。原因となる遺伝子は2つあり、9番染色体のTSC1遺伝子が原因のものを「1型（TSC1／OMIM 191100）」、16番染色体のTSC2遺伝子が原因のものを「2型（TSC2）」と呼びます[2]。
頻度は、報告により幅がありますがおおむね6,000〜10,000人に1人と推定されており、人種や性別による大きな差はないとされています[2]。症状の出方や重さは患者さんごとに非常に幅広く、胎児期に心臓の腫瘍が見つかって診断される赤ちゃんから、乳児期に難治性のてんかんで気づかれるお子さん、成人になってから呼吸器症状や腎臓の出血をきっかけに初めて診断される方まで、実にさまざまです[21]。名前に「硬化症」とありますが、動脈硬化とは全く別の疾患です。
💡 用語解説：過誤腫（かごしゅ）とは
その臓器にもともとある細胞が、本来のバランスを崩して過剰に増えてしまってできる「良性のかたまり」のことです。がん（悪性腫瘍）のように他の臓器へ転移していくものではありませんが、大きくなるとまわりの正常な組織を圧迫したり、出血したりして問題になることがあります。結節性硬化症では、この過誤腫が脳・腎臓・肺・心臓など複数の場所にできるのが特徴です。
この記事は疾患の全体像を解説するページです。原因となるTSC1遺伝子そのものの詳しい分子生物学（ハマルチンというタンパク質の働きや、がんとの関わりなど）はTSC1遺伝子の解説ページで、結節性硬化症全体の概要は結節性硬化症（TSC）総論のページで、それぞれより深く扱っています。あわせてお読みいただくと理解が立体的になります。
2. 原因遺伝子TSC1と「細胞のブレーキ」のしくみ
TSC1遺伝子は、ハマルチン（Hamartin）というタンパク質の設計図です[13]。ハマルチンは、TSC2遺伝子がつくるチュベリン（Tuberin）というタンパク質としっかり手を組み、細胞の中で「TSC複合体」というペアを組みます[2]。このペアの役割はとても重要で、細胞の成長・増殖・タンパク質づくりの司令塔であるmTORC1（エムトールシーワン）という仕組みに、しっかりと「ブレーキ」をかけることです[2]。
ところが、TSC1（またはTSC2）に病的な変化が起こると、このTSC複合体がうまく働かなくなります。すると、ブレーキが外れてmTORC1が「常にアクセル全開」の状態になり、細胞が無秩序に大きくなり・増え続けて、全身の臓器に過誤腫がつくられていきます[2]。脳では、神経の配線や情報のやりとり（シナプス）にも影響し、てんかんや発達の課題の背景にもなります[2]。
正常では、TSC1とTSC2のペアがmTORC1にブレーキをかけ、細胞の増殖を適切に抑えています。TSC1の変化でこのブレーキが外れると、mTORC1が止まらなくなり、全身に過誤腫がつくられます。
「2回目のヒット」で過誤腫ができる——ツーヒット仮説
結節性硬化症の過誤腫は、がん抑制遺伝子の古典的なしくみである「Knudson（クヌードソン）のツーヒット仮説」に沿って起こると考えられています[11]。患者さんは生まれつき、全身の細胞で片方のTSC1に変化（1回目のヒット）を持っています。この段階ではもう片方の正常なコピーが働くため、細胞はなんとか保たれています。しかし、生涯のどこかで特定の細胞のもう片方の正常なコピーにも後天的な変化（2回目のヒット）が起こると、その細胞でブレーキが完全に失われ、そこから過誤腫が育ち始めるのです[11]。
なお、臨床的には結節性硬化症の診断基準を満たしているのに、通常の血液検査ではTSC1・TSC2の変化が見つからない方が1〜2割程度（報告により最大25%程度）存在します[21]。その多くは、体のすべての細胞ではなく一部の細胞にだけ変化がある「体細胞モザイク」が背景にあると考えられており、皮膚病変や手術で取れた組織などを高精度に調べることで初めて原因が見つかることもあります[21]。「遺伝子検査が陰性だった」ことは、結節性硬化症を否定する根拠にはなりません。
🩺 院長コラム【「変異が見つからない＝病気ではない」ではありません】
臨床遺伝専門医として文献を踏まえると、結節性硬化症では検査技術の限界やモザイクのために、原因となる病的バリアントが血液から検出されない場合があることが重要です。そのため、遺伝子検査の結果だけで判断せず、診察所見や画像所見とあわせて総合的に評価する必要があります。同じ遺伝子であっても、バリアントの種類やモザイクの程度などによって臨床像が異なりうるため、検査結果は個々の臨床所見と対応させて解釈します。
3. 全身にあらわれる症状——臓器ごとに知る
結節性硬化症は、複数の臓器に、年齢とともに順番にあらわれてくるのが大きな特徴です[21]。生まれたときにすべての症状がそろっているわけではなく、皮膚・脳・腎臓・肺などの症状が、ライフステージに応じて表面化してきます。以下に、主な臓器ごとに示します。長い日本語のはみ出しを避けるため、症状の一覧は次のカードにまとめています。
🔴 皮膚（90%以上）
- 白い斑点（脱色素斑・木の葉状）
- 顔の血管線維腫（頬・鼻）
- 爪のまわりの線維腫
- 腰背部のざらざらした局面（シャグリンパッチ）
🟣 脳・神経
- 大脳皮質結節（脳の表面近くにできる発生上の異常で、てんかんの原因になることがあります）
- 上衣下結節（SEN：脳室の壁にできる小さな結節）
- 上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA：脳室の近くにでき、大きくなると髄液の流れを妨げることがある腫瘍）
- TSC関連神経精神障害（TAND：発達・学習・行動・精神面などにみられる幅広い課題）
🟢 腎臓
- 腎血管筋脂肪腫（血管・筋肉・脂肪からなる良性腫瘍）
- 多発性の腎のう胞
- 大きくなると出血のリスク
🔵 肺・心臓・眼
- 肺リンパ脈管筋腫症（LAM：肺に異常な平滑筋様細胞が増える病気・主に成人女性）
- 心横紋筋腫（心臓の筋肉にできる良性腫瘍。胎児〜乳児期にみられ、自然に縮小しやすい）
- 網膜過誤腫（眼底の網膜にできる良性の病変）
💡 用語解説：シャグリンパッチとは
シャグリンパッチ（shagreen patch）は、腰やお尻に近い背中にみられる、やや盛り上がって厚くなった、表面がざらざらした皮膚の局面です。結合組織母斑（connective tissue nevus）の一種で、触ると硬く、オレンジの皮のような凹凸を感じることがあります。色は正常な皮膚とほぼ同じか、やや黄褐色を帯びます。多くは痛みやかゆみを伴いません。結節性硬化症に特徴的な皮膚所見の一つで、2021年の国際診断基準では大症状の1項目に含まれます[1][21]。
💡 用語解説：脳・腎臓・肺・心臓に出てくる医学用語
上衣下結節（SEN）：脳の中の「脳室」という空間の壁に沿ってできる小さな結節です。多くは大きな症状を起こしませんが、結節性硬化症に特徴的な画像所見です。
上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA）：脳室の近くにできる腫瘍です。良性ですが、大きくなると脳脊髄液の通り道をふさいで水頭症を起こすことがあります。
TSC関連神経精神障害（TAND）：知的発達、自閉スペクトラム症、注意、学習、行動、睡眠、気分など、TSCに伴いうる神経発達・精神面の幅広い問題をまとめた名称です。
腎血管筋脂肪腫（angiomyolipoma）：腎臓にできる良性腫瘍で、血管・平滑筋・脂肪組織から構成されます。大きくなると腫瘍内の血管から出血することがあります。略してAMLと書かれることがありますが、他の病気の略語とも重なるため、本記事では原則として「腎血管筋脂肪腫」と表記します。
リンパ脈管筋腫症（LAM）：肺に異常な平滑筋様細胞が増殖し、肺に多数の小さなのう胞ができる病気です。息切れや気胸の原因になり、TSCでは主に成人女性で問題になります。
心横紋筋腫：心臓の筋肉にできる良性腫瘍です。胎児期や乳児期に見つかることが多く、成長とともに自然に小さくなることがあります。
脳・てんかん——最も注意したい症状
結節性硬化症の負担の大半は、脳への影響から生じます[21]。てんかんは最も重要な神経症状で、患者さんの約80〜90%が生涯のどこかで経験し、その多くが生後1年以内に最初の発作を起こします[21]。乳児期には、最大で3分の1のお子さんが「点頭てんかん（ウエスト症候群）」という特有の発作をとります[26]。この発作を早く見つけて速やかに治療することが、その後の発達を守るうえで極めて重要です。また、側脳室の近くにできる上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA）は、大きくなると脳脊髄液の流れをせき止めて水頭症（脳脊髄液がたまり、脳室が拡大する状態）を起こすことがあり、注意深い経過観察が必要です[21]。
てんかんや脳の構造の変化と関わりながら、知能・自閉スペクトラム症（ASD）・注意の課題・睡眠や行動の問題などが生じることがあり、これらをまとめてTAND（TSC関連神経精神障害）と呼びます[21]。TANDは生活の質に大きく関わる一方で、診察の場では見落とされやすいため、毎年1回はチェックリストを使って定期的に評価することがすすめられています[21]。
腎臓・肺——大人になってから重要になる症状
腎臓の血管筋脂肪腫（angiomyolipoma）は、思春期以降に大きくなり、直径が3cmを超えると内部の血管がもろくなって出血のリスクが高まります[2]。肺のリンパ脈管筋腫症（LAM）はほぼ成人女性に起こり、息切れ・気胸などを繰り返しながら進行することがあります[2]。女性ホルモンが関わるとされ、妊娠中や経口避妊薬の使用で悪化しやすいと報告されています[23]。かつては予後が厳しいとされましたが、近年はmTOR阻害薬（シロリムスなど）によって進行を抑えられるようになってきています。肺の合併症についてはリンパ脈管筋腫症（LAM）の解説ページもあわせてご覧ください。
心臓の心横紋筋腫は胎児期〜乳児期に高い頻度でできますが、加齢とともに自然に縮む傾向が強く、成人期に問題になることは多くありません[2]。むしろ、妊娠中の胎児超音波でこの腫瘍が偶然見つかると、それが結節性硬化症を早期に疑う最も早い手がかりになります[2]。
4. TSC1（1型）とTSC2（2型）の違い
結節性硬化症の遺伝学で臨床的にとても重要なのが、原因がTSC1にあるかTSC2にあるかで、平均的な重症度や経過に差がある点です[33]。複数の大規模研究の一致した結論として、TSC1（1型）はTSC2（2型）に比べて、全体としては症状が穏やかで、経過が良好な傾向があると報告されています[33]。224人を解析したDaboraらの研究では、TSC1変異の患者さんは、同年齢のTSC2変異の患者さんと比べて、平均して発作が少なく、腎病変や顔面の血管線維腫などが軽い傾向が示されました[33]。
頻度の面では、遺伝子検査で原因が特定された患者さんのうちTSC2が7〜8割程度と多数を占め、TSC1は1.5〜3割程度にとどまります[33]。また、家族歴のない新たに生じた変化（de novo）の多くはTSC2で、TSC1は家族性の症例で比較的多く見られます[21]。認知面でも、TSC2は難治性てんかんや低いIQと関連しやすいのに対し、TSC1では知的機能が正常範囲に保たれる割合が高いと報告されています[28]。
| 項目 | TSC1（1型） | TSC2（2型） |
|---|---|---|
| 原因遺伝子・場所 | TSC1（9番染色体） | TSC2（16番染色体） |
| 頻度 | 少ない（約15〜30%） | 多い（約70〜85%） |
| 平均的な重症度 | 穏やかな傾向 | 重い傾向 |
| 家族歴の傾向 | 家族性で比較的多い | de novo（孤発）が多い |
⚠️ 大切な注意点
「TSC1だから軽い」と油断は禁物です。あくまで統計的な平均の傾向であり、同じTSC1の変化を持つご家族の中でも症状の出方には個人差があります。1型であっても、後述する生涯にわたる定期的な見守り（サーベイランス）をきちんと続けることが、合併症から身を守るうえで欠かせません[21]。
5. 最新の国際診断基準（2021年改訂版）
結節性硬化症の診断は、2021年に国際コンセンサス（Northrupら）で改訂された最新基準にもとづいて行われます[1]。日本泌尿器科学会の2023年版ガイドラインでも2021年国際基準が参照されています[18]。この基準には「遺伝学的診断基準」と「臨床的診断基準」の2つがあり、どちらかを満たせば確定診断となります[1]。
遺伝学的診断基準では、血液などのDNAでTSC1またはTSC2の病的バリアント（病気の原因となる変化）が見つかれば、症状の数や重さに関係なく確定診断となります[1]。これは、症状がそろう前の乳幼児期でも早く診断し、点頭てんかんやSEGAへの見守りを先回りで始められるという大きな意味があります[7]。一方で、病的意義がはっきりしない「意義不明のバリアント（VUS）」だけでは確定診断にはなりません[1]。
臨床的診断基準は、疾患に特徴的な11項目の「大症状」と、7項目の「小症状」の組み合わせで判定します[1]。大症状が2つ、または大症状1つ＋小症状2つ以上で確定診断、大症状1つまたは小症状2つ以上で「疑い」と判定されます[18]。
大症状（11項目・一部）
- 脱色素斑（皮膚の色が薄い白斑：5mm以上が3つ以上）
- 顔面血管線維腫（頬や鼻にできる赤〜肌色の小さな隆起：3つ以上）
- 爪囲線維腫（手足の爪の周囲にできる硬い線維性の隆起：2つ以上）
- シャグリンパッチ（腰背部などにみられる、厚くざらざらした皮膚の局面）
- 多発性網膜過誤腫（眼底の網膜にできる良性病変が複数ある）
- 複数の皮質結節／放射状白質移動線（脳の発生過程に由来するMRI所見）
- 上衣下結節（SEN：脳室の壁にできる小さな結節、2つ以上）
- 上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA：脳室近くにできる腫瘍）
- 心横紋筋腫（心臓の筋肉にできる良性腫瘍）
- リンパ脈管筋腫症（LAM：主に成人女性の肺に生じる病変）
- 血管筋脂肪腫（血管・筋肉・脂肪からなる良性腫瘍：2つ以上）
小症状（7項目・一部）
- 散在性小白斑（コンフェッティ皮膚病変：腕や脚などに散らばる1〜3mmほどの小さな白斑）
- 歯のエナメル小窩（歯の表面にできる小さなくぼみ：3つ超）
- 口腔内線維腫（口の中にできる線維性の小さな隆起：2つ以上）
- 網膜無色素斑（眼底の網膜で色素が抜けて見える部分）
- 多発性腎のう胞（腎臓に液体のたまった袋状の病変が複数ある）
- 腎以外の過誤腫（腎臓以外の臓器にできる良性の組織増殖）
- 硬化性骨病変（骨の一部が画像上、周囲より白く硬く見える病変）
なお、肺のLAMと腎のAMLの2つだけが存在し他に症状がない場合は、別の病気との区別の観点から確定診断にはならない、という除外規定があります[1]。
6. 遺伝子検査・遺伝のしかた・NIPT
結節性硬化症は常染色体顕性（優性）遺伝のため、ご夫婦のどちらかが原因の変化を持っている場合、お子さんに受け継がれる確率は性別に関係なく毎回50%です[2]。ただし、結節性硬化症の約2/3は家族歴のない新たな変化（de novo）で発症するため、ご両親が健康でも起こりうる点が重要です[21]。遺伝形式については常染色体顕性遺伝の解説ページもご覧ください。
遺伝学的検査でTSC1・TSC2の変化を特定できると、確定診断だけでなく、将来の見守り方針の個別化や、無症状のご家族の発症前診断にもつながります[21]。日本では、結節性硬化症の遺伝学的検査は保険収載されていますが、保険診療上の算定要件があります（点数や要件は診療報酬改定で変わることがあるため、受検時にご確認ください）[18]。当院で受けられる検査は結節性硬化症NGSパネル検査のページにまとめています。
家族計画の選択肢：着床前診断（PGT-M）と出生前診断
ご家系でTSC1（またはTSC2）の変化がわかっている場合、単一遺伝子疾患に対する着床前遺伝学的検査（PGT-M）という選択肢があります。体外受精でできた受精卵の一部を調べ、変化を持たない胚を選んで移植する方法です[21]。すでに妊娠している場合は、妊娠初期の絨毛検査や妊娠中期の羊水検査で、胎児が変化を受け継いでいるかを確定的に調べられます[2]。確定検査の詳細は羊水検査・絨毛検査のページをご覧ください。
NIPT（新型出生前診断）で何がわかるのか
💡 用語解説：なぜ「ふつうのNIPT」では調べられないの？
よく知られたNIPTは、ダウン症（21トリソミー）など「染色体の数」の変化を調べる検査です。結節性硬化症は染色体の数は正常のまま、TSC1という1つの遺伝子だけに変化が起こる「単一遺伝子疾患」なので、数を数えるタイプの検査では見つけられません。調べるには、単一遺伝子を解析する検査で対象に含まれている必要があります。
結節性硬化症は約2/3がde novo（家族歴なし）で起こるため、家系図からは事前にリスクを予測できないことが多く、通常は胎児超音波で心横紋筋腫が偶然見つかって初めて疑われます[2]。出生前にリスクがわかっていれば、生後すぐの心機能評価・脳MRI・生後早期からの脳波モニタリングを計画的に準備でき、てんかん性異常や発作を早期に捉え、適応に応じてビガバトリンなどの治療を速やかに検討できる体制を整えられます[21]。NIPTはあくまで可能性を調べるスクリーニング検査であり、確定診断ではありません。陽性の場合は羊水検査・絨毛検査による確認が必要です。
🏥 正確な診断にもとづいて、今後の方針を検討するために
結節性硬化症をはじめとする遺伝性疾患の
遺伝子検査・遺伝カウンセリング・NIPTは
臨床遺伝専門医が運営するミネルバクリニックへ。
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🏥 ミネルバクリニックの特徴
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7. 治療と生涯にわたるサーベイランス
結節性硬化症は、ライフステージによって注意すべき臓器が変わる生涯にわたる慢性の病気です[2]。だからこそ、複数の診療科が連携した体系的なサーベイランス（定期的な見守り）が欠かせません。2021年の国際基準では、脳MRI・脳波・腎MRI・肺CT・TANDチェックなどを、年齢とリスクに応じた頻度で行うことが推奨されています[21]。たとえば無症状の乳児でも点頭てんかんを早く見つけるため定期的な脳波が、成人女性では肺LAMのため定期的な胸部CTがすすめられます[21]。
治療面では、病気のしくみ（mTORC1の過剰な活性化）が解明されたことで、mTOR阻害薬（エベロリムス・シロリムスなど）が使えるようになり、大きく変わりました[33]。手術が難しいSEGAや、大きくなった腎血管筋脂肪腫に対して、臓器や機能を残しながら腫瘍を抑える治療として使われます[23]。難治性てんかんの発作を減らす効果や、外用薬として顔面の血管線維腫を改善する効果も報告されています[21]。また、点頭てんかんに対してはビガバトリンが特に有効とされ、早期導入により知的予後が改善しうることが、英国の3つの大規模コホートの比較から示されています[26]。これは、遺伝子型の傾向を超えて早期介入が予後を変えうることを示す強い証拠です。
🩺 院長コラム【遺伝子型は「地図」であって「運命」ではありません】
TSC1かTSC2かという遺伝子型の情報は、平均的な重症度や合併症の傾向を理解するうえで有用ですが、個々の患者さんの経過を決定するものではありません。点頭てんかんを含むてんかん性異常を早期に把握し、適切な時期に治療介入することは重要です。そのため、遺伝子型だけで予後を判断せず、年齢に応じた脳・腎臓・肺などのサーベイランスと臨床所見を組み合わせて管理する必要があります。
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よくある質問（FAQ）
参考文献
- [1] Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021. [PubMed 34399110]
- [2] Tuberous sclerosis complex. Orphanet. [Orphanet 805]
- [7] Peron A, Au KS, Northrup H. Genetics, genomics, and genotype-phenotype correlations of TSC: Insights for clinical practice. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2018;178(3):281-290. doi:10.1002/ajmg.c.31651. [Ovid]
- [11] Tuberous Sclerosis Complex. StatPearls. NCBI Bookshelf. [NCBI NBK538492]
- [13] TSC1 gene. MedlinePlus Genetics. [MedlinePlus]
- [18] 結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫診療ガイドライン 2023年版（日本泌尿器科学会 編／日本結節性硬化症学会 協力）. [PDF]
- [21] Tuberous Sclerosis Complex. GeneReviews®. NCBI Bookshelf. [NCBI NBK1220]
- [23] Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations（Summary）. [PubMed 34399110]
- [26] Tye C, Thomas LE, Sampson JR, et al. Secular changes in severity of intellectual disability in tuberous sclerosis complex: A reflection of improved identification and treatment of epileptic spasms? Epilepsia Open. 2018;3(2):276-280. doi:10.1002/epi4.12111. [PMC5983114]
- [28] Winterkorn EB, Pulsifer MB, Thiele EA. Cognitive prognosis of patients with tuberous sclerosis complex. Neurology. 2007;68(1):62-64. doi:10.1212/01.wnl.0000250330.44291.54. [PubMed 17200495]
- [33] Dabora SL, Jozwiak S, Franz DN, et al. Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple organs. Am J Hum Genet. 2001;68(1):64-80. doi:10.1086/316951. [PubMed 11112665]
※本記事は一般の方および遺伝診療に関わる方に向けた情報提供を目的とするもので、個別の診断・治療方針を示すものではありません。症状や検査・治療については、必ず主治医・専門医にご相談ください。
