ランドウ・クレフナー症候群とは？眠っている間に「ことばの脳」が壊れる小児てんかん―症状・原因遺伝子GRIN2A・最新治療を遺伝専門医が解説

それまで順調に言葉を話していたお子さんが、ある時期から親の呼びかけに反応しなくなり、少しずつ言葉を失っていく——これがランドウ・クレフナー症候群（LKS）です。原因は耳ではなく、眠っている間に脳のなかで起こる、てんかんの電気的な嵐にあります。LKS自体は日本の疫学研究で小児約100万人に1人と推定される非常にまれな病気ですが、その仕組みは「睡眠中の脳波が、どのように言葉のネットワークを壊しうるか」という、小児神経学全体に共通する重要なテーマにつながっています。この記事では、症状・原因遺伝子GRIN2A・診断・最新の治療までを、遺伝専門医の視点からやさしく解説します。

1. ランドウ・クレフナー症候群とは ─ 「耳」ではなく「脳」の問題です

ランドウ・クレフナー症候群（LKS）は、それまで正常に運動・言語・認知が発達していた子どもが、後天的に重い失語症になり、睡眠時に著しく悪化する特徴的な脳波異常を示す、まれな年齢依存性のてんかん性脳症です。1957年にウィリアム・ランドウとフランク・クレフナーが「痙攣性疾患を伴う後天性失語症候群」として初めて報告して以来、この病気は「脳のてんかん活動が、どのようにして高度な言語ネットワークを壊しうるか」を示す典型例として、小児神経学のなかで重要な位置を占めてきました[1]。

ご家族にとって、この病気のいちばん理解しにくい点は「聞こえているはずなのに反応しない」というところだと思います。お子さんの耳そのものは正常に機能しているのに、脳のなかで音声を意味へと変換する回路がうまく働かなくなるため、あたかも耳が聞こえていないように見えます。ですから、これは「しつけ」でも「わがまま」でもなく、脳のなかで起きている電気的な現象の結果です。この理解が、次の一歩——適切な検査を受けること——につながります。

発症年齢は通常3歳から10歳の間で、特に5歳から7歳にピークがあります[1]。典型的なLKSでは、発症前の発達は正常です。頻度は日本の疫学研究で小児約100万人に1人と推定される希少疾患です[1]。性別では男児にやや多い傾向が報告されていますが、報告により幅があります。

2. 症状と経過 ─ 言葉の理解から失われていきます

LKSの症状は、大きく「後天性失語」「てんかん発作」「行動・神経心理学的な問題」の3つに分けられ、これらが絡み合って複雑な様子をつくります。最初に気づかれるのは、多くの場合、言葉の理解が失われていくことです。

最も中核となる特徴は、それまで正常に獲得していた言語機能が、劇的に、あるいはゆっくりと後退していくことです[1]。初期には語聾（聴覚言語失認）として現れることが最も多く、通常、純音聴力検査やABRでは末梢性難聴を説明する異常を認めないにもかかわらず、親の呼びかけに反応しなくなります。この症状は日常的な物音の認識にまで及ぶことがあり、初期には重度難聴と誤診されるケースが少なくありません[1]。

受容性の障害（理解の低下）が先行したあと、数日から数か月のうちに表出性の障害（話す力の低下）が進みます。発語は次第にたどたどしくなり、電報のような短い話し方、構音の乱れ、言い間違い（錯語）、意味の通らない流暢な発話（ジャルゴン）を経て、最終的にはまったく話さなくなること（無言症）もあります[1]。重要なのは、この言語退行が一本調子の悪化ではなく、良くなったり悪くなったりを繰り返す「動揺性」を示すことがある点です。この波が、診断の遅れにつながることがあります。

読み書きをある程度習得したあとに発症したお子さんでは、書字や読字の力が音声言語に比べて比較的保たれることがあります。これは、視覚的な言語のネットワークが、聴覚皮質のてんかん活動からある程度守られていることを示唆します。逆に、言語の基礎が未完成な段階で発症すると、言葉を身につける正常な聴覚経路が断たれるため、影響はより大きくなりがちです。ご家族にとっては、お子さんの残されている力（たとえば文字や絵）が何かを知ることが、次のコミュニケーション手段を考える手がかりになります。

臨床的なてんかん発作は、患者さんの約70〜85%に認められます[1]。逆に言えば、残りの一部の患者さんでは、はっきりした発作を伴わず、失語症と脳波異常だけで発症します。発作のタイプは睡眠時に起こる焦点運動発作が多く、良性小児てんかん（中心・側頭部に棘波を示すタイプ）とスペクトラムを共有していると考えられています[1]。発作自体は比較的まれで、既存の抗てんかん薬でコントロールしやすいことが多いとされています。

言葉の喪失と並行して、あるいはそれに先立って、多動・衝動性・注意の問題（ADHDに似た症状）、いらだち、情緒の不安定、社会的な引きこもり、睡眠の問題、短期記憶の障害などが高い頻度で現れます[1]。これらの一部は「周りの言葉が理解できない」ことへの強いフラストレーションから二次的に生じますが、前頭葉のネットワークにまで及ぶてんかん活動の直接的な結果である可能性も指摘されています。お子さんの行動が変わったとき、それを性格の問題と決めつけず、脳の状態のサインとして受け止めることが、適切な支援への入り口になります。

3. 脳波とESES ─ 眠っている間に嵐が起こります

LKSの診断で最も決定的な手がかりは、覚醒時と睡眠時の脳波（EEG）です。とりわけ、眠っている間の記録が欠かせません。覚醒時の脳波では、シルヴィウス裂という脳の溝の周囲（側頭・頭頂部）に、片側性または両側性の棘波・鋭波が見られます[1]。

お子さんがノンレム睡眠に入ると、このてんかん活動は爆発的に増え、広がり、周波数1.5〜2.5Hzのほぼ持続的な棘徐波複合になります[1]。この睡眠時の著明な棘徐波活性化は、従来ESES（electrical status epilepticus in sleep）と呼ばれてきた脳波パターンです。CSWSという用語も歴史的に使われてきましたが、ILAE 2022では臨床症候群をEE-SWAS／DEE-SWASとして整理しています。レム睡眠中には、この活動は部分的に途切れるか消えます。つまり「眠っている間だけ、脳が電気的な嵐に見舞われている」状態です。ご家族が日中に見ているお子さんの様子だけでは、この嵐は分かりません。だからこそ、睡眠時の脳波を実際に記録することが必要になります。

従来、ESESの厳密な基準として「ノンレム睡眠の85%以上を棘徐波が占める（棘徐波指数SWI > 85%）」ことが用いられてきましたが、現在は85%を絶対条件とはせず、より低いSWIでも臨床的な退行との関連を重視して評価します。重要なのは、睡眠の大まかな構造そのものは保たれているにもかかわらず、後で述べる「睡眠に依存したシナプスの調整」が、この持続的な電気的ノイズによって妨げられてしまう点です[1]。

脳のどこから、この異常な放電が生まれているのかを詳しく調べる方法として、脳磁図（MEG）があります。MEGは脳波より高い空間分解能（1〜2cm程度）とミリ秒単位の時間分解能を持ち、等価電流双極子という手法で放電の発生源をピンポイントで推定できます[2]。MEGを用いた研究では、LKS患者さんの80%以上で、放電の源がシルヴィウス裂周囲の聴覚・言語関連皮質にあることが示されています[2]。一部では、片側の「ペースメーカー」が両側性の同期を引き起こしており、この所見は後で述べる外科的治療の重要なターゲットになります[3]。また、PETやSPECTによる代謝・血流の評価では、活動期に側頭葉で極端な代謝低下または代謝亢進が観察されます[4]。ご家族にとって、これらの検査は「どこで、どれくらい強く」異常が起きているかを可視化し、治療方針を決める材料になります。

4. ILAE2022での位置づけ ─ EE-SWASという大きな傘のなかへ

2022年、国際抗てんかん連盟（ILAE）は、これまで複雑だったCSWSやESESといった用語を整理し、新しい分類の枠組みを示しました。LKSは、この枠組みのなかで「言語の局所的な退行を主体とする、最も焦点性の強いタイプ」として位置づけられます。この整理は、病名の混乱を減らし、ご家族が正確な情報にたどり着きやすくするための土台です[5]。

新しい分類では、睡眠中に著明な棘徐波の活性化（SWAS）を伴い、それに起因する認知・言語・行動の退行を示す疾患群をまとめる傘概念として、EE-SWAS（睡眠時棘徐波活性化を伴うてんかん性脳症）およびDEE-SWAS（発達性および/またはてんかん性脳症）が提唱されました[5]。

この枠組みは、純粋な言語の退行（LKS）から、広い脳領域を巻き込む全般的な脳症（典型的なDEE-SWAS）までの、なだらかなグラデーションと、発症前の発達状態の違いを、はっきり区別するものです。ご家族にとっては、同じ「睡眠時の脳波異常」でも、お子さんがこのグラデーションのどこにいるかによって、予想される経過や治療の重点が変わってくる、という点が実際的な意味を持ちます。診断名が「LKS」なのか「DEE-SWAS」なのかは、単なる呼び方の違いではなく、発症前の発達という背景を映した区別なのです。

5. GRIN2Aと原因 ─ 「言葉の脳」で働く受容体の設計図

LKSの原因は完全には解明されていませんが、遺伝学の大きな手がかりとしてGRIN2A遺伝子が知られています。ただし、これはLKS全例の原因ではなく、関与するのは一部です。それでも、原因遺伝子が特定できた場合には、後で述べる精密医療の入り口になるという点で、ご家族にとって大きな意味を持ちます[6]。

GRIN2A遺伝子は、脳の興奮性神経伝達を担うNMDA受容体のサブユニットの一つ「GluN2Aタンパク質」の設計図です。NMDA受容体は、学習・記憶・シナプス可塑性に欠かせない役割を果たし、GluN2Aは特に言語や発話の中枢となる大脳皮質（側頭葉など）に高濃度で存在します。つまりGRIN2Aは「言葉の脳」で重点的に働く部品の設計図であり、ここに変化が起きると、言語のネットワークが影響を受けやすいと考えられます[6]。

GRIN2Aの変化には、グルタミン酸シグナルが過剰になる機能獲得型（GoF）と、逆にシグナルが低下する機能喪失型（LoF）があり、どちらも神経回路の興奮と抑制の繊細なバランスを崩します[6]。この「どちら向きの変化か」が、後で述べる精密医療で薬を選ぶときの分かれ道になります。GRIN2Aの変化は常染色体顕性（優性）を示すことがありますが、浸透率が不完全なため、同じ家系内で同じ変化を持っていても、LKS、良性のてんかん、あるいは単なる言語の遅れと、現れ方が大きく異なることが知られています[6]。この「同じ変化でも人によって現れ方が違う」という性質は、ご家族が遺伝の心配を整理するうえで、とても大切なポイントです。

6. 睡眠とシナプス ─ なぜ「眠っている間」が問題なのか

なぜ睡眠中の脳波異常が、言語という取り返しのつかないダメージを引き起こすのか。これを説明する有力な理論が「シナプスの恒常性仮説（SHY）」です。ひとことで言えば、睡眠は、日中に強まりすぎた脳のつながりを整理し直す時間であり、その整理がてんかんの嵐に邪魔されてしまう、という考え方です[7]。ご家族にとっては、「なぜ発作がなくても言葉が失われるのか」という素朴な疑問への、一つの答えになります。

正常な脳の発達では、起きている間の学習によってシナプス結合が強まります。その後のノンレム睡眠中に現れる徐波が、強まりすぎた不要なシナプスを全体的に弱め（刈り込み）、本当に重要な記憶だけを強固なネットワークに残す、という調整が行われます[7]。睡眠は、いわば脳が毎晩おこなう「片づけ」の時間です。

ところがLKSやESESでは、睡眠中に毎秒発生する持続的な棘徐波が、この正常な徐波のネットワークを乗っ取ってしまいます[7]。その結果、睡眠に依存した生理的な刈り込みが妨げられ、本来なら弱められるべき異常なつながりが強化されたまま残ります。大脳皮質、特に言語野の周辺の回路が過剰に「飽和」し、ノイズだらけのネットワークになってしまう。この飽和が、聴覚情報の正確な処理を不可能にし、高度な失語症を引き起こすと考えられています[7]。ご家族にとって重要なのは、この理論が「なぜ早い治療が大切なのか」を説明する点です。飽和が固定化する前に嵐を鎮められれば、言語ネットワークを守れる可能性が高まるのです。

もう一つの仮説として、自己免疫や神経炎症の関与も研究されています。副腎皮質ステロイド療法や免疫グロブリン療法に反応する症例があることは、免疫機序の関与を考える一つの背景です[1]。ただし、LKSに特異的な自己抗体が確立しているわけではなく、免疫学的機序がすべての患者さんに当てはまるわけでもありません。

7. 診断と鑑別 ─ 「難聴」「自閉症」との見分けが肝心です

LKSの診断は、丁寧な神経心理学的評価と、睡眠時を含む脳波検査（VEEG）の組み合わせで行います。MRIは診断そのものの必須条件ではありませんが、腫瘍や皮質形成異常といった構造的な病変など、背景にある原因を評価するために通常検討されます[1]。ご家族にとっての実際的なメッセージは一つです——正常に発達していた子どもが急に言葉の理解を失ったら、まず睡眠時の脳波を調べる、ということです。

最も頻繁に誤診されるのが、自閉スペクトラム症（ASD）の折れ線型（退行型）です。ASDの退行は一般に3歳未満と早く、主に単語レベルの言語消失と、アイコンタクトや相互的な社会的関係の喪失を伴います。対してLKSは3〜8歳で発症し、より高度な語彙や文法が育った状態から退行し、社会性そのものはある程度保たれる（言葉が通じないフラストレーションによる癇癪などを除く）という決定的な違いがあります[4]。

もう一つ、後天性の重度難聴との見分けも重要です。LKSでは通常、純音聴力検査やABRで末梢性難聴を説明する異常を認めず、「音は届いているのに意味にならない」のが特徴です。ここが「音そのものが届いていない」難聴との決定的な違いです[4]。レット症候群も言語退行を伴いますが、ほぼ女児のみで、目的をもった手の動きの喪失など、別の特徴を伴います。ご家族が「これは難聴なのか、自閉症なのか、それとも別の何かなのか」と迷うのは自然なことです。だからこそ、睡眠時脳波という一つの検査が、その迷いに区切りをつける鍵になります。原因遺伝子の評価が検討される場合には、小児てんかんの遺伝子検査で、GRIN2Aを含む関連遺伝子を調べる選択肢もあります。

8. 治療の考え方 ─ 発作を止めるより、言葉を守ることが目標です

LKSの治療は、単に発作を抑えることではなく、睡眠時の異常脳波を抑え、言語・認知機能の退行を食い止めて回復を目指すことに主眼が置かれます。ここがLKS治療の最も特徴的なところです。ご家族にとっては、「発作が減った＝治った」ではない、という視点を持つことが大切になります。

従来の抗てんかん薬のうち、バルプロ酸、エトスクシミド、レベチラセタムなど棘波を抑える効果を持つ薬剤が第一選択として考慮されます。ジアゼパムやクロバザムといったベンゾジアゼピン系薬剤も、睡眠時の脳波異常の抑制に一定の有効性を示します[1]。

近年、この分野で重要なエビデンスを提供したのが、欧州の多施設で行われたランダム化比較試験「RESCUE ESES」です。この試験は、発症後早期の2〜12歳の患者さんを対象に、コルチコステロイドとクロバザムの認知機能に対する有効性を6か月後に比較しました[8]。試験は目標症例数に届かず早期終了となったものの、コルチコステロイド群でクロバザム群を上回る認知の改善が示されました[8]。この結果は、早期のコルチコステロイド治療を支持する重要なエビデンスの一つです。ただし、試験は予定症例数に達せず早期終了しているため、結果の解釈には留保が必要です。ただし、ステロイドには体重増加などの副作用もあり、治療は個々の状況に応じて慎重に選ばれます。

治療でもう一つ極めて重要なのが、避けるべき薬剤の存在です。カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールなどは、臨床的な発作は抑えるかもしれませんが、睡眠中の棘徐波を逆に悪化・誘発させ、言語退行を加速させるリスクがあるため、慎重投与または避けるべきとされています[1]。ご家族にとっては、「発作に効く薬が、必ずしもLKSの言語予後に良いとは限らない」という点を知っておくことが、主治医との対話の助けになります。ステロイドが効きにくい例に対しては、静注用免疫グロブリン（IVIG）が著効を示すケースが報告されており、免疫的な機序が強く疑われる患者さんで急速な発語の回復をもたらすことがあります[9]。また、薬剤難治性のてんかん性脳症で効果を示すケトン食療法が、LKSの難治例で選択肢として報告されることもあります。

薬物療法に抵抗性で、かつESESが長引く場合には、外科的介入が考慮されることがあります。LKSのてんかんの焦点は言語野という機能的に極めて重要な皮質にあるため、通常の焦点切除術は失語症を固定させるリスクがあり実施できません。この難題を克服するために考案されたのが軟膜下皮質多重横切断術（MST）です[10]。大脳皮質の機能は皮質表面に垂直な柱状構造に依存する一方、てんかんの異常信号の同期・拡散は皮質内を水平に走る線維を介して行われます。MSTは、皮質に浅いスリットを多数入れることで、垂直方向の機能回路を残しながら、水平方向のてんかん伝播を断つ手術です[10]。MEGで片側のペースメーカーが同定された例では、発作の抑制と脳波の正常化に高い成功率を示します。ただし言語機能の回復については研究間で結果が分かれており、非手術群を有意に上回るという確固たる比較エビデンスは得られていません[10]。

9. 精密医療とコミュニケーション ─ 遺伝子型に応じた治療と、言葉を待つ間の支援

近年、GRIN2Aの病原性バリアントが同定され、さらに機能変化の方向性が評価されたLKSやEE-SWASの一部に対して、遺伝子型に基づく精密医療（プレシジョン・メディシン）の扉が開かれつつあります。GRIN2Aの病原性バリアントについて機能獲得型か機能喪失型かという機能的な方向性まで評価できた場合、その仕組みに直接介入する治療が視野に入ることがあります[6]。ご家族にとって、これは「遺伝子を調べる意味」が、原因の説明だけでなく治療の選択にまでつながりうる、という希望のある側面です。

具体的には、NMDA受容体が過剰に活性化している機能獲得型の変異に対しては、非競合的NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンの投与で、発作の激減や言語・行動の改善が得られたとする症例報告が出ています[11]。逆に、受容体の機能が低下している機能喪失型の変異に対しては、NMDA受容体の共同作動薬であるL-セリンを投与することで、脳波・行動・認知の改善が報告され、臨床試験が進められています[12]。GluN2Bに特異的な負のアロステリックモジュレーターであるラジプロジルの臨床試験も進行中とされています。ただし、これらはいずれも症例報告または試験段階であり、確立した標準治療ではなく、多くは保険適用外です。この点は誤解のないようお伝えしておきます。

言語中枢の回復を待つ間、お子さんをコミュニケーションの断絶から救い出し、社会的・認知的な発達の遅れを防ぐために、言語聴覚士（SLP）による介入が欠かせません[1]。教室でのFMシステムの導入や、視覚的なスケジュールの提示といった環境調整も役立ちます。ここで大切なのは、ご家族が「言葉が戻るのを、ただ待つ」のではなく、待つ間にできる支援がある、という点です。

特筆すべきは、LKSによる聴覚言語失認を迂回する手段として、手話や拡大代替コミュニケーション（AAC）機器が効果的だという事実です[13]。fMRIを用いた研究では、LKSの患者さんは音声を聞いても聴覚野の正常な活性化が見られない一方、手話の視覚的サインを見たときには、右半球の視覚的・空間的な関連領域が強く活性化し、意味の理解に成功していることが示されています[13]。歴史的には「手話を導入すると音声言語の回復を妨げるのでは」という懸念がありましたが、手話やAACが音声言語の回復を妨げることを示す確立したエビデンスはありません。手話や視覚的サポートを通じて言語の概念構造とコミュニケーションの意欲を保つことは、重要な支援手段と考えられています。

10. 予後とよくある誤解 ─ 「発作は治る、でも言葉は……」

LKSの予後は、てんかん発作という観点からは非常に良好で、15歳前後の思春期までに発作も異常脳波も自然に消えることが多いとされています。一方で、言語の長期的な予後にはばらつきがあり、厳しい現実を伴うこともあります。ご家族にとっては、この「二面性」を理解しておくことが、長い見通しを持つうえで役立ちます。

長期のフォローアップ研究では、言語機能を完全に回復する患者さんは一部にとどまり、成人期に至っても言語の受容や表出に何らかの恒久的な後遺症を残すケースが少なくないと報告されています[14]。そして、言語の回復を予測する最大の因子は異常な電気活動（CSWS/ESES）が続いた期間の長さです。ある研究では、ESESが36か月（3年）を超えて持続した場合、正常な言語予後に至った子どもはいなかったと報告されています[15]。この事実こそが、「早く見つけ、早く治療する」ことの重要性を物語っています。逆に言えば、早期の発見と介入には、言語を守る現実的な意味があるのです。

発症年齢が低いほど、言語の基礎が未完成な段階で聴覚入力が断たれるため、影響が大きくなりやすい傾向があります。一方で、発症年齢と最終的な言語予後の間に直接的な相関はないとする研究もあり、議論が続いています[14]。最終的な生活の質は、てんかんの有無よりも、残った言語障害とそれに伴う社会的な難しさに大きく左右されます。だからこそ、言語面の支援を長く続けることが、お子さんの人生にとって大きな意味を持ちます。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Landau-Kleffner Syndrome. StatPearls [Internet]. [NCBI Bookshelf NBK547745]
• [2] Magnetoencephalography in Landau-Kleffner syndrome. Epilepsia. 2009. [PubMed 19682052]
• [3] Magnetoencephalography in Children with Landau-Kleffner Syndrome and Acquired Epileptic Aphasia. AJNR Am J Neuroradiol. 2000. [PMC7975336]
• [4] Landau-Kleffner syndrome: metabolic abnormalities in temporal lobe are a common feature. J Child Neurol. 1997. [PubMed 9430313]
• [5] International League Against Epilepsy classification and definition of epilepsy syndromes with onset in childhood: Position paper by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia. 2022. [Epilepsia 10.1111/epi.17241]
• [6] GRIN2A-related epilepsy and speech disorders: A comprehensive overview with a focus on the role of precision therapeutics. Epilepsy Res. 2023. [PubMed 36516565]
• [7] Sleep and synaptic homeostasis: a hypothesis. Brain Res Bull. 2003. [Brain Res Bull 62(2):143-150]
• [8] Corticosteroids versus clobazam for treatment of children with epileptic encephalopathy with spike-wave activation in sleep (RESCUE ESES): a multicentre randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2024. [PubMed 38081201]
• [9] Efficacy of intravenous immunoglobulin in Landau-Kleffner syndrome. Pediatr Neurol. 2002. [PubMed 11992758]
• [10] Multiple Subpial Transection for the Treatment of Landau-Kleffner Syndrome-Review of the Literature. J Clin Med. 2024. [PMC11727974]
• [11] GRIN2A-Related Severe Epileptic Encephalopathy Treated with Memantine: An Example of Precision Medicine. J Pediatr Genet. 2020. [PMC7396474]
• [12] L-serine treatment in patients with GRIN-related encephalopathy: a phase 2A, non-randomized study. Brain. 2024. [PubMed 38380699]
• [13] Accessibility of spoken, written, and sign language in Landau-Kleffner syndrome: a linguistic and functional MRI study. Epileptic Disord. 2001. [PubMed 11431170]
• [14] Landau-Kleffner syndrome: long-term follow-up. Brain Dev. 2009. [PubMed 18930363]
• [15] Landau-Kleffner syndrome: course and correlates with outcome. Dev Med Child Neurol. 2001. [PubMed 11305401]

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