疾患概要
発作のタイプと時期：DEE1は、通常1歳前に始まる発作を特徴とし、しばしば「ジャックナイフけいれん」と呼ばれる発作が見られます。これは、腰や首を曲げたり、手足を伸ばしたりする動作を伴うものです。1回の発作は数秒の短いものですが、数分にわたってまとまって起こることがあります。けいれんは起床直後によく発生し、通常は睡眠中には起こりません。
脳波検査の所見：DEE1の乳幼児は脳波検査で特徴的な結果を示すことが多いです。通常、不整脈として知られる不規則なパターンが見られ、これは小児けいれんと他のタイプの発作を区別するのに役立ちます。
発達の退行：DEE1を発症した赤ちゃんは、生後早期に正常な発育が停止し、既に獲得していた能力（例えば、お座り、寝返り、喃語など）を失い始めることがあります。これは「発達退行」と呼ばれ、DEE1の重要な特徴の一つです。
知的障害：DEE1に罹患した多くの子どもは、生涯を通じて知的障害を伴うことが一般的です。乳児期のけいれんは5歳までに収まることもありますが、多くの子どもはその後、他のタイプのけいれんを発症し、繰り返し再発することがあります。
DEE1は、これらの症状に加えて、遺伝的要因によっても影響を受ける可能性があります。したがって、遺伝子検査や他の診断手段が症状の理解や治療の選択に役立つことがあります。この症状は、特に赤ちゃんや幼児の成長と発達において、注意深い医療管理とサポートを要する重要な健康上の問題です。
遺伝的不均一性
DEE1はARX遺伝子の変異によるもの。
DEE2はCDKL5遺伝子の変異によるもの。
DEE3はSLC25A22遺伝子の変異によるもの。
DEE4はSTXBP1遺伝子の変異によるもの。
DEE5はSPTAN1遺伝子の変異によるもの。
DEE6A（Dravet症候群としても知られる）とDEE6Bは、SCN1A遺伝子の変異によるもの。
DEE7はKCNQ2遺伝子の変異によるもの。
DEE8はARHGEF9遺伝子の変異によるもの。
DEE9はPCDH19遺伝子の変異によるもの。
DEE10はPNKP遺伝子の変異によるもの。
DEE11はSCN2A遺伝子の変異によるもの。
DEE12はPLCB1遺伝子の変異によるもの。
DEE13はSCN8A遺伝子の変異によるもの。
DEE14はKCNT1遺伝子の変異によるもの。
DEE15はST3Gal3遺伝子の変異によるもの。
DEE16はTBC1D24遺伝子の変異によるもの。
DEE17はGNAO1遺伝子の変異によるもの。
DEE18はSZT2遺伝子の変異によるもの。
DEE19はGABRA1遺伝子の変異によるもの。
DEE20はPIGA遺伝子の変異によるもの。
DEE21はNECAP1遺伝子の変異によるもの。
DEE22はSLC35A2遺伝子の変異によるもの。
DEE23はDOCK7遺伝子の変異によるもの。
DEE24はHCN1遺伝子の変異によるもの。
DEE25はSLC13A5遺伝子の変異によるもの。
DEE26はKCNB1遺伝子の変異によるもの。
DEE27はGRIN2B遺伝子の変異によるもの。
DEE28はWWOX遺伝子の変異によるもの。
DEE29はAARS遺伝子の変異によるもの。
DEE30はSIK1遺伝子の変異によるもの。
DEE31AとDEE31BはDNM1遺伝子の変異によるもの。
DEE32はKCNA2遺伝子の変異によるもの。
DEE33はEEF1A2遺伝子の変異によるもの。
DEE34はSLC12A5遺伝子の変異によるもの。
DEE35はITPA遺伝子の変異によるもの。
DEE36はALG13遺伝子の変異によるもの。
DEE37はFRS1L遺伝子の変異によるもの。
DEE38はARV1遺伝子の変異によるもの。
DEE39はSLC25A12遺伝子の変異によるもの。
DEE40はGUF1遺伝子の変異によるもの。
DEE41はSLC1A2遺伝子の変異によるもの。
DEE42はCACNA1A遺伝子の変異によるもの。
DEE43はGABRB3遺伝子の変異によるもの。
DEE44はUBA5遺伝子の変異によるもの。
DEE45はGABRB1遺伝子の変異によるもの。
DEE46はGRIN2D遺伝子の変異によるもの。
DEE47はFGF12遺伝子の変異によるもの。
DEE48はAP3B2遺伝子の変異によるもの。
DEE49はDENND5A遺伝子の変異によるもの。
DEE50はCAD遺伝子の変異によるもの。
DEE51はMDH2遺伝子の変異によるもの。
DEE52はSCN1B遺伝子の変異によるもの。
DEE53はSYNJ1遺伝子の変異によるもの。
DEE54はHNRNPU遺伝子の変異によるもの。
DEE55はPIGP遺伝子の変異によるもの。
DEE56はYWHAG遺伝子の変異によるもの。
DEE57はKCNT2遺伝子の変異によるもの。
DEE58はNTRK2遺伝子の変異によるもの。
DEE59はGABBR2遺伝子の変異によるもの。
DEE60はCNPY3遺伝子の変異によるもの。
DEE61はADAM22遺伝子の変異によるもの。
DEE62はSCN3A遺伝子の変異によるもの。
DEE63はCPLX1遺伝子の変異によるもの。
DEE64はRHOBTB2遺伝子の変異によるもの。
DEE65はCYFIP2遺伝子の変異によるもの。
DEE66はPACS2遺伝子の変異によるもの。
DEE67はCUX2遺伝子の変異によるもの。
DEE68はTRAK1遺伝子の変異によるもの。
DEE69はCACNA1E遺伝子の変異によるもの。
DEE70はPHACTR1遺伝子の変異によるもの。
DEE71はGLS遺伝子の変異によるもの。
DEE72はNEUROD2遺伝子の変異によるもの。
DEE73はRNF13遺伝子の変異によるもの。
DEE74はGABRG2遺伝子の変異によるもの。
DEE75はPARS2遺伝子の変異によるもの。
DEE76はACTL6B遺伝子の変異によるもの。
DEE77はPIGQ遺伝子の変異によるもの。
DEE78はGABRA2遺伝子の変異によるもの。
DEE78はGABRA2遺伝子の変異によるもの。
DEE79（618559）：GABRA5遺伝子の変異（137142）によるもの。
DEE80（618580）：PIGB遺伝子の変異（604122）によるもの。
DEE81（618663）：DMXL2遺伝子の変異（612186）に起因する。
DEE82（618721）：GOT2遺伝子の変異（138150）に起因する。
DEE83（618744）：UGP2遺伝子の変異（191760）に起因する。
DEE84（618792）：UGDH遺伝子の変異（603370）に起因する。
DEE85（301044）：SMC1A遺伝子の変異（300040）によるもの。
DEE86（618910）：DALRD3遺伝子の変異（618904）によるもの。
DEE87（618916）：CDK19遺伝子の変異（614720）によるもの。
DEE88（618959）：MDH1遺伝子の変異（152400）によるもの。
DEE89（619124）：GAD1遺伝子の変異（605363）によるもの。
DEE90（301058）：FGF13遺伝子の変異（300070）によるもの。
DEE91（617711）：PPP3CA遺伝子の変異（114105）によるもの。
DEE92（617829）：GABRB2遺伝子の変異（600232）によるもの。
DEE93（618012）：ATP6V1A遺伝子の変異（607027）によるもの。
DEE94（615369）：CHD2遺伝子の変異（602119）によるもの。
DEE95（618143）：PIGS遺伝子の突然変異（610271）によるもの。
DEE96（619340）：NSF遺伝子の突然変異（601633）によるもの。
DEE97（619561）：iCELF2遺伝子の突然変異（602538）によるもの。
DEE98（619605）：ATP1A2遺伝子の突然変異（182340）によるもの。
DEE99（619606）：ATP1A3遺伝子の変異が原因（182350）。
DEE100（619777）：FBXO28遺伝子の変異が原因（609100）。
DEE101（619814）：GRIN1遺伝子の変異が原因（138249）。
DEE102（619881）：SLC38A3遺伝子の変異が原因（604437）。
DEE103（619913）：KCNC2遺伝子の変異が原因（176256）。
DEE104（619970）：ATP6V0A1遺伝子の変異が原因（192130）。
DEE105（619983）：HID1遺伝子の変異が原因（605752）。
DEE106（620028）：UFSP2遺伝子の変異（611482）によるもの。
DEE107（620033）：NAPB遺伝子の変異（611270）によるもの。
DEE108（620115）：MAST3遺伝子の変異（612258）によるもの。
DEE109（620145）：FZR1遺伝子の変異（603619）によるもの。
DEE110（620149）：CACNA2D1遺伝子の変異（114204）に起因する。
DEE111（620504）：DEPDC5遺伝子の変異（614191）に起因する。
DEE112（620537）：KCNH5遺伝子の変異（605716）に起因する。
この表現型は、GLUT1欠損症候群（606777）、グリシン脳症（605899）、Aicardi-Goutieres症候群（225750）などの他の遺伝性疾患や、MECP2遺伝子変異を持つ男性（300673）などでも観察される。
臨床的特徴
Pavoneら(1980)は、男性一卵性双生児の小児けいれん症候群を報告しました。発症は生後6ヶ月で同日に起こりました。1人の双子にはACTH治療を行い、もう1人にはクロナゼパム治療が行われ、ACTH治療を受けた方が脳波と臨床症状が速やかに改善しました。CTスキャンでは、双子の右前頭頭頂部に低密度領域が見られましたが、8ヶ月後には消失していました。
Rugtveit（1986）は、非特異的なX連鎖性精神遅滞を有する2人の兄弟における小児けいれんについて報告しました。Claesら（1997）は、2家族のX連鎖性小児けいれん症候群を調査しました。この疾患は、小児けいれん、脳波上の不整脈、発達停止、および重度の精神遅滞を特徴とします。
Bruyereら(1999)は、Ronceら(1999)によって報告されたフランスの家族における障害が、以前の報告と同一である可能性があることを示唆しました。
Kato et al. (2007)は、抑制バーストパターンを伴う早期小児てんかん性脳症が75％の患者でWest症候群に進展すると報告しました。彼らは2例のEIEE（早期小児てんかん性脳症）患者を報告し、これらの患者は重度の発達遅滞と小陰茎を有し、ARX遺伝子のエクソン2に33bpの重複があるヘミ接合体でした。
Wallersteinら(2008)は、ARX遺伝子のヘテロ接合体切断変異に起因する女児のてんかん性脳症を報告しました。この女児は体外受精によって生まれた双子の1人で、生後4ヶ月で重度のミオクロニー発作を発症し、発達遅滞や視覚追従の不良が見られました。
Giordanoら（2010）は、大田原症候群と臨床診断された男児2人がいる家族を報告しました。これらの男児は乳児期早期に発作を示し、進行性の小頭症と知的障害を発症しました。家族歴では、母方の叔父が2歳でてんかん重積状態で死亡していました。
これらの研究は、X連鎖性劣性遺伝の小児てんかんのさまざまな臨床的特徴を示しています。
臨床的多様性
Schefferら（2002年）: この研究では、2世代にわたる家族の6人の男児が小児期に発症し、ミオクロニー発作、強直間代発作、痙縮、反射亢進、精神遅滞などの症状を示す症例が報告されました。これらの症例は「XMESID」と呼ばれる家系のものでした。1人の患者には不整脈がありました。また、3人の義務的女性保因者は反射亢進を示し、家長は49歳で進行性痙性失調を発症しました。研究者はこの疾患がX連鎖性劣性遺伝を示す可能性を示唆しており、X連鎖性小児けいれん症候群の古典的表現型とはやや異なることを示しています。
Guerriniら（2007年）: この研究では、2組の兄弟を含む6人の男児が、コレア（無意志的な筋肉の動き）とジストニア（筋肉の持続的な収縮）を含む小児てんかん性運動障害性脳症の重篤な表現型を有していることが報告されました。これらの男児はすべて重度の知的障害を持っていました。ジストニアは重篤で、四肢麻痺性ジスキネジア（筋肉の不随意運動）に進行しました。3人の小児は生命を脅かすジストニア状態を反復しました。脳MRIでは4例に大脳基底核の異常が見られました。
これらの報告は、小児てんかん性脳症の臨床的多様性を示しています。同じ遺伝的背景を持ちながらも、患者によっては重篤な運動障害や知的障害など、異なる症状が現れることがあります。これらの知見は、てんかん性脳症の診断と治療における個別化医療の重要性を強調しています。
マッピング
また、Strommeら(1999)はRugtveit(1986)によって報告された家族の小児けいれん症候群を再調査しました。彼らの連鎖解析の結果、DXS8012とDXS7593に囲まれたXp22.11-p11.4の細胞遺伝学的領域が、約25cMの候補領域として特定されました。
遺伝
DEE1は、X染色体上に存在するARX遺伝子の変異によってX連鎖劣性遺伝する病気です。男性はX染色体を1本しか持たないため、ARX遺伝子の変異が1つでもあれば発症する可能性があります。一方、女性はX染色体を2本持っており、通常は両方のコピーに変異が起こらなければ障害は引き起こされません。
しかし、女性では胚発生の初期に1本のX染色体が不活性化され、体細胞でオフになります。これにより、女性も男性と同じく、各体細胞内に活性のあるX染色体のコピーが1本だけとなります。X染色体の不活性化は通常ランダムに起こりますが、場合によっては不活性化されるX染色体がランダムではなく偏ることがあります。これを歪んだX不活性化と呼びます。ARX遺伝子の変異の中には、歪んだX不活性化を伴うものがあり、その結果、変異したARX遺伝子を持つ染色体が細胞の半分以上で発現するようになり、女性にDEE1を引き起こすことがあります。
X連鎖遺伝の特徴として、父親はX連鎖形質を息子に遺伝させることはできません。これは男性がX染色体を1本しか持たず、息子にはY染色体を遺伝させるからです。
頻度
小児けいれんは幼少期に発症するてんかんの一形態であり、原因は遺伝的な要素、脳損傷、感染症、代謝異常など多岐にわたります。DEE1のような遺伝的な病態は、特定の遺伝子変異によって引き起こされる場合があり、これらの疾患は一般的には稀ですが、重要な医学的問題を提起します。治療法や予防策の開発、およびこれらの疾患の理解には、継続的な研究が必要です。
原因
また、DEE1のまれな症例は、現在まだ同定されていない他の遺伝子の変異によって引き起こされることもあります。小児けいれんは、脳奇形や脳機能に影響を及ぼす他の疾患、脳の損傷など、遺伝的な要因以外によっても発生する可能性があります。さらに、X染色体上にない遺伝子の変化が、稀に小児けいれんを引き起こすこともあるとされています。
治療・臨床管理
この研究では、全身性副腎皮質ステロイドによる治療を受けている小児けいれん児9人中5人が眼圧上昇と緑内障性視神経陥凹を発症したことが明らかにされました。
これら5人の患者全員に抗緑内障治療が行われ、1人には増強トラベクレクトミー（眼圧を下げるための手術）が行われました。その結果、平均眼圧が低下し、平均カップ・ディスク比（眼底検査で評価される視神経の健康状態の指標）が改善されました。
著者らは、副腎皮質ステロイド治療中の小児けいれん患者において、眼障害や視力障害を予防するために早期かつ集中的なモニタリングを推奨しています。
この研究は、副腎皮質ステロイドを使用する際の副作用としての眼圧上昇や緑内障のリスクを示しており、これらのリスクに対する注意と適切な管理の重要性を強調しています。特に小児けいれん患者においては、副作用の早期発見と適切な治療が重要です。
分子遺伝学
Strommeらの研究（2002年）:
ARX遺伝子は小児けいれん症候群の原因遺伝子の候補とされている。
4つの家系（Bruyereら、1999；Strommeら、1999；Claesら、1997）およびノルウェーの未記載家系でARX遺伝子の変異が確認された。
SchefferらおよびStrommeらの研究（2002年）:
痙縮と精神遅滞を伴うX連鎖性ミオクロニーてんかんの患者でARX遺伝子の変異を同定。
Katoらの研究（2007年）:
West症候群に進展した2人の患者において、ARX遺伝子のエクソン2に33bpの重複を生じた変異を発見。
Guerriniらの研究（2007年）:
6人の男児（2組の兄弟を含む）において、(GCG)10+7拡張の変異を特定し、これを小児てんかん性運動障害性脳症と命名。
Giordanoらの研究（2010年）:
大田原症候群の2人のいとこ男児においてARX遺伝子のミスセンス変異(L535Q)を同定。
罹患していない母親と母方の祖母もこの変異を持っていた。
この研究は、ARX遺伝子のミスセンス変異が重篤な表現型につながる可能性があることを示唆している。
これらの研究は、ARX遺伝子の変異が小児けいれん症候群や他の神経発達障害にどのように関連しているかを理解する上で重要な貢献をしています。
遺伝子型と表現型の関係
研究では、大田原症候群と臨床診断された2人の男性のいとこにおいて、ARX遺伝子の切断型変異（Y27X; 300382.0023）が同定されました。
この2人の患者は重症型で、早期発症の難治性発作を伴いましたが、基本的に発育の進展は見られませんでした。しかし、彼らは脳画像上で厚脳回症や滑脳症を示さず、両性生殖器も有していませんでした。
この変異をHEK293細胞で過剰発現させたところ、残基41で開始コドンを用いたN末端切断型ARXタンパク質（M41_C562）が存在することが判明しましたが、Y27Xタンパク質自体は検出されませんでした。
ARXのヌル変異は通常、滑脳症や両性生殖器（XLAG; 300215）と関連していますが、これらの患者ではmRNAの翻訳が再始動し、部分的に機能するARXタンパク質が形成された可能性があるとFullstonらは推測しています。
この研究は、遺伝子変異と表現型の複雑な関係を示しています。同じ遺伝子の変異でも、患者によって表現される症状は異なることがあり、また、mRNAの翻訳再始動のような分子メカニズムが影響を与える可能性があることを示唆しています。このような知見は、遺伝病の診断と治療において、個々の患者の遺伝的背景をより深く理解することの重要性を強調しています。
用語・命名法
DEEsは乳幼児期または幼児期に発症する難治性のてんかん発作が特徴の神経疾患群です。これらの疾患は、発作の発現後に精神運動発達の遅延や発達退行が見られることが一般的です。DEEsは、以前は「早期乳児てんかん性脳症（EIEE）」として分類されていました。
DEEsにはいくつかの疾患が含まれており、それぞれが特定の臨床的特徴に基づいて定義されています。例えば、大田原症候群は、出生から生後約3ヵ月までに様々なタイプのてんかん発作を起こし、脳波はバースト抑制パターンを示す。患者は全身の発達が著しく障害されます。
ウェスト症候群は、生後1年目に小児けいれんまたはけいれん発作を示し、発達退行が見られます。脳波は低不整脈を示すことがあります。
Dravet症候群は、生後1～2年で発作が発現し、1～4歳の間に発達遅延や知的発達障害、行動異常が明らかになります。この症候群は「乳児期重症ミオクロニーてんかん」（SMEI）にも分類されます。
その他にも、早期ミオクロニーてんかん（EME）や移行性焦点発作を伴う乳児期てんかん（EIMFS）などがあります。これらは乳幼児期に発症し、特定の脳波パターンや発達障害を伴うことが特徴です。
近年、遺伝学的手法の進歩により、これらの疾患が分子レベルでより特異的に定義され、遺伝的欠陥に基づいてDEEsに分類されるようになりました。しかし、臨床的特徴に基づく歴史的な分類法も依然として症状の記述や診断に用いられています（参考：Auvinら、2016、Shbarou and Mikati、2016、Zhouら、2018、Steelら、2017）。
DEEsの理解には、これらの臨床的特徴と遺伝的因子の両方を考慮することが重要です。また、個々の症例に応じた治療法の開発や、病態の解明が引き続き重要な研究課題となっています。
疾患の別名
EIEE1
Epileptic encephalopathy, early infantile, 1
Infantile epileptic-dyskinetic encephalopathy
ISSX
ISSX1
X-linked infantile spasm syndrome
X-linked infantile spasm syndrome 1
X-linked Ohtahara syndrome
X-linked West syndrome
早期小児てんかん性脳症-1
乳児早期てんかん性脳症-1
小児てんかん性運動障害脳症
X連鎖性小児けいれん症候群
X連鎖性小児けいれん症候群1
X連鎖性大田原症候群
X連鎖性ウエスト症候群
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
