疾患概要
OSTEOSARCOMA; OSRC
網膜芽細胞腫（RB; 180200）は、染色体13q14に位置するRB1遺伝子（614041）の変異によって引き起こされる遺伝性眼のがんです。RB1遺伝子の変異は、細胞周期の調節に重要な役割を果たし、その機能不全は細胞の無制限な増殖を引き起こし、最終的には網膜芽細胞腫の発生につながります。さらに、RB1遺伝子の変異は、骨原性肉腫の多くの症例とも関連していることが示されています。このため、網膜芽細胞腫を持つ患者では、後に骨原性肉腫を発症するリスクが高まる可能性があります。
骨肉腫は、染色体18q22に位置するTNFRSF11A遺伝子の変異によって起こり得る骨ページェット病においても頻繁に発生します。骨ページェット病は骨の代謝異常を特徴とする疾患であり、骨肉腫への進行はこの疾患の重篤な合併症の一つです。また、散発性骨肉腫はCHEK2遺伝子の変異（604373.0005）とも関連があるとされています。
骨肉腫は、Li-Fraumeni症候群（LFS; 151623）の特徴でもあります。LFSは、TP53遺伝子（191170）の突然変異によって引き起こされる遺伝性がん症候群で、患者は多種多様ながんを発症するリスクが高まります。
このように、骨肉腫は複数の遺伝的要因によって関連付けられており、遺伝的背景に基づくがんのリスク評価や予防策の重要性を強調しています。骨肉腫はまた、OSLAM症候群（165660）の構成要素であり、この症候群は遺伝的ながんのリスクが高い個体群を特定するのに役立つ可能性があります。
臨床的特徴
HarmonとMorton（1966年）による報告では、同一家族の4人の兄弟がそれぞれ11歳、15歳、20歳、22歳で骨原性肉腫を発症したと記載されています。このような家族内での発症は、遺伝的要因に加えて環境要因や生活習慣が関与している可能性を示唆します。また、Epsteinら（1970年）は父娘に骨原性肉腫が発生した事例を報告しており、これも家族内での発症の可能性を強調しています。
Goorinら（1985年）は、骨肉腫を有する16組の兄弟姉妹が同定されたと述べており、これは骨肉腫に遺伝的要因が関与していることを示唆するさらなる証拠です。
Levinら（1974年）による研究では、骨肉腫患者の家庭内接触者における免疫反応の証拠が見つかり、これは家族性の集簇が感染因子による可能性があることを示唆しています。この発見は、骨肉腫の発症における環境的要因や感染症との関連についてさらなる研究を促しています。
これらの報告から、骨肉腫の発症には遺伝的要因だけでなく、環境的要因や感染症など、複数の要因が組み合わさって影響している可能性があることが示されています。
マッピング
網膜芽細胞腫
骨肉腫と網膜芽細胞腫の関連性
RB1遺伝子座の役割: Dryjaら（1986）による研究は、骨肉腫の発生に13番染色体上のRB1遺伝子座のホモ接合体または半接合体が関与していることを示唆しています。これは、網膜芽細胞腫遺伝子座が骨肉腫の発症にも重要であることを意味します。
放射線療法と骨肉腫: Chauveincら（2001）の研究は、網膜芽細胞腫生存者が放射線治療後に骨肉腫を発症するリスクがあることを示しています。放射線照射野内での骨肉腫の発生が照射野外よりも早いという事実は、放射線誘発性癌の可能性を示唆しています。
放射線発癌のメカニズム
潜伏期間の二峰性分布: 放射線治療を受けた網膜芽細胞腫生存者における骨肉腫の潜伏期間には二峰性分布が観察され、これは放射線誘発性癌のメカニズムが異なる可能性があることを示しています。短い潜伏期間で発生する骨肉腫は、放射線によって誘発されたRB1遺伝子の第2の対立遺伝子の突然変異が原因である可能性があり、長い潜伏期間で発生する骨肉腫は、他の遺伝的要因が関与している可能性があります。
研究の意義
これらの研究は、骨肉腫や網膜芽細胞腫の発症におけるRB1遺伝子の重要性を強調しており、遺伝的検査やリスク評価において重要な情報を提供しています。また、放射線治療を受けた網膜芽細胞腫生存者における骨肉腫のリスク管理において、これらの知見は特に重要です。さらに、これらの研究は、放射線誘発性癌の理解を深めることにも貢献しており、将来的な予防策や治療戦略の開発に役立つ可能性があります。
骨ページェット病（PDB）
骨ページェット病（PDB）と骨肉腫との関連に関するNellisseryらの研究は、骨疾患とがん発生の分子遺伝学的メカニズムに関する重要な洞察を提供します。PDBは、骨の異常な再生とリモデリングを引き起こし、骨が異常に大きく、弱く、変形しやすくなる疾患です。PDB患者が骨肉腫を発症するリスクが一般集団と比較して非常に高いことは、長らく知られていましたが、その分子的基盤はあまり明らかになっていませんでした。
Nellisseryらによる研究は、18番染色体上の特定領域に位置する腫瘍抑制遺伝子座が、骨ページェット病における骨肉腫の発症に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。この研究で同定された遺伝子座は、散発性骨肉腫だけでなく、パジェット病患者の骨肉腫でもLOH（腫瘍特異的体質的ヘテロ接合性の消失）を示していました。これは、骨ページェット病と骨肉腫の発症が、18番染色体上の特定の遺伝子変異に関連している可能性を強く示唆しています。
この発見は、PDBと骨肉腫の病態生理における共通の分子メカニズムの理解を深めるものであり、将来的にはこれらの疾患の治療法の開発に役立つ可能性があります。特に、PDB患者における骨肉腫のリスクを評価するためのバイオマーカーとして、また新たな治療標的として、この遺伝子座が有用である可能性があります。さらに、PDBと骨肉腫の関連性を理解することは、これらの疾患の予防と管理戦略の改善にもつながるかもしれません。
分子遺伝学
染色体1q21.1-q21.3上のヒストンクラスター2遺伝子に関して、低メチル化、コピー数の増加、過剰発現が確認されました。これらの変化は、遺伝子の活性化と関連しており、骨肉腫におけるがん細胞の増殖や生存に影響を及ぼす可能性があります。
染色体8p21.3-p21.2の欠損と、DOCK5、TNFRSF10A、TNFRSF10D遺伝子の過小発現も確認されました。これらの遺伝子は細胞のアポトーシスや細胞周期制御に関与しており、その機能不全はがん細胞の無秩序な増殖に寄与する可能性があります。
特に注目すべきは、染色体6p21.1-p12.3のコピー数増加とRUNX2遺伝子の増幅および過剰発現が確認されたことです。RUNX2は骨分化に重要な役割を果たす遺伝子であり、その増幅と過剰発現は骨肉腫特有の細胞周期チェックポイントの混乱や骨分化の失敗、ゲノムの倍数体化を引き起こす可能性があります。
この研究は、骨肉腫の発症メカニズムにおける特定の遺伝子変化の重要性を示しており、これらの変化が骨肉腫におけるがん細胞の特性や挙動にどのように影響を及ぼすかについての理解を深めています。これらの知見は、骨肉腫の治療戦略の開発や新しい治療標的の同定に寄与する可能性があります。
動物モデル
さらに、cDNAマイクロアレイ発現プロファイリングを用いて、これらの細胞株間での遺伝子発現の違いを比較し、エズリンが転移能において重要な役割を果たすことを示しました。エズリンの過剰発現がヒト骨肉腫細胞株で確認されたことは、このタンパク質がヒト骨肉腫においても重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。
2004年の研究では、エズリンの発現が肺に到達した転移性骨肉腫細胞の早期生存に有利であることが示されました。エズリンの抑制により、AKTとMAPK3のリン酸化と活性が低下し、エズリンが介在する早期転移生存がMAPKの活性化に部分的に依存していることが示されました。この知見は、エズリンが転移プロセスにおいて重要なシグナル伝達経路を調節することを示唆しています。
Khannaらの研究は、イヌの自然発生骨肉腫においても、高いエズリン発現が転移の早期発生と関連していることを明らかにしました。さらに、小児骨肉腫患者における高エズリン発現と不良転帰との間に有意な関連が見出されました。これらの結果は、エズリンが骨肉腫の転移プロセスにおいて重要な因子であり、潜在的な治療標的である可能性を示唆しています。Khannaらによる研究は、骨肉腫の転移メカニズムの理解を深め、将来の治療戦略の開発に向けた基盤を提供しました。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
