疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Adrenal hyperplasia, congenital, due to 11-beta-hydroxylase deficiency 11-β-ヒドロキシラーゼ欠損による先天性副腎過形成 202010 AR 3
11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成症（CAH）は、副腎が関係する疾患群の一つです。副腎は腎臓の上部にあり、体の多くの重要な機能を調整する様々なホルモンを生成します。この状態においては、特にアンドロゲンという男性ホルモンが過剰に生成されます。
11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症を持つCAHには、古典型と非典型型の2種類があります。古典型はより重篤な状態であり、古典型における女性は、外性器が男女の特徴を明確に示さない場合がありますが、内部の生殖器は正常に発達します。古典型の男性および女性は、顔や陰毛の成長、声の変化、にきびの出現、早い成長スパートなど、二次性徴の早期発現を経験することがあります。早期の成長スパートは後に成長の妨げとなり、成人での低身長につながる可能性があります。さらに、古典型の約3分の2の患者には、通常生後1年以内に高血圧が見られます。
非典型型CAHの女性では、女性生殖器は正常ですが、年齢が上がるにつれて過度の体毛成長や月経不順が生じることがあります。非典型型の男性では、低身長以外に特有の徴候や症状はほとんど見られません。高血圧は非典型型CAHには典型的ではありません。
CYP11B1遺伝子の80種類以上の変異が、11-β-ヒドロキシラーゼ欠損による先天性副腎過形成（CAH）の原因となっています。この状態では副腎が過剰に男性ホルモン（アンドロゲン）を生産します。これらの変異はほとんどが、11-β-ヒドロキシラーゼ酵素のアミノ酸構成を変え、酵素の機能を低下させます。変異が酵素の機能を大幅に低下させるか完全に失わせると、典型的な11-β-ヒドロキシラーゼ欠損によるCAHが発症します。一方、酵素機能がある程度保たれる変異は、通常、非典型的なCAHを引き起こします。
CYP11B1遺伝子の一部がCYP11B2遺伝子（近傍にある遺伝子）の一部と融合する変異は、古典型CAHを引き起こします。この融合には、通常、CYP11B2からのプロモーター領域が含まれており、これはCYP11B2が生成するタンパク質の産生を通常制御しています。その結果、CYP11B1遺伝子は自身のプロモーター領域ではなく、CYP11B2のプロモーター領域によって制御されることになります。また、この融合により通常CYP11B1遺伝子の一部が失われます。これらの制御と構造の変化により、11-β-ヒドロキシラーゼの産生が減少します。
11-β-ヒドロキシラーゼ欠損によるCAHは、コルチゾールとコルチコステロンの産生を阻害し、これらのホルモンの前駆体が副腎に蓄積し、アンドロゲンに変換されます。このアンドロゲンの過剰産生が、性的発達の異常を引き起こします。特に、11-β-ヒドロキシラーゼがコルチコステロンに変換するために必要な11-デオキシコルチコステロンの蓄積は、古典型CAH患者において塩分貯留を増加させ、高血圧を引き起こします。
臨床的特徴
1980年、Glenthojらは、21-ヒドロキシラーゼ欠損症と思われていた3人の成人患者について、実際には11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症であると診断しました。
1982年、Roslerらは、モロッコ、チュニス、トルコ、イラン出身のユダヤ人家族18家族の中で26人の11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成（CAH）患者を報告しました。これらの患者は、血漿レニン活性が低く、重篤な体積誘発性高血圧を示しました。女性患者はアンドロゲン過剰による様々な外性器の変化を示し、一部の患者は男性として育てられました。
1985年、Hochbergらは、モロッコ人とイラン人の血を引くユダヤ人の15人の女児と9人の男児を観察し、最終身長が著しく低下していることを報告しました。この研究は、思春期の早期発症と性別の認識に関する貴重な洞察を提供しました。
1992年、Roslerらは、11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症の38人の患者特性を39年間にわたって検討しました。同年、Helmbergらはトルコ系の男児の症例を報告し、この患者は顕著な高血圧や性器の完全な男性化などの特徴を示しました。
1995年、Al-Jurayanは、リヤドの病院で10年間に受診した78人のサウジアラビアのCAH患児の中で、11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症が25.6%を占めると報告しました。この研究は、サウジアラビアにおけるこの疾患の相対的な頻度を示しました。
2000年、Clarkは「非古典的」あるいは「部分的/軽度」の11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症の2症例を紹介しました。これらの症例は、疾患のさまざまな表現形式を示しています。
これらの研究は、11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症に関する理解を深め、臨床的特徴や治療における課題に光を当てました。
遺伝
– 子供が両親から正常な遺伝子のコピーをそれぞれ1つずつ受け継ぐ場合（確率25%）、子供は疾患のキャリアにも、疾患を持つことにもならず、健康な遺伝子のコピーを2つ持ちます。
– 子供が一方の親から正常な遺伝子のコピーを、もう一方の親から変異した遺伝子のコピーを受け継ぐ場合（確率50%）、子供はキャリアになります。キャリアは疾患の徴候や症状を示さないが、将来自分の子供に疾患を遺伝させる可能性があります。
– 子供が両親から変異した遺伝子のコピーをそれぞれ1つずつ受け継ぐ場合（確率25%）、子供はこの疾患を発症します。
この遺伝のパターンは、特定の遺伝子変異が原因で起こる疾患においてよく見られます。
頻度
原因
11-β-ヒドロキシラーゼの不足は、コルチゾールとコルチコステロンの前駆物質が副腎に蓄積し、過剰なアンドロゲンへと変換されることで、性的発達の異常を引き起こします。アンドロゲンの過剰な産生は、特に女性で性的特徴の異常発達を引き起こす可能性があります。また、コルチコステロンの前駆物質の蓄積は塩分保持を促進し、古典型の11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症の患者に高血圧を引き起こす可能性があります。
患者が持つCYP11B1遺伝子の変異の種類によって、産生される11-β-ヒドロキシラーゼ酵素の量と機能が異なり、これが性的発達の異常の程度を決定します。古典型の患者は一般に重度の変異を持ち、機能的な酵素がほとんどまたは全く産生されないのに対し、非典型型の患者は中程度の機能低下を示す酵素が産生されることが多いです。しかしながら、性的発達の異常の程度は、高血圧の重篤さとは必ずしも関連していないことに注意が必要です。
診断
また、Tonetto-Fernandesらによる2006年の研究では、21-ヒドロキシラーゼ欠乏症の患者の中で、誤って11-β-ヒドロキシラーゼ欠乏症と診断される可能性があるケースを特定しようとしました。彼らは、17-ヒドロキシプロゲステロンや21-デオキシコルチゾール(21DF)、そして11-デオキシコルチゾール(S)のレベルを評価することを推奨し、特に21DFは21-ヒドロキシラーゼ欠損症の思春期患者のフォローアップに有用であるとしました。ブラジルの患者群において、21-ヒドロキシラーゼ欠乏症とされた1%が実際には11-β-ヒドロキシラーゼ欠乏症である可能性が示されたことから、この病気の頻度は過小評価されている可能性があるとTonetto-Fernandesらは指摘しています。
分子遺伝学
続いて、Helmbergらは1992年に、トルコ系の8歳の男児で11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症によるCAHがあることを示すCYP11B1遺伝子の別のホモ接合体変異（610613.0005）を同定しました。
また、Geleyらは1996年に、11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症によるCAHを持つ9人の患者でCYP11B1遺伝子の7つの異なる変異を特定しました。この中には、白人患者1人がモロッコ系ユダヤ人に以前みられたR448H変異のホモ接合体である例も含まれています。これらの変異は、いずれも培養細胞内での発現時にステロイド11-β-水酸化活性を完全に失わせることが確認されました。
これらの発見は、CYP11B1遺伝子の変異が11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症によるCAHの原因であることを示し、この病気の診断と治療において分子遺伝学的アプローチが重要であることを強調しています。
疾患の別名
STEROID 11-BETA-HYDROXYLASE DEFICIENCY
11-BETA-HYDROXYLASE DEFICIENCY
ADRENAL HYPERPLASIA, HYPERTENSIVE FORM
P450C11B1 DEFICIENCY
副腎過形成IV
ステロイド11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症
11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症
高血圧型副腎過形成
P450C11B1欠損症
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
