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USP1（Ubiquitin-Specific Peptidase 1）は、細胞核内でDNA修復の鍵となるタンパク質からユビキチンを切り取る「脱ユビキチン化酵素」です。BRCA変異がんが最後の砦として依存するDNA修復経路のマスターレギュレーターとして、PARP阻害薬耐性克服の次世代合成致死標的として世界の腫瘍学研究の最前線で注目されています。本記事では、PCNAの脱ユビキチン化メカニズムから最新の臨床試験データまで、臨床遺伝専門医が網羅的に解説します。
Q. USP1遺伝子とはどんな遺伝子ですか？なぜがん治療で注目されているのですか？
A. USP1は増殖細胞核抗原（PCNA）やファンコニ貧血タンパク質（FANCD2/FANCI）からユビキチンを除去し、DNA修復経路のオン・オフを切り替えるマスターレギュレーターです。BRCA1/BRCA2変異を持つがん細胞はUSP1に特異的に依存しており、USP1を阻害することでこれらのがん細胞だけを選択的に死滅させる「合成致死」が成立します。世界初のUSP1阻害薬KSQ-4279が現在第1相臨床試験を進行中で、PARP阻害薬耐性克服への強力な可能性が示されています。
- ➤PCNA脱ユビキチン化の分子機構 → UAF1との複合体形成、エキソ切断メカニズム、ATAD5による空間的制御
- ➤FA経路の制御 → FANCD2/FANCIの脱ユビキチン化による鎖間架橋修復の終結
- ➤合成致死の分子基盤 → TLSポリメラーゼ異常滞留による複製フォーク崩壊という積極的毒性メカニズム
- ➤PARP阻害薬との相乗効果 → USP1がPARP1を直接脱ユビキチン化し、PARPトラッピングを不可逆的に増強
- ➤臨床パイプライン → KSQ-4279の第1相データ、ISM3091の大規模試験、TNG348の教訓
1. USP1遺伝子の基本情報：染色体上の位置・タンパク質構造
USP1（Ubiquitin-Specific Peptidase 1）遺伝子は、1番染色体短腕（1p31.3）に位置し、USPファミリーに属する脱ユビキチン化酵素をコードします。ヒトUSP1タンパク質は863アミノ酸から構成され、分子量は約100kDaです。細胞核内に局在し、DNA修復が行われる複製フォーク周辺で機能します。
💡 用語解説：脱ユビキチン化酵素（DUB）とは
「ユビキチン」とは、タンパク質に貼り付けられる小さな「目印タグ」のようなものです。タグが付いたタンパク質は分解されたり、特定の場所に呼び寄せられたりします。脱ユビキチン化酵素（Deubiquitinase/DUB）は逆に、このタグを取り外す働きをする酵素です。USP1はDUBファミリーの中でも特に「DNA修復のスイッチ」として重要で、タグを外すことで修復経路を適切なタイミングでオフにする役割を担います。
USP1は単独では酵素活性が低く、細胞内ではコファクターであるUAF1（USP1-associated factor 1）とヘテロ二量体複合体を形成することで、脱ユビキチン化活性が劇的に上昇します。近年のクライオ電子顕微鏡（Cryo-EM）による高解像度構造解析（2.5Å）により、活性型のUSP1/UAF1複合体がK63結合型ジユビキチン鎖に共有結合する様式が明らかにされました。[1]
💡 用語解説：クライオ電子顕微鏡（Cryo-EM）とは
タンパク質を超低温（−196℃）で瞬間冷凍し、電子顕微鏡で何千枚もの画像を撮影して立体構造を原子レベルで解析する技術です。タンパク質と薬の結合ポケットを「見える化」できるため、がん治療薬の精密設計に革命をもたらしました。USP1の研究においても、阻害薬がどこに結合してどのように酵素を止めるかが、この技術によって初めて解明されました。
USP1の主要な基質（ターゲット）は以下の通りです。これらへのユビキチン除去が、DNA修復経路全体の「リセット」を担っています。
2. PCNA脱ユビキチン化の精密な分子機構
PCNAは複製フォーク上で「リングとして鎖にはめられたスライディングクランプ」のように機能し、DNAポリメラーゼの足場となるタンパク質です。複製フォークがDNA損傷部位に到達すると、通常の複製ポリメラーゼは停止します。この危機的状況を打開するために、細胞はE3ユビキチンリガーゼ「RAD18」がPCNAのK164残基（164番目のリジン）をモノユビキチン化します。このシグナルを受けて、エラーを起こしやすい「TLSポリメラーゼ（ポリメラーゼη・κ・ιなど）」が損傷部位に呼び込まれ、強引に損傷部位を乗り越えます。
💡 用語解説：TLS（損傷乗り越えDNA合成）とは
通常のDNAポリメラーゼは「正確さ」を最優先するため、損傷を受けたDNA鋳型を読み取れずに停止してしまいます。TLS（Translesion Synthesis）ポリメラーゼは、通常のポリメラーゼが停止するような傷を持つDNAでも強引に読み飛ばす「特殊部隊」です。正確さは犠牲になりますが（ミスが起きやすい）、細胞の致死的な複製停止を回避できます。このTLSポリメラーゼを呼び込む「招待状」がPCNAのモノユビキチン化であり、USP1はその招待状を回収して特殊部隊を退場させる役割を担います。
エキソ切断メカニズム：ポリユビキチン鎖から優先的に処理する精妙な制御
最新の構造生物学研究（bioRxiv 2024）により、USP1/UAF1複合体のPCNA脱ユビキチン化における精妙な機構が解明されました。[2] USP1/UAF1複合体は、ユビキチン鎖の内部を切断する「エンド切断」ではなく、鎖の末端から順次切断していく「エキソ切断（exo-cleavage）メカニズム」を主に採用しています。
この機構の巧妙さは以下の速度論にあります。PCNAに付加されたK48やK63のポリユビキチン鎖を優先的に切断し、PCNAと基部ユビキチンの間の結合（モノユビキチン化状態）の切断は、ポリユビキチン鎖がほぼ処理された後にのみ開始されます。この結果として、USP1の活性はモノユビキチン化PCNAの相対的な濃縮をもたらし、相同組換え（HR）様の損傷回避機構よりもTLS経路を一時的に優先させるという「DNA損傷トレランス（DDT）経路の選択」を決定づけています。[2]
ATAD5による空間的架橋：脱ユビキチン化の足場タンパク質
PCNAの脱ユビキチン化は、細胞核内で無秩序に起こるわけではありません。DNA修復プロセスの安全な終了とPCNAのDNAからのアンロード（取り外し）には、ATAD5（ATPase family AAA domain-containing protein 5）というアンロードタンパク質との精緻な協調が必須です。[3]
PNAS 2024（Ryu et al.）に発表された研究によれば、ATAD5は以下の機構でUSP1複合体の脱ユビキチン化効率を劇的に高めます。[3]
- ➤N末端領域を通じてUAF1-USP1複合体と強固に結合し、ヘテロ三量体複合体を形成する
- ➤DNA上にロードされたモノユビキチン化PCNA（Ub-PCNA）と、UAF1-USP1複合体の両方に同時に結合し、物理的な「架橋（ブリッジ）」を形成する
- ➤ATAD5はUSP1だけでなく、USP7・USP11ともそれぞれ固有の相互作用を通じてUb-PCNAのポリユビキチン鎖処理を促進し分ける
- ➤ATAD5欠損細胞ではDNA上のUb-PCNAレベルが異常に蓄積し、DNA損傷剤への感受性が顕著に増加してゲノムの完全性が損なわれる
図：USP1/UAF1/ATAD5複合体によるPCNA脱ユビキチン化サイクルと阻害時の影響。USP1を薬で阻害するとTLSポリメラーゼが解除されず、複製フォークが崩壊してがん細胞が死滅する。
3. ファンコニ貧血（FA）経路の制御と細胞周期における動態
🔍 関連記事：FA経路（ファンコニ貧血経路）の詳細／ファンコニ貧血／FA相補群
USP1の機能はPCNAの制御にとどまりません。ファンコニ貧血（FA）経路の中心的コンポーネントであるFANCD2およびFANCIの脱ユビキチン化においても決定的な役割を担います。
💡 用語解説：ファンコニ貧血（FA）経路とDNA鎖間架橋（ICL）
DNA鎖間架橋（ICL：Inter-strand Crosslink）とは、DNAの二重らせんの両鎖が異常に連結された状態で、複製フォークが全く進めなくなる深刻な損傷です。抗がん剤のシスプラチン（白金製剤）もこの損傷を意図的に起こしています。ファンコニ貧血（FA）経路は、このICL損傷を修復する唯一の経路で、FANCD2とFANCIというタンパク質がユビキチン化されることで修復機構全体のスタートシグナルになります。USP1はこのシグナルを「修復完了後に消す」役割を担います。
DNA鎖間架橋（ICL）のような重大なDNA損傷が発生すると、FA経路が活性化され、FANCD2-FANCIヘテロ二量体がモノユビキチン化されます。このユビキチン化が複合体をクロマチンの損傷部位に強固にロックし、後続のヌクレアーゼのリクルートやHR修復プロセスを開始する足場として機能します。ICL修復が完了した後、USP1はこれらのタンパク質からユビキチンを切り離すことで、複合体のクロマチンからの離脱を促進します。[4]
細胞周期との厳密なリンク：M期安定化とG1期分解
このプロセスは細胞周期と厳密にリンクしています。USP1の安定性はサイクリン依存性キナーゼ（Cdk）を介したリン酸化によって制御されており、M期（有糸分裂期）においては分解から保護されています。これにより、複製ストレスによって誘導されたDNA病変に対処した後、M期において効率的なFANCD2/FANCIの脱ユビキチン化が保証されます。その後、細胞がG1期に移行するとUSP1は急速に分解されます。[5]
このG1期におけるUSP1の計画的な分解は、後続のS期において残存するDNA病変に対するPCNAのモノユビキチン化とTLSポリメラーゼ依存性のギャップ修復合成を円滑に行うために不可欠な環境整備です。言い換えれば、USP1は「その場にいる時間」も厳密に制御された、非常に精緻な設計の制御因子なのです。
アロステリック阻害の構造的基盤：クリプティック・サイトへの結合
USP1を治療標的とする上で、その立体構造と阻害薬の結合様式の理解が不可欠です。クライオ電子顕微鏡の技術革新により、USP1の酵素-基質-阻害薬複合体の高解像度（2.5Å）構造が解明されました。[1]
💡 用語解説：アロステリック阻害とクリプティック・サイト
アロステリック阻害とは、酵素の「働く場所（活性部位）」とは別の場所に薬が結合することで、酵素の形を変えて働きを止める方法です。活性部位を直接ふさぐ方法と違い、より高い選択性（目的の酵素だけに効く）が期待できます。
クリプティック・サイト（隠れたポケット）とは、薬が結合する前には存在しない（または見えにくい）、タンパク質の中の「隠れた空洞」のことです。USP1の場合、阻害薬（KSQ-4279）が結合することで初めてこの空洞が形成されます。この独自のポケットに結合することで、他のDUBへの影響を与えずUSP1だけを選択的に阻害できます。
KSQ-4279などの阻害薬は、USP1の活性中心（触媒トライアド）に直接結合するのではなく、USP1のタンパク質折り畳みの疎水性コア部分を局所的に破壊する「クリプティック・サイト」に結合します。この結合がアロステリックに活性中心の構造を変容させ、基質のプロセシングを不可能にするという洗練された阻害メカニズムが明らかとなっています。このアロステリックな結合モードが、他のDUBファミリーへの影響を与えることなくUSP1のみを極めて選択的かつ強力に阻害できる構造的根拠となっています。[1]
4. 次世代合成致死の分子メカニズム：BRCA変異・HRD腫瘍におけるUSP1依存性
BRCA1やBRCA2の変異を持つ細胞は、相同組換え（HR）による二本鎖切断（DSB）の修復能力が欠如しているだけでなく、複製フォークの安定性を維持する能力にも重大な欠陥を抱えています。これらのHRD（相同組換え修復欠損）腫瘍において、USP1は停止した複製フォークを保護するための最後の砦として機能しています。
TLSポリメラーゼ異常滞留による「積極的な毒性メカニズム」
BRCA1欠損細胞においてUSP1を薬理学的に阻害すると、PCNAのモノユビキチン化が解除されず、エラーを起こしやすいTLSポリメラーゼが損傷部位に過剰かつ持続的に蓄積・滞留することになります。このTLSポリメラーゼの異常な蓄積が複製フォークのダイナミクスに甚大な干渉をもたらし、複製フォークの極度の不安定化と崩壊を引き起こします。[6]
重要なことは、RAD18（PCNAのモノユビキチン化を担うE3リガーゼ）やPOLK（TLSポリメラーゼ）の遺伝子サイレンシングを行うと、USP1阻害とBRCA1欠損の間で見られる合成致死性が完全にキャンセル（レスキュー）されることが実験的に証明されている点です。これはUSP1阻害による致死効果が「修復機能の喪失」という受動的なものではなく、「TLSポリメラーゼの異常滞留によるフォーク崩壊」という積極的な毒性メカニズムで駆動されることを強く示しています。[6]
CRISPR-Cas9スクリーニングが解明したUSP1依存性の根源
大規模なCRISPR-Cas9ゲノムスクリーニングの結果は、USP1への依存性が「モノおよびポリユビキチン化PCNAの異常なプロセシング」に完全に集約されることを示しています。[7]
特に注目すべきは、野生型PCNAあるいはユビキチン化されない変異体であるK164R PCNAを外因性に強制発現させると、USP1阻害剤への感受性が逆転（レスキュー）されることです。これにより、USP1とBRCA1/2の合成致死性においてPCNAのユビキチン化制御が絶対的な中核的役割を果たしていることが確立されています。[7]
BRCA野生型腫瘍への治療可能性の拡大
USP1阻害の最もエキサイティングな発見の一つは、有効性がBRCA1/2変異腫瘍という狭い枠組みに留まらない点です。複数の研究において、USP1依存性のメカニズムは、HR機能が正常（HR-proficient）であるBRCA野生型のがん細胞株のサブセット（特に卵巣がんや非小細胞肺がんの細胞系譜においてエンリッチされている）にも拡張されることが示されています。[7]
これは、PARP阻害薬の適応が及ばない広範な患者群に対して、バイオマーカー主導でUSP1阻害薬を提供する未来の扉を開くものです。高い内因性の複製ストレスに晒されている特定のがん細胞においては、HR機能が保たれていてもTLS経路への依存度が高く、USP1阻害がクリティカルなダメージを与えると考えられます。
5. PARP阻害薬との強固な相乗効果：PARP1トラッピング増強という直接的リンク
PARP阻害薬（オラパリブ、ニラパリブなど）は、塩基除去修復（BER）を阻害し、さらにPARP1タンパク質をDNA損傷部位に捕捉（トラッピング）することで複製フォークの進行を妨害します。しかし、PARP阻害薬の継続投与は高頻度で耐性を生み出します。[8]
💡 用語解説：PARPトラッピングとは
PARP1は通常、DNAの傷に素早く結合して修復を開始し、仕事が終わったら離れていきます（この動的な離脱が重要です）。PARP阻害薬は単に「PARPの酵素活性を止める」だけでなく、PARP1をDNA上に物理的に「釘付け」にする（トラッピング）ことで毒性を発揮します。複製フォークがこのDNAに貼り付いたPARP1にぶつかると、進行が妨げられて深刻な二本鎖切断が起き、細胞が死にます。HRが欠損したBRCA変異細胞はこの切断を修復できないため、選択的に死滅します。
PARP1はUSP1の直接の基質：相乗効果の真の理由
2024年11月に『Science Advances』に発表された画期的な研究（Nespolo et al.）により、USP1とPARPの間に前例のない直接的な生化学的リンクが存在することが明らかになりました。[9]
PARP1自身がUSP1の直接の基質であることが証明されました。PARP1はDNA一本鎖切断部位に結合して修復を開始する際、自身の自己PAR化（PARylation）に加えて、K63結合型のポリユビキチン化修飾を受けます。USP1は、PARP1に直接結合し、このK63結合型ポリユビキチン鎖を取り除くことで、PARP1が修復を終えてクロマチンから解離する（解き放たれる）プロセスを動的に制御しています。[9]
したがって、USP1を薬理学的に阻害すると、PARP1上のユビキチン鎖が除去されず、PARP1はDNA損傷部位に強固に捕捉されたままの状態となります。PARP阻害薬を併用すると、この「PARP1トラッピング」の現象が劇的かつ不可逆的に増強されます。[9]
さらに重要なことに、PARP1タンパク質の特定のドメイン（WGRドメイン）を欠失させた変異体（ΔBRCT/WGR）を発現する細胞は、USP1阻害薬とPARP阻害薬の併用に対しても無応答（インセンシティブ）になることが確認されました。これは、USP1阻害薬による相乗的致死効果が「PARP1の脱ユビキチン化阻害を介したトラッピングの増強」に起因していることを決定づけるものです。[9]
PARP阻害薬耐性腫瘍への戦略：一本鎖DNAギャップの蓄積
PARP阻害薬耐性腫瘍に対して、USP1阻害薬（KSQ-4279）を投与すると、複製フォークの動態が調節不全に陥り、新しく合成されたDNA鎖に沿って一本鎖DNA（ssDNA）ギャップが顕著に蓄積し始めます。細胞はこれらの無数のssDNAギャップを修復しようとしますが、修復処理が限界を超えると、これらのssDNA病変は最終的に二本鎖切断（DSB）へと進行し、アポトーシス経路が活性化されます。[10]
このメカニズムの解明により、USP1阻害とPARP阻害の併用療法は、患者のHRステータス（HRDかHR-proficientか）や白金製剤に対する既存の感受性に関わらず、卵巣がんなどの広範な難治性腫瘍に対する極めて強力な治療戦略として位置づけられるようになっています。
6. 臨床開発パイプライン：USP1阻害薬の最前線
🔍 関連記事：がん診療専門外来（腫瘍内科）／遺伝性乳がん・卵巣がんHBOC検査
KSQ-4279（RO7623066）：First-in-Classとしての臨床的証明
KSQ Therapeutics社によってCRISPR技術を用いて創製され、2023年7月にRoche社へとグローバル開発権がライセンスアウトされた「KSQ-4279（RO7623066）」は、臨床試験に到達した世界初の強力かつ高選択的なUSP1阻害薬（First-in-Class）です。現在、進行性固形がん患者を対象とした第1相臨床試験（NCT05240898）において、単剤療法、オラパリブとの併用療法、カルボプラチンとの併用療法の3つのアームで評価されています。
2024年ASCO年次総会（Abstract 3005）において報告された初期臨床データの主な内容は以下の通りです。[10]
前臨床の患者由来異種移植（PDX）モデルでも、PARP阻害薬耐性を反映したトリプルネガティブ乳がん（TNBC）モデルや卵巣がんモデルにおいて、KSQ-4279単剤やオラパリブ単剤では腫瘍制御効果が見られなかったのに対し、両者の併用療法は劇的かつ持続的な腫瘍の縮小（Regression）をもたらしました。[10]
ISM3091（XL309）：AI主導創薬によるベストインクラス候補
Insilico Medicine社の最先端生成AIプラットフォーム（Chemistry42）を用いて創製された「ISM3091（XL309）」は、2023年9月にExelixis社に対して独占的なグローバル開発ライセンスが8000万ドルの前払金とともに供与された次世代USP1阻害薬です。現在、最大429名の進行固形がん患者を対象とした大規模な第1相試験（NCT05932862、2029年完了予定）が進行中で、単剤療法およびオラパリブとの併用療法における有効性が評価されています。[11]
TNG348の開発中止から得られる重要な教訓
Tango Therapeutics社が開発していたUSP1阻害薬「TNG348」は、2024年5月、初期の用量漸増コホートで複数の患者にGrade 3/4の重篤な肝機能異常（肝毒性）が観察されたため、開発が完全に中止されました。[12]
KSQ-4279の臨床試験では重篤な肝毒性が報告されていないことを踏まえると、TNG348で観察された肝毒性はUSP1阻害という作用機序自体がもたらす避けられない毒性（オンターゲット毒性）ではなく、TNG348という特定の化合物の化学構造や代謝経路に起因する化合物特異的な毒性（オフターゲット毒性）である可能性が高いと考えられています。この事例は、DNA修復酵素を長期的に阻害する薬剤における毒性モニタリングの重要性を再認識させるものです。
📊 主要USP1阻害薬の臨床開発パイプライン（2026年6月時点）
7. PARP阻害薬を超えた広範な治療可能性
PARG阻害薬との新規合成致死ネットワーク
PARGの阻害とUSP1阻害の組み合わせが、極めて強力な細胞毒性を生み出すことが判明しています。USP1阻害薬とPARG阻害薬（PDD00017273）を併用すると、モノユビキチン化されたPCNAのレベルがさらに上昇する一方で、PARG阻害によって期待されるPARの蓄積が減少するという複雑なクロストークが観察されます。このPAR鎖代謝異常とPCNAユビキチン化異常の同時発生が細胞に致死的な複製ストレスシグナルをもたらし、強固な相乗的細胞毒性を発揮します。
💡 用語解説：PARG（ポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ）
PARP（ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ）と対をなす酵素です。PARPがDNA損傷部位にポリ(ADP-リボース)（PAR）鎖を付加するのに対し、PARGはその鎖を除去・分解します。PARP阻害薬が効かない、あるいは適応外となるような腫瘍モデルにおいて、PARGとUSP1の同時阻害という全く新しい合成致死パラダイムを提供します。
従来の化学療法（イリノテカン）との相乗効果と多剤耐性の逆転
大腸がん（CRC）細胞モデルを用いたCRISPR/Cas9ゲノムワイドスクリーニングにより、トポイソメラーゼI阻害薬「イリノテカン」とUSP1阻害薬の間に強力な相乗効果が発見されました。トポイソメラーゼIの阻害はDNAのねじれを解消できなくなり、複製フォークの衝突とDNA二本鎖切断を引き起こします。RNAシーケンシングによる解析から、両者の併用群ではcAMP経路・PI3K-AKT経路・Wnt経路などが富化されており、USP1阻害が単にDNA修復を遅らせるだけでなく、がん細胞の広範な生存シグナル伝達網を遮断していることが示唆されています。
さらに注目すべきことに、KSQ-4279と従来の化学療法薬を組み合わせた場合、ABC輸送体（ABCB1、ABCG2、ABCC1）を過剰発現したがん細胞における「多剤耐性（MDR）の逆転」が確認されました。興味深いことに、KSQ-4279はこれらのABC輸送体のタンパク質発現量や細胞内局在を変化させることなくこの逆転効果を発揮していました。これは、USP1阻害薬が単なるDNA修復阻害を超えて、臨床的に最も厄介な「MDRがん」を治療するための革新的な併用療法となる可能性を支持しています。
8. 遺伝医療・遺伝子検査との接続：臨床的意義と遺伝カウンセリング
USP1は単独では疾患原因遺伝子としてHBOCやファンコニ貧血の直接の原因とはなりませんが、臨床遺伝学・遺伝性がん診療との接点は非常に深いです。BRCA1/2変異を持つ患者さんにとって、USP1阻害薬は現在開発中の「次世代治療選択肢」として、遺伝カウンセリングの場で言及される機会が増えています。
遺伝子検査との関連：どのような患者が候補となるか
USP1阻害薬の臨床試験（KSQ-4279）は、BRCA1/2変異またはその他のHRR（相同組換え修復）関連遺伝子変異を有する固形がん患者を主な対象として設計されています。つまり、以下のような遺伝子変異の保持者がUSP1阻害薬の恩恵を受ける可能性があります。
- ➤BRCA1・BRCA2変異：遺伝性乳がん・卵巣がん（HBOC）の原因遺伝子。USP1依存性が最も確立
- ➤PALB2・RAD51C・RAD51D・ATM・CHEK2などHRR関連遺伝子変異：HRD腫瘍として同様の脆弱性を持つ可能性
- ➤FANCD2・FANCIなどファンコニ貧血関連遺伝子変異：USP1の直接の基質であるFA経路の制御との深い関連
ミネルバクリニックでは、がん薬物療法専門医として遺伝性腫瘍症候群の遺伝学的検査を多遺伝子パネル形式で実施しています。BRCA1/2に加えATM・PALB2・RAD51C/Dなど複数のHRR関連遺伝子を一度に解析することで、PARP阻害薬やUSP1阻害薬（将来的な候補）の適応判断に役立つ情報を包括的に提供します。
今後の課題：バイオマーカーと患者層別化
USP1阻害薬の実用化に向けた最大の課題の一つは、「どの患者が最も恩恵を受けるか」を正確に予測するバイオマーカーの確立です。USP1依存性はBRCA変異腫瘍だけでなく、特定のBRCA野生型腫瘍にも存在することが判明しており、単純なBRCA変異の有無だけでは不十分です。
また、将来的に薬剤耐性が生じた場合のメカニズムとしては、TLSポリメラーゼの変異、UAF1やATAD5ネットワークの代償的活性化、下流ユビキチンリガーゼのダウンレギュレーションなどが想定されます。基礎研究と臨床試験の双方向の連携を通じて、これらの耐性メカニズムを先制的に解明していくことが不可欠です。
よくある質問（FAQ）
🏥 BRCA変異・遺伝性がんの遺伝子検査・遺伝カウンセリング
遺伝性乳がん・卵巣がん（HBOC）を含む
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参考文献
- [1] Cryo-EM reveals a mechanism of USP1 inhibition through a cryptic binding site. PMC. [PMC9519042]
- [2] USP1/UAF1 targets polyubiquitinated PCNA with an exo-cleavage mechanism that enriches for monoubiquitinated PCNA. bioRxiv. 2024. [bioRxiv 2024.12.16]
- [3] Ryu E, Yoo J, Kang MS, Ha NY, Jang Y, Kim J, et al. ATAD5 functions as a regulatory platform for Ub–PCNA deubiquitination. Proc Natl Acad Sci USA. 2024;121(34):e2315759121. [PNAS doi:10.1073/pnas.2315759121]
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- [7] Ubiquitinated PCNA Drives USP1 Synthetic Lethality in Cancer. PMC. [PMC9891357]
- [8] Mechanisms of PARP1 inhibitor resistance and their implications for cancer treatment. PMC. [PMC9773381]
- [9] Nespolo A, Stefenatti L, Pellarin I, et al. USP1 deubiquitinates PARP1 to regulate its trapping and PARylation activity. Science Advances. 2024;10:eadp6567. [Sci Adv doi:10.1126/sciadv.adp6567]
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