この記事の著者　仲田洋美（総合内科専門医、がん薬物療法専門医、臨床遺伝専門医）
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Smith-Magenis症候群同義語: del(17)(p11.2)

Ann CM Smith、MA、DSc (hon)、CGC、Kerry E Boyd、MD(C)、Christine Brennan、PhD、CCC−SLP、Jane Charles、MD、Sarah H Elsea、PhD、FACMG、Brenda M Finucane、MS、LGC、Rebecca Foster、PhD、Andrea Gropman、MD、FAAP、FACMG、FANA、Santhosh Girirajan、MBBS、PhD、およびBarbara Haas−Givler、MEd、BCBA。

著者情報

初回投稿:2001年10月22日、最終改訂:2019年9月5日。

推定読み取り時間: 37分

Smith-Magenis症候群

同義語: del(17)(p11.2)

Ann CM Smith，MA，DSc (hon)，CGC，Kerry E Boyd，MD(C)，Christine Brennan，PhD，CCC−SLP，Jane Charles，MD，Sarah H Elsea，PhD，FACMG，Brenda M Finucane，MS，LGC，Rebecca Foster，PhD，Andrea Gropman，MD，FAAP，FACMG，FANA，Santhosh Girirajan，MBBS，PhD，およびBarbara Haas−Givler，MEd，BCBA．

著者情報

初回投稿:2001年10月22日，最終改訂:2019年9月5日．

推定読み取り時間: 37分

１．概要

臨床的特徴

Smith-Magenis症候群(SMS)は，特徴的な身体的特徴(特に年齢とともに進行する顔貌)，発達遅滞，認知障害，行動異常，睡眠障害，小児期発症の腹部肥満を特徴とする．乳児には，哺乳困難，発育不全，筋緊張低下，反射低下，仮眠の延長または哺乳のための覚醒の必要性，および全身性嗜眠がある．個人の大多数は，軽度から中等度の範囲の知的障害で機能する．重大な睡眠障害，常同症，不適応・自傷行動などの行動表現型は，一般に生後18カ月以上になるまで認識されず，成人になるまで変化し続ける．感覚の問題がしばしば指摘されるが，これには，回避行動のほか，テクスチャー，音，経験を繰り返し求めることが含まれる．トイレ困難がよくみられる．重大な不安は，不注意，注意散漫，多動，衝動性などの遂行機能の問題と同様によくみられる．不適応行動には，頻回の突発/気分変調，注意を求める行動，反抗，攻撃性，および自己打撃，自己咬傷，皮膚の拾い上げ，身体開口部への異物の挿入(多血栓性イラマニア)，手指爪および/または足趾爪(爪甲イラジア症)などの自傷行動がある．記述された常同行動の中で，痙攣性上半身絞扼または「自己抱き」は，SMSと高い関連性があると思われる．基礎にある発達の非同調性，特に知的機能を超えて遅延した情緒的成熟も，SMS患者における不適応行動の一因となる可能性がある．

診断/検査

SMSの診断は，臨床所見が示唆され，RAI1を含む染色体17p11.2のヘテロ接合性欠失またはヘテロ接合性遺伝子内RAI1病原性変異体のいずれかを有する発端者において確立される．

マネジメント.

症状の治療:幼児期介入プログラム;学齢期の小児に対する個別化特別教育;言語/言語，身体，作業，行動療法および後年の職業訓練支援．罹患者はまた，注意力を高め，および/または活動性を低下させるための向精神薬のモニタリング試験，および睡眠障害の治療的管理から利益を得ることができる．てんかん，肥満，胃食道逆流症，便秘，高コレステロール血症，口蓋奇形，側弯症，眼科的問題，反復性中耳炎，難聴，心奇形，腎奇形，軽度免疫不全，甲状腺機能低下症，成長ホルモン欠乏症に対する標準治療．家族のケアと心理社会的支援を再受診することが推奨される．

サーベイランス:全般的な健康状態および福祉に対する年1回の集学的評価，ならびに教育的介入および職業的介入またはその他の個別化介入の計画．特に，定期的な神経発達評価および/または発達小児科医との協議により，進行をモニタリングし，追加のサービス，評価，または支援を紹介する．学童は，個別化教育プログラム(IEP)にインプットを与えるために，定期的な包括的評価を受けるべきである．年1回の耳鼻咽喉科学，聴覚学，および眼科学的評価．各来院時の成長パラメータと栄養状態の測定痙攣および側弯の発症および/または進行をモニタリングする．毎年の絶食時脂質プロファイル，甲状腺機能検査，および潜在性尿路感染症に対するスクリーニング尿検査．介護者および同胞に対する支援を評価するために，年1回の家族心理社会的評価も推奨される．臨床的に適応があれば，定量的免疫グロブリン/ワクチン力価を繰り返す．

避けるべき薬剤/状況．新たな投薬を開始する際には，潜在的な副作用(例えば，食欲増進，体重増加)や副作用のモニタリング，および/または潜在的な有効性の決定のために，数日または数週間にわたる睡眠および行動の変化を追跡するよう注意すべきである．

遺伝カウンセリング．

Smith‐Magenis症候群(SMS)は，染色体17p11.2上のRAI1のヘテロ接合性欠失またはヘテロ接合性病原性変異体によって引き起こされる．17p11.2欠失の大部分はde novoであるが，RAI1の有害な変異体はde novoまたは遺伝性であり得る．del(17)(p11.2)およびSMSに至る複雑な家族性染色体再構成が起こるが，まれである．SMSは通常，17p11.2のde novo欠失の結果として生じるが，罹患した親から子への垂直伝播，親生殖系列モザイク，およびdel(17)(p11.2)およびSMSに至る複雑な家族性染色体再編成の稀な例が報告されている．罹患家系員においてSMS関連の遺伝子変化が同定されている場合，リスクが高い妊娠の出生前検査および着床前遺伝子診断が可能である．複雑な家族性染色体再構成のまれな例では，出生前染色体マイクロアレイ解析(CMA)または胎児細胞上のFISHを用いて，リスクの高い妊娠の出生前検査が可能である．

診断

示唆的な所見

Smith-Magenis症候群(SMS)は，以下の臨床所見を有する患者に疑うべきである:

• 年齢とともに明らかになるわずかに特徴的な顔貌(臨床記述を参照)(図1，図2，図3参照)
• 哺乳困難および発育不全を伴う軽度から中等度の乳児筋緊張低下
• 末梢神経障害
• 聴力低下を伴うまたは伴わない早期発話遅延(受容性発話よりも大きい表現)を含む，発達遅延および/または知的障害のある程度のレベル
• 常同行動と不適応行動，睡眠障害を含む明確な神経行動の表現型(臨床記述を参照)
• 低身長(思春期前)
• 短指症を含む軽微な骨格異常
• 眼科的異常
• 耳鼻咽喉科的異常

図1.

SMSの乳児．生後9カ月(左)，生後30カ月(右)の男性．軽度の小顎症を伴う上唇の短頭症，幅広い額，上向きの眼瞼裂，短い鼻の上向きの立ち上がり，特徴的な下向きの「テント状」のバーミリオンに注意してください．

図2.

男性4歳(左)，女性5歳(右)を示す学童期早期のSMS;女性は図3の15歳時にも描かれている．前額幅が広く，目が奥にくっついている，顔の中央が後退していることに注意．

図3.

RAI1(左)および欠失17p11.2(右)の突然変異によって引き起こされたSMSの青年女性．年齢とともに持続する顔面中央の後退に起因する相対的な顎前突を伴う短い好気性に注意;上唇の下転は安静時により顕著である(非笑顔)．

診断の確立

SMSの診断は，示唆的な臨床的特徴および分子遺伝学的検査に関する以下の1つを有する発端者において確立される(表1参照):

• 17p11.2のヘテロ接合性欠失
• RAI1が関与するヘテロ接合性の病原性変異体

表現型の所見からSMSの診断が示唆される場合，分子遺伝学的検査アプローチには，染色体マイクロアレイ分析，単一遺伝子検査，または多重遺伝子パネルの使用が含まれうる:

• 染色体マイクロアレイ分析(CMA)は，典型的には最初に実施される．CMAは，オリゴヌクレオチドまたはSNPアレイを用いて，配列解析では検出できないゲノムワイドな大きな欠失/重複(RAI1を含む)を検出する．

注意:染色体17p11.2の目に見える間質性欠失は，解像度が十分であれば(≧550バンド)，ルーチンのGバンド解析により，共通の約3.5Mb欠失を有する全ての個体において検出することができるが，特に細胞遺伝学的研究の適応がSMS以外である場合，欠失を見落とすことは珍しくない．そのため，現在ではCMAがSMSの診断における第一選択テストとしてGバンド細胞遺伝学的解析およびFISH解析に取って代わっている．

CMAが17p11.2の欠失を検出せず，SMSの診断が依然として疑われる場合，RAI1の単一遺伝子試験またはRAI1を含む多遺伝子パネルを考慮することができる．

• 単一遺伝子検査．遺伝子内の小さな欠失/挿入およびミスセンス，ナンセンス，およびスプライス部位の変異体を検出するRAI1の配列分析を次に考慮してもよい．RAI1の配列解析を通して病原性変異体が検出されない場合は，遺伝子内欠失またはRAI1の重複を検出できる遺伝子標的欠失/重複解析を考慮してもよい．
• RAI1をはじめとする関心のある遺伝子(鑑別診断を参照)を含む知的障害多重遺伝子パネルも考慮されることがある．注:(1)パネルに含まれる遺伝子及び各遺伝子に用いられる検査の診断感度は検査室により異なり，経時的に変化する可能性が高い．(2) いくつかの多重遺伝子パネルには，本GeneReviewで考察した条件に関連しない遺伝子が含まれている可能性がある．(3) 一部の検査室では，パネルの選択肢には，臨床医によって指定された遺伝子を含む特注の検査室デザインのパネルおよび/または特注の表現型に焦点を当てたエクソーム解析が含まれる場合がある．(4) パネルで使用される方法は，配列分析，欠失/重複分析，および/または他の非配列決定に基づく試験を含むことができる．この疾患には，欠失/重複解析も含む多重遺伝子パネルが推奨される(表1参照)．

多重遺伝子パネルの紹介はこちらをクリックしてください．遺伝子検査をオーダーする臨床医のためのより詳細な情報は，ここで見ることができる．

表現型が発達遅滞/知的障害を特徴とする他の多くの遺伝性疾患と区別できない場合，包括的なゲノム検査(どの遺伝子[s]が関与している可能性が高いかを臨床医が判断する必要はない)が最良の選択肢である．エクソームシークエンシングが最も一般的に用いられている;ゲノムシークエンシングも可能である．

エキソーム配列決定が診断に役立たない場合，エキソームアレイ(臨床的に利用可能な場合)は，配列解析では検出できない(複数の)エキソン欠失または重複を検出するために考慮してもよい．

網羅的ゲノム検査の紹介はこちら．ゲノム検査をオーダーする臨床医のためのより詳細な情報は，ここで見ることができる．

表1:

Smith-Magenis症候群に用いられる分子遺伝学的検査

1.

染色体の遺伝子座とタンパクについては，表A.遺伝子とデータベースを参照のこと．

2.

この遺伝子で検出される対立遺伝子変異体の情報については，「分子遺伝学」を参照のこと．

3.

RAI1のプローブ範囲を含む染色体マイクロアレイ(CMA)は，17p11.2の欠失(間質欠失，複合体再配列，または誘導体染色体)を検出することができる．

4.

配列解析により，良性，おそらく良性，意義不明，おそらく病原性，または病原性である変異体が検出される．病原性変異体には，遺伝子内の小さな欠失/挿入およびミスセンス，ナンセンス，およびスプライス部位の変異体が含まれうる;典型的には，エキソンまたは全遺伝子の欠失/重複は検出されない．シークエンス解析結果の解釈において考慮すべき問題については，ここをクリックしてください．

5.

配列分析(特に，全ての病原性変異体が今日まで見出されているエクソン3の)は，細胞遺伝学的研究およびFISH研究が17p11.2欠失について陰性である場合，SMSを有する個体においてRAI1病原性変異体を検出する[Vilbouxら，2011，Vieiraら，2012，Dubourgら，2014，Falcoら，2017]．

6.

遺伝子標的欠失/重複分析は，遺伝子内欠失または重複を検出する．用いられる方法には，定量的PCR，長距離PCR，マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅(MLPA)，および単一エキソン欠失または重複を検出するようにデザインされた遺伝子標的マイクロアレイが含まれる．大きな欠失および/または隣接する遺伝子の欠失の切断点は決定されないことがある．

進む:

臨床的特徴

臨床記述

Smith-Magenis症候群(SMS)は，身体的，発達的，行動的特徴を含む臨床的に認識可能な表現型を有する(表2)．表現型の特徴は，乳児期および幼児期にはわずかであり，しばしば学童期まで診断を遅らせることがあり，この時，特徴的な顔貌および行動の表現型がより容易に明らかになることがある．

表2:

Smith-Magenis症候群の臨床的特徴

Greenbergら[1996]，Chenら[1997]，Allansonら[1999]，Smithら[2002]，Potockiら[2003]，Gropmanら[2006]，Smithら[2006]，Edelmanら[2007]，Smith & Gropman[2010]，Burnsら[2010]

1.

頻度は研究によって異なる．

顔貌．顔の外観は，広い四角形の顔，短頭，突出した額，同調咽頭，軽度に上向きの眼瞼裂，深く設定された眼，広い鼻梁，顔面中央の後退(以前は中顔面形成不全として知られていた)，鼻の高さが低下した短くて完全な先端の鼻，乳児期の小顎症(Figure 1参照)が加齢に伴って前顎に比べて変化し，口のはっきりした外観を呈し，上唇には肉質の反跳がみられるのが特徴である．

SMSの顔貌は幼児期にはより認識しやすくなり(図2，図3参照)，顔面中央の後退，相対的な顎前突，顔貌の粗造化を伴う太い眉毛が持続する．

神経

• 低緊張は実質的に全ての乳児で報告され，反射低下(84%)および全身の愁訴および嗜眠を伴う．
• 末梢神経障害の臨床徴候は，欠失サイズに関係なく約75%にみられる[Gropmanら2006]．
• 乳児期/幼児期には，乳児の筋緊張低下，反射低下，疼痛に対する相対的な非感受性，上肢の軽度の企図振戦(6～8Hz)などがある．
• 小児期後期には，罹患した小児はしばしば，尾骨または扁平足の変形，および異常な歩行(足弁)を伴う末梢神経症候群または神経障害(すなわち，「逆シャンパン瓶外観」)で観察される脚および足の特徴的な外観を示す．
• 足趾歩行(60%)は，タイトヒールコードがないにもかかわらず持続することがある[Smith & Gropman 2010]．
• 幼児期までに，影響を受けた個人の約20%が第3世代[Smith & Gropman 2010]より下の頭周りをもっている．
• 月経に一致して思春期に発症する月経周期発作も一部の女性に認められている[Smith & Gropman 2010]．
• 脳卒中様エピソードは，以下の3人のSMS患者で報告されている:
  • 4.5歳時に左片麻痺を発症した両側口唇・口蓋裂，先天性心欠損症で生まれた男性[Smith & Gropman 2010];
  • 心室中隔欠損症の10歳女性で，もやもや病と診断され，5歳時に虚血性変化のエビデンスがあった[Girirajan et al 2007];
  • 症例は32歳の女性で，心臓手術を繰り返した後，術後に虚血性梗塞を発症し，頭蓋内血管に重度のアテローム性動脈硬化症の所見が認められた[Chaudhryら2007年]．

したがって，思春期または成人期に開心術を必要とするSMS患者には，可能性のある早発性脳血管疾患に対する術前評価が推奨される[Chaudhryら2007]．

神経発達的特徴．発達の遅れは幼児期に明らかであり，SMS患者の大半は軽度から中等度の範囲の知的障害で機能している．不適応行動や睡眠障害のため，真の知的能力は多くの個人で正確に評価されないことがあり，検査スコアは個人の現在の機能レベルを代表していない可能性がある．報告された場合，測定された発達指数または知能指数は20～78の範囲であり，平均スコアは約50である．

• • 肉眼的および微細な運動能力は生後1年で遅れ，全身性の筋緊張低下によって増悪することがある．感覚統合に関する問題は頻繁に指摘されている[Hildenbrand & Smith 2012]．
  • 発話/言語
    • 乳児期には，号泣の頻度は低く，しばしば嗄声がみられる．
    • 乳児の大多数は，年齢に伴い，バブリングと発声が著しく減少している．
    • 2～3歳までに，受容的言語能力と比較して顕著な表現的言語障害が認められる[Woltersら2009]．
    • 適切な介入と，手話/ジェスチャー言語および他の補強的コミュニケーションアプローチを含むトータルコミュニケーションプログラムにより，言語発話は一般的に学齢までに発達する;しかしながら，構音の問題は通常持続する．発話強度は，急速かつ中等度の爆発性を伴って軽度に上昇し，鼻過敏および嗄声の声質を伴うことがある．

• 認知能力

• • 罹患者は典型的には，逐次処理および短期記憶において観察される相対的な弱点を有する．
  • 相対的な強さは，長期記憶と知覚閉鎖(すなわち，不完全な視覚刺激が完全であると知覚される過程:「全体の一部」)にある．

行動の表現型．行動表現型には，睡眠障害(睡眠障害を参照)，不適応行動や自傷行動(SIB)，常同症などがあり，一般的には18カ月齢以上になるまで認識されず，年齢とともに増大し，期待されるライフサイクルステージ: 18～24カ月齢，学童期，思春期の発症と一致することが多い[Gropmanら2006]．

• SMS患者の不適応行動は，生理機能と環境との複雑な相互作用を反映しており，これは基礎にある発達の非同期性によってさらに複雑化される可能性がある:具体的には，知的機能を超えて遅延した情動成熟[Finucane & Haas-Givler 2009]．
  • 年齢とともに，知的達成と情緒的発達の間のギャップは，SMSの多くの人々に対して広がるようであり，この格差は，年長の小児および成人において，重大な行動的およびプログラム的課題を提起する．
  • 1件の研究では，SMS患者(4～18歳)の90%が，親の報告ごとに有意な社会的障害(35%が軽度/中等度;55%が社会的反応性尺度による重度範囲)を示し，自閉性障害または他の発達障害の小児と同様の症状が認められることが明らかにされた[Lajeら2010b]．
• 睡眠障害の程度は，依然として不適応行動の最も強力な予測因子の1つである[Dykens & Smith 1998, Arron et al 2011, Sloneem et al 2011]．
• 不適応行動，攻撃性，およびSIBが継続することがあるが，行動上の懸念の相対的な「落ち着き」が成人期に生じることがある．

自傷行動(self-injurious behaviors:SIB)は2歳以降の大多数の個体に存在する[Arron et al 2011, Sloneem et al 2011]．

• SIBの種類，強度，頻度の違いと知的障害の程度との間には，直接的な相関が存在する．
• SMSに特有の2つの行動，爪のヤンキング(爪甲状腺腫)および身体開口部への異物の挿入(ポリエンボロコイラマニア)は，研究された年齢および群に依存して，罹患個体の25%～90%の範囲である(遺伝子型−表現型相関を参照のこと)．
  • 爪のヤンキングは一般に，後の小児期まで大きな問題とはならない．
  • 耳への異物挿入は小児と成人の両方で最も多くみられ，他の身体開口部(鼻，腟，直腸)は一般に10代後半/成人期まで報告されない[Gropmanら2007]．
• SIBの全体的な有病率は年齢とともに増加し，示された様々なタイプのSIBの数も増加する[Finucaneら2001]が，これには以下が含まれる可能性がある:
  • 自己打ち(71%)
  • 自己咬傷(77%)
  • スキンピッキング(65%)

注:身体開口部への物体または指の自己挿入を含むSIBの割合が高いことを考慮すると，SMS患者を治療不良または虐待について評価する際には注意を払わなければならない．知的障害者は虐待のリスクが高いが，SIBや自己挿入行動により虐待が誤って疑われることもある．

感覚統合の問題が存在し，小児期を通して持続する．感覚処理困難の顕著なパターンが認められ，神経学的閾値の不均衡，能動的自己調節と受動的自己調節の変動を特徴とする[Hildenbrand & Smith 2012]．

その他の不適応行動には，以下のものがある:

• 生後18カ月という早い時期に発症する頭部打撲
• 頻回のアウトバースト/テンパータントルム
• 注意を求める行動(特に成人から)
• 特に女性では時間とともに増加する可能性がある衝動性[Martin et al 2006]
• 多動の有無にかかわらず注意欠如
• 反対行動
• 攻撃性
• 急速な気分転換
• 思春期や成人期に大きな問題となりうる不安
• トイレ困難

SMSに共通するステロタイプには以下のものがある:

• 痙攣性上半身絞扼または「自己抱き込み」行動は，この症候群の有効な臨床的診断マーカーを提供する可能性がある．
• 幼児期からそれが社会的に受け入れられない年齢まで続く手や物の口をすること．
• 歯磨き
• 身体の揺れ
• 紡がったりねじれたりする物体
• 手指リックと反復ページ寝返り(「リックとフリップ」)行動[Vieira et al 2012]

睡眠障害．メラトニンの異常な昼間(逆転)概日リズムは，SMSにおいて病理学的であるように見え，罹患個体の推定95%において実証されている[Booneら，2011，Spruytら，2016]．さらなるデータ[Boudreauら2009]は，睡眠障害が，以前に示唆されたように，メラトニン合成および/または分解の異常のみによって引き起こすことはできないことを示唆している[Potockiら2000b, De Leersnyderら2001, Chikら2010, Novákováら2012]．反転していないが，体温の24時間の概日リズムは対照と比較して約3時間ずつ進行している[Smithら2019]．

睡眠障害は，頻繁な夜間及び早朝の覚醒及び過度の日中の眠気を伴う睡眠周期の断片化及び短縮を特徴とする[Greenbergら1996，Smithら1998，Potockiら2000b，De Leersnyderら2001，Smith & Duncan 2005]．

• 親は通常，生後12～18カ月以前に重大な睡眠問題を認識していないが，6カ月という早い時期に，総睡眠時間の短縮を伴う断片的な睡眠が記録されている[Duncanら2003, Gropmanら2006]．
• 睡眠の乱れは幼児期に大きな問題となり，介護者にとっても大きな問題であり，介護者自身が睡眠不足に陥る可能性がある[Fosterら2010]．
• レム睡眠の減少が睡眠ポリグラフ検査を受けた患者の半数以上で立証された[Greenbergら1996年，Potockiら2000b]．
• Actigraphyに基づく睡眠推定値は，年齢および夜間の時間による夜間覚醒パターンの発達上の差を立証している[Gropmanら2007，Smithら2019]．
  • 罹患者では，健康な小児対照と比較して24時間睡眠および夜間睡眠の減少がみられ，推定睡眠時間はすべての年齢で予想より約1時間短い．

これは，総夜間睡眠の減少，睡眠効率の低下，早期の睡眠開始と最終睡眠オフセット，睡眠開始後の覚醒の増加(WASO)，日中の仮眠の持続時間の増加(典型的な年齢を超える)によって証明される[Smithら2019]．

• • 小児期から青年期/成人期にかけての発達的睡眠の変化は，覚醒開始時期(睡眠開始ではなく)およびWASOの加齢による変動によって証明される[Smithら2019]．
  • 年齢の違いは，小児対照と比較してSMSの睡眠パターンの違いとも関連している[Smithら2019年]:
    • 10歳未満の者では，深夜活動は小児対照よりもSMSの者で大きかった．
    • SMSの高齢者(>10歳)は，深夜活動は少なかったが，早夜活動は増加し，青年対照で観察された「落ち着きが悪い」および睡眠パターンの遅延と一致した．
• 罹患者の年齢が高くなるにつれて体重が増加する傾向があるため，閉塞性睡眠時無呼吸も発症する可能性があり，全体的な睡眠障害の一因となりうる．

成長と摂食

• 出生時，体重，体長，頭囲は一般に正常範囲である．
• 生育不全につながる幼児の摂食困難は，顕著な口腔運動機能不全，不十分な吸引および嚥下，ならびにテクスチャー嫌悪を含む，一般的である．
• 乳児期早期には，身長および体重が徐々に減速する;特に若年では低身長(身長5%未満)がしばしば観察される(67%)が，成人期には持続しないことがある．
• 一般的な座位での生活様式および向精神薬の副作用(食欲/体重増加に影響を及ぼす)と相まって，食事嗜好，過食症，夜間の食物採食(特に高齢時)が肥満(BMIの増加)の一因となり，典型的には学童期(6～9歳)の小児に始まる．
  • 肥満は，成人期における関連する健康問題(例えば，2型糖尿病)のリスク増加につながる可能性がある．
  • 食事やBMI値と関連しない高コレステロール血症は，SMS患者の50%以上に認められる[Smithら2002]．

消化管．胃食道逆流，便秘の報告が多い．

口腔および歯の奇形

• 口腔感覚運動機能障害は，以下のような大きな問題である:
  • 舌脱力，非対称性，および/または可動性制限
  • 弱いバイラビアルシール(64%)
  • 口蓋の異常(64%)が認められるが，口唇裂および/または口蓋裂は罹患者の25%未満に起こる
  • 舌突出と頻回の流涎を伴う開口姿勢
• 歯の異常，特に歯の無形成(特に小臼歯)および歯牙歯列矯正の高い有病率(約90%)が報告されている．これに伴い，口腔衛生の低下によるう蝕，修復歯，歯肉の健康状態の悪化が加齢的に増加し，青年期の歯科医療の増加の必要性が支持されている[Tomonaら2006]．

筋骨格系

• 軽度から中等度の脊柱側弯症(最も一般的には胸郭中央部)は，4歳以上の罹患者の約60%にみられるが，脊椎奇形はごく少数にしかみられない．
• 手足は小さいままである．
• 著しく平坦または高度に弓状の足および異常な歩行が一般的に観察される．

眼の異常は罹患者の約85%に認められ，斜視，進行性近視，虹彩異常，および/または小角膜が含まれる．10歳以上の罹患者の約20%が網膜剥離を経験するが，これは攻撃的/自傷的行動と高度近視の組み合わせによるものと考えられる．

耳と聴力

• 中耳炎は頻繁に起こり(≧3エピソード/年)，しばしば鼓膜チューブ留置に至る(85%)．
• 難聴は79%以上で報告されており[Brendalら2017]，伝音障害は10歳未満が最も多い．

11歳から成人期にかけての感音難聴(48%)を含め，年齢とともに変動性および進行性の聴力低下のパターンが生じる[Brendalら2017]．

• 聴力が正常な聴取者に耐えられる特定の周波数/音に対する過敏性，すなわち聴力亢進は約74%で報告されている[Brendalら2017]．

ポリープ，結節，浮腫，または部分的声帯麻痺などの喉頭奇形がよくみられる．

• 報告された音声機能亢進を伴わない静脈咽頭機能不全および/または構造的声帯異常は，SMS患者の大多数にみられる．
• 音声の機能障害(嗄声)が，表出発話の著しい遅れの一因となることがある．

心血管障害は，17p11.2の欠失を有するが，RAI1においてヘテロ接合性病原性変異体を有する患者では報告されていないSMS患者の50%未満で同定される．心奇形には，軽度の三尖弁または僧帽弁狭窄または逆流，心室中隔欠損，大動脈弁上または肺動脈弁狭窄，心房中隔欠損，ファロー四徴症などがある[Smith & Gropman 2010]．

尿生殖器異常

17p11.2の欠失を有する患者の15%～35%に見られるが，RAI1においてヘテロ接合性病原性変異体を有する患者では報告されていない．異常には以下のものがある[Smith et al 1986, Greenberg et al 1996, Chou et al 2002, Myers et al 2007]:

• 集合系の重複
• 片側性腎無形成および異所性腎
• 尿管小胞閉塞
• 尿管膀胱移行部の位置異常

さらに，罹患者の大多数は小児期に夜尿症を発症する．報告されている生殖器の異常には，男性では停留精巣，偽陰囊，または未発達陰囊，女性では乳児頸部および/または発育不全子宮がある[Smith & Gropman 2010]．

免疫学的

罹患者の50%以上は血清免疫グロブリンプロファイルが低く，これにより副鼻腔肺感染症に対する感受性が増大する可能性がある．抗生物質を必要とする反復性中耳炎(88%)，上気道感染症(61%)，肺炎(47%)，および/または副鼻腔炎(42%)が頻繁に報告されている[Perkinsら2017]．

内分泌

SMS患者における内分泌異常の特異的な発生率は未だ明らかにされていない．

• 罹患者の約25%に軽度の甲状腺機能低下症がみられる．
• 思春期は典型的には正常な時間内に起こるが，思春期早発症(副腎性早発症)，早発卵巣不全[スミス，個人的コミュニケーション]，性成熟遅延が観察されている．
• SMSでは低身長が生じるが，孤立性成長ホルモン欠乏症の公表症例は1例のみ報告されている[Itohら2004]．成長ホルモンプロファイルを検討すると，ピークレベルは正常対照をわずかに下回るレベルのみで日の適正な相に現れる[De Leersnyder et al 2001, De Leersnyder et al 2006]．
• 副腎形成不全/形成不全は，口蓋形成術後に予想外に死亡した罹患した11か月齢の男性1例で報告された[Dennyら1992]．

皮膚科

自傷行為による皮膚の問題に加えて，少数の罹患者は，手，足，または膝にバラ色の頬(流涎および/または湿疹に関連することがある)および/または過角化症(約20%)を有する．

• 乾燥皮膚の苦情は，17p11.2欠失を有するもの(44%)と比較して，RAI1病原性変異体を有するもの(100%)の間で特に一般的なままである[Edelman et al 2007]．
• 毛髪および皮膚の色は，しばしば他の家系員と比較して公平に見える．

悪性腫瘍

がんのリスクは，SMS患者のほとんどで一般集団よりも大きくないようである．

• 黒色腫を発症した罹患者は少なくとも2名が知られている[スミス，個人的経験]．
• 共通の欠失は，Birt-HoggDubé (BHD)症候群と関連するFLCNのハプロ不全をもたらし，SMS患者における腎癌のリスク増加に対する理論的懸念を提起している[Menkoら2009]．BHD症候群は，皮膚線維濾胞腫，肺囊胞，自然気胸，および腎腫瘍のリスク増加を特徴とする遺伝性癌症候群である．試験が行われていない一方で，SMSの血縁関係のない少数の成人における腎腫瘍の同時発生[Smithら2014，Dardourら2016]は，BHD症候群を併発している個人に対しては，予防的ながんサーベイランスを成人期に考慮してもよいことを示唆している．

予後

余命を正確に決定するには，十分な縦断的データが得られていない．大きな臓器病変がない場合には，SMS患者の平均余命は，認知障害全般を有する患者の平均余命と変わらないであろうと予想される．逸話的に，SMSで最も古く知られている個人は88歳まで生きていた[Smith & Magenis，個人的コミュニケーション]．死亡の1カ月前に，彼女は通常の警告，幸せな「SMS」で，睡眠問題が進行しており，慢性再発性副鼻腔炎の治療を受けていたと報告されていた．死亡の4日前に，彼女は左側脱力を伴う明らかな右側脳卒中に罹った．剖検は行わなかった．

遺伝子型-表現型の相関

17p11.2の欠失．17p欠失の親起源が表現型に影響を及ぼすことは立証されておらず，インプリンティングが典型的なSMS表現型の発現に役割を果たさないことを示唆している．

注:PMP22を含むように遠位に広がる17pのより大きな欠失を有する個人に関する情報については，遺伝性関連疾患を参照のこと．

RAIの病原性変異体

• RAI1においてヘテロ接合性病原性変異体を有する患者では，17p11.2欠失を有する患者(40%)と比較して，より高い率の腫瘍症およびポリエンボロコイラマニア(90%)が報告されている[Edelman et al 2007]．
• 肥満および肥満関連の健康問題のリスクは，17p11.2欠失を有するものと比較して，RAI1においてヘテロ接合性病原性変異体を有する個体においてより高い[Alaimo et al 2014]．
• RAI1にヘテロ接合性の病原性変異を有する個人は，典型的には低身長または他の臓器系病変を有さない[Slagerら2003, Biら2004, Girirajanら2005]．

有病率

出生率は1:25,000出生[Greenberg et al 1991]と推定されており，実際の有病率は1:15,000[Smith et al 2005]により近いと考えられる．大多数の個体は，全ゲノム解析技術の改良の結果，過去5～10年間に同定されている．

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遺伝性(対立遺伝子性)疾患

PMP22を含むように遠位に広がるより大きな欠失を有する人は，圧迫麻痺になりやすい遺伝性神経障害のリスクもある．

重複17p11.2症候群(Potocki−Lupski症候群)を有する人は，SMS欠失の相互の組換えを有し，表現型的および行動的にSMSを有する人とは異なる[Potockiら，2000a，Potockiら，2007]．

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鑑別診断

Smith‐Magenis症候群(SMS)は，発達遅延，乳児筋緊張低下，低身長，特有の顔貌，および行動表現型を含む他の症候群と区別すべきである．逆メラトニン分泌に関連する広範な行動的側面および概日睡眠障害は，Smith-Magenis症候群(SMS)を他の神経発生障害と区別するのに役立ち得る．しかし，SMSの表現型は幅広く，経時的に変化するため，鑑別診断では他に特有な所見のない知的障害(ID)を伴う全ての障害を考慮すべきである．現在までに，IDを伴う180以上のこのような疾患が同定されている．OMIM表現型シリーズ:常染色体優性ID，常染色体劣性ID，非症候性X連鎖ID，症候性X連鎖IDを参照．

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マネジメント

SMSの管理ガイドラインはPRISMSによって発表されている．「医療管理ガイドライン・管理チェックリスト(pdfs)」を参照．

初回診断後の評価

Smith-Magenis症候群(SMS)と診断された個人における疾患の範囲およびニーズを確立するために，表3に要約した推奨評価(診断に至った評価の一部として実施しない場合)が推奨される．

表3.

初回診断後に推奨される評価

ADHD =注意欠陥/多動性障害; ASD =自閉症スペクトラム障害; GERD =胃食道逆流症; TSH =甲状腺刺激ホルモン

1.

定量的な血清免疫グロブリン(IgG，IgA，IgM)を含む

2.

より大きな欠失が17p12に及んでいる個人では，副腎機能のスクリーニングを考慮すべきである．

症状の治療

以下が適切である．

表4.

Smith-Magenis症候群患者における症状の治療

AEDs =抗てんかん薬; ID =知的障害

1.

一般的な発作症状に関する親/介護者の教育が適切である．てんかんと診断された小児に対する非医学的介入と対処戦略に関する情報については，てんかんと私の子供のツールキットを参照してください．

2.

表出言語を発達させる能力は，手話の早期使用および言語病理医による介入に左右されるようである．

3.

年齢が高くなるにつれてより問題の多いまたは非定型的な行動が起こる可能性があることから，早期かつ継続的な介入および介護者教育の必要性が強調される[Hildenbrand & Smith 2012]．

4.

両親はうつ病や不安の割合が高く，家族のストレスは，SMS患者の家族の方がw/非特異的発達障害児の家族よりも有意に高いと報告している[Hodappら1998，Fosterら2010]．

5.

SMS患者の大規模コホート(n=62)における向精神薬の使用に関する広範なレビューに基づき，多剤併用療法および/または連続的治験の使用が観察され，その有効性は最小限であった．ベンゾジアゼピン系薬剤は「やや悪い」範囲で最も低い平均有効性スコアを得たことから，これらの薬剤の使用はSMS患者にとって有害である可能性が示唆された[Lajeら2010a]．

6.

医師や両親にとって睡眠管理は課題である．いかなる試験も開始する前に，小児の医学的状態およびベースラインの睡眠パターンを考慮しなければならない．十分に対照を置いた治療試験は報告されていない．

7.

用量は低く抑えるべきである(≦3mg)．しかし，店頭で調剤されるメラトニンはFDAの規制を受けていないため，用量が正確ではない可能性がある．メラトニンによる早期治療および対照治療の試験は実施されていない．メラトニンを4～6週間投与するモニタリング試験は，睡眠障害のある罹患者において考慮する価値があると考えられる．

8.

SMS患者9名に経口β-1-アドレナリン拮抗薬(アセブトロール10mg/kg)を投与した[De Leersnyder et al 2001]．しかしながら，この処置はメラトニンの夜間血漿濃度を回復しなかった．

9.

また，両親は集中力の増大に伴う日中行動の主観的改善を報告した．β-1-アドレナリン拮抗薬の使用禁忌には，喘息，肺の問題，一部の心血管疾患，糖尿病などがある．

10.

動きや身体活動の増加，座位活動の制限，夜間の食事を控えることに加えて，部分管理による食事の変化

11.

Itoh et al [2004], Spadoni et al [2004]

発達障害/精神遅滞管理問題

以下の情報は，米国における発達遅滞/知的障害を有する個人に対する典型的な管理勧告を表している;標準的な勧告は，国によって異なる可能性がある．

0～3歳．作業療法，理学療法，言語療法，摂食療法，特別教育サービス，乳幼児メンタルヘルスサービスなどのサービスの評価と紹介．米国では，早期介入はすべての州で利用可能な連邦政府資金によるプログラムであり，個別の治療ニーズを標的とした在宅サービスを提供している．

3～5歳．米国では，地方公立学校区を通じた発達幼稚園が推奨されている．留置前に，必要なサービスと治療法を決定するための評価を行い，確立された運動，言語，社会，または認知の遅れに基づいて適格性を確認した人々のために個別化教育計画(IEP)を開発する．早期介入プログラムは，典型的にはこの移行を支援する．発達期の幼稚園は施設ベースであり，医学的に不安定な子どもが通うには，家庭ベースのサービスが提供される．

全年齢．適切な地域，州，および教育機関の関与を確保し，QOLを最大限に引き出す上で両親を支援するために，発達期の小児科医との協議が推奨される．考慮すべきいくつかの問題:

• IEPサービス:
  • IEPは，資格を有する児童に対して特別に設計された指導及び関連するサービスを提供する．
  • IEPサービスを毎年見直し，何らかの変更が必要かどうかを判断する．
  • 特別教育法で要求されているように，小児は学校で実行可能な最低限の制限環境にあり，可能な限り，また適切な場合には一般教育に含まれるべきである．
  • 就学日(理想的には午前遅くまたは昼食後であるが，午後3時以降ではない)に予定された仮眠のための宿泊をIEPに含めるべきである．
  • 視覚と聴覚のコンサルタントは，学術資料へのアクセスを支援するために，小児のIEPチームの一部であるべきである．
  • PT，OT，言語サービスは，その必要性が小児の学術資料へのアクセスに影響を及ぼす範囲で，IEPで提供される．それ以外にも，罹患者のニーズに基づいた民間の支持療法を検討してもよい．治療の種類に関する特別な勧告は，発達期の小児科医が行うことができる．
  • 子どもが十代に入るにつれて，移行計画が議論され，IEPに組み込まれるべきである．IEPサービスを受けている人々のために，米国のほとんどの学区は21歳までサービスを提供することが求められている．
• 504プラン(504条:障害に基づく差別を禁止する米国連邦法)は，座席の前面，補助技術装置，教室のスクライブ，授業間の余分な時間，変更された割り当て，拡大されたテキストなどの宿泊または修正を必要とする者に考慮することができる．
• 発達障害管理(DDA)登録が推奨される．DDAは米国の公的機関であり，有資格者にサービスと支援を提供している．適格性は州によって異なるが，典型的には診断および/または関連する認知/適応障害によって決定される．
• 収入と資源が限られている家族は，障害のある子供のための補足的な保障収入(SSI)の資格をもつことがある．

運動機能障害

肉眼的運動機能障害

• 理学療法は，可動性を最大限にし，後に発症する整形外科的合併症(脊柱側弯症など)のリスクを低下させるために推奨される．
• 必要に応じて耐久性のある医療機器や位置決め機器(歩行器，矯正器具など)の使用を考慮する．

微細な運動機能障害．摂食，身づくろい，着替え，手書きなどの適応機能に影響を及ぼす微細な運動技能の困難に対しては，作業療法が推奨される．

毎回の来院時に口腔運動機能不全を再評価し，摂食時の窒息/むちゃ食い，体重増加不良，頻回の呼吸器疾患または他には説明されない摂食拒否について，臨床的な摂食評価および/またはX線学的嚥下検査を入手すべきである．小児が経口摂取で安全であると仮定すると，協調運動または感覚に関連した摂食の問題を改善するために，栄養療法(典型的には作業療法士または言語療法士による)が推奨される．安全のために飼料を厚くしたり，冷やすことができます．摂食機能障害が重度の場合は，NGチューブやGチューブが必要になることがあります．

コミュニケーションの問題．表出言語に困難のある個人に対する代替コミュニケーション手段(例えば，Augmentative and Alternative Communication [AAC])の評価を考慮する．AACの評価は，この分野の専門知識を持つ言語病理医が行うことができます．評価では，最も適切なコミュニケーション形態を決定するために，認知能力および感覚障害を考慮する．AAC機器は，画像交換コミュニケーションのようなローテクから，音声生成装置のようなハイテクまで様々である．一般的な信念に反して，AAC装置は言語発達を妨げず，多くの場合，それを改善することができる．

社会的/行動的懸念

小児は，応用行動分析(ABA)の原則に基づく介入に適格であり，介入の恩恵を受けることがある．ABA療法の目標には，新たな技能の指導および維持，これらの技能を様々な環境に一般化すること，不適応行動を減少させること，および社会的相互作用を助長することが含まれる．行動支援計画および治療的介入は，しばしば理事会認定行動分析士(BCBA)または心理士の監督下で，チームによって策定されるべきである．戦略と介入は，SMSに関連する身体的，医学的，行動的，学習的特徴に精通した専門家によって開発されるべきである．

発達期の小児科医との相談は，適切な行動管理戦略を通して親を指導したり，必要に応じて注意欠陥/多動性障害の治療に用いられる薬剤などの処方薬を提供したりするのに役立つことがある．

重篤な攻撃的または破壊的行動に関する懸念は，小児精神科医が対処できる．

サーベイランス

表5:

Smith-Magenis症候群患者に推奨されるサーベイランス

IEP =個別化教育プログラム

1.

痙攣または行動の変化などの新たな症状がないか評価する．

2.

特に学童期の小児では

3.

定期的な神経発達学的評価および/または発達/行動学的小児診察は，チーム評価の重要な補助手段となりうる．

回避すべき薬剤/環境

SMSにおける向精神薬の使用は，しばしば小児期に睡眠補助薬の使用や行動をコントロールするための異なる向精神薬の試験で始まり，反応は混在している;単一のレジメンでは，一部の薬剤に対して一貫した有効性と副作用が報告されていない[Lajeら2010a]．多剤併用療法も問題である．適切な比較対照試験がないため，新たな投薬を開始する際には，潜在的な副作用(例えば，食欲増進，体重増加)や副作用のモニタリング，および/または潜在的な有効性の決定のために，数日/週にわたる睡眠および行動の変化を追跡する注意を払うべきである．

リスクのある近親者の評価

遺伝カウンセリングの目的でリスクのある近親者の検査に関連する問題については，遺伝カウンセリングを参照のこと．

その他

薬理学的介入は，一部の薬物が睡眠または行動上の問題を悪化させ，体重増加を引き起こす可能性があることを認識した上で，個々の患者に基づいて検討されるべきである．

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遺伝カウンセリング

遺伝カウンセリングは，遺伝性疾患の性質，遺伝，および意味合いに関する情報を個人および家族に提供して，情報に基づいた医学的および個人的な決定を下すのを助けるプロセスである．以下のセクションでは，遺伝的リスク評価，および家族に対する遺伝的状態を明らかにするための家族歴および遺伝子検査の使用について扱う．本セクションは，個人が直面する可能性のあるすべての個人的，文化的，または倫理的問題を扱うこと，または遺伝学の専門家との協議の代わりとなることを意図したものではない．-ED.

遺伝様式

Smith‐Magenis症候群(SMS)は常染色体優性様式で遺伝し，典型的には染色体17p11.2上のRAI1のde novo欠失または病原性変異体によって引き起こされる．

家族へのリスク

発端者の両親

• 現在までに報告されたSMS発端者のほとんどは，親が遺伝子検査を受けたSMSで，RAI1におけるde novo 17p11.2欠失または病原性変異の結果として障害を有する．欠失の母親からの伝播のまれな報告が知られているほか，欠失またはRAI1変異体のいずれかに対する親のモザイク現象が報告されている[Campbellら2014]．欠失に対する明らかな親の年齢の寄与を示唆するエビデンスはない．
• 発端者に存在する遺伝子変化を検出するゲノムまたは分子遺伝学的検査による両親の評価が推奨される．さらに，親の染色体分析は，17p11.2欠失を有することが見出された全ての新たに診断された個体について実施されるべきであり;del(17)(p11.2)およびSMSに至る複雑な家族性染色体再編成は稀であるが，報告されている[Zoriら，1993，Yangら，1997，Parkら，1998]．
• 病原性RAI1変異体または17p11.2欠失が親から遺伝した場合，その親は神経精神医学的および行動上の懸念について評価されるべきである．
• 発端者で見つかった欠失または病原性変異体がどちらの親の白血球DNAでも検出できない場合，遺伝子変化は発端者でde novoで生じた可能性が最も高い．別の考えられる説明は，発端者が生殖細胞系モザイク現象を有する親から欠失または病原性変異体を遺伝したことである．Zoriら[1993]が報告した1例では，del(17)(p11.2)に対する母体モザイク現象が確認された．del17p11.2[Smithら2006]に対する母親のモザイク現象によりSMSに罹患した同胞2人を有する1家系を含む親のモザイク現象の他の症例が知られており，RAI1変異体に対する親のモザイク現象の未発表例も認められている[著者，個人的観察]．

発端者の兄弟姉妹．発端者の兄弟姉妹に対するリスクは，発端者の両親の遺伝的状態に依存する:

• 両親とも発端者で同定された遺伝子変異を有しておらず，親の染色体分析が正常であることが判明した場合，兄弟姉妹への再発リスクは1%未満(親における生殖細胞系モザイク現象の可能性に起因する再発リスク)である可能性が高い[Zoriら1993]．
• 親が均衡のとれた構造的染色体再編成をもつ場合，兄弟姉妹へのリスクは増大し，特定の染色体再編成と他の変数の可能性に依存する．
• 発端者の親が罹患している，および/または発端者に遺伝子変化が同定されている場合，同胞に対するリスクは50%である．

発端者の子供

• SMS患者の子供は，SMSに罹患するリスクが50%である．
• まれに，SMSの個人(女性)がSMSの小児を出産したことが知られている[Acquavivaら2017;著者，個人的観察]．
• SMSにおける不妊症の問題は依然として未解決である．

他の家系員．他の家系員へのリスクは発端者の両親の状態に依存する:親がSMS関連の遺伝子変化または染色体再構成を有する場合，その家系員はリスクを有する可能性がある．

関連する遺伝カウンセリングの問題

家族計画

• 遺伝的リスクの決定および出生前検査の利用可能性に関する考察に最適な時期は，妊娠前である．
• 染色体再構成が同定されている家系の若年成人に対して遺伝カウンセリング(出生児に対する潜在的リスクおよび生殖の選択肢についての話し合いを含む)を提供することが適切である．

DNAバンキングとは，将来使用する可能性のあるDNA (典型的には白血球から抽出される)を保管することである．今後，検査方法論や遺伝子，対立遺伝子変異体，疾患に対する我々の理解が深まる可能性が高いため，罹患者のDNAのバンキングを検討すべきである．

出生前検査と着床前遺伝子診断

ハイリスク妊娠．SMSは通常，17p11.2のde novo欠失の結果として起こるが，罹患した親から子への垂直伝播，親生殖系列モザイク，およびdel(17)(p11.2)およびSMSに至る複雑な家族性染色体再編成の稀な例が報告されている．

• 罹患家系員においてSMS関連の遺伝子変化が同定されている場合，リスクが高い妊娠の出生前検査および着床前遺伝子診断が可能である．
• 複雑な家族性染色体再構成のまれな例では，出生前染色体マイクロアレイ解析(CMA)または胎児細胞上のFISHを用いて，リスクの高い妊娠の出生前検査が可能である．

注意:分解能が適切(≧550バンド)であれば，通常のGバンド解析により，共通の約3.5Mb欠失を有するすべての個体において，染色体17p11.2の目に見える間質欠失を検出することができるが，欠失を見落とすことは珍しくないため，このアプローチは出生前検査には推奨されない．

低リスクの妊娠．他の理由で羊水穿刺を受けた女性においてdel(17)(p11.2)の疑いのない出生前検出が報告されている．ルーチンのスクリーニングで母体血清α-フェトプロテイン(MSAFP)が低値であったために実施された羊水穿刺後に，出生前に少なくとも2例が検出されている[Fan & Farrell 1994; Thomasら2000，個人的観察]．大規模な出生前シリーズにより，計455,121件の連続した出生前細胞遺伝学的研究[Qin & Huang 2007]から10例が同定された．

進む:

表A.

Smith-Magenis症候群:遺伝子とデータベース

データは以下の標準的な参考文献から集められる:HGNCからの遺伝子;OMIMからの染色体座;UniProtからのタンパク．リンクが記載されているデータベース(Locus Specific, HGMD, ClinVar)の説明については，こちらをクリックしてください．

表B.

Smith-Magenis症候群のOMIMエントリー(OMIMで全て見る)

分子病因

Smith-Magenis症候群は，RAI1を含む17p11.2の微小欠失またはRAI1における病原性変異体のいずれかによって引き起こされる(表1参照)．約3.5Mbに及ぶ共通の欠失間隔が約70%の個人で同定されており[Potockiら2003, Vlangosら2003]，約20%でより大きな欠失またはより小さな欠失が生じる．

SMS患者における観察と一致して，マウスの研究では，RAI1ハプロ不全が摂食，満腹感，脂肪沈着パターンに影響を及ぼすことが示されている[Burnsら2010]．

遺伝子構造．RAI1転写産物NM_030665.3は6個のエキソンをもつ．遺伝子およびタンパクの情報の詳細な要約については，表A，遺伝子を参照のこと．

病原性変異体．RAI1における病原性変異体は，検出可能な17p11.2欠失を有さないSMS表現型を有する個体において同定されている[Slager et al 2003, Bi et al 2004, Girirajan et al 2005, Truong et al 2010, Falco et al 2017](表1参照)．

正常な遺伝子産物．RAI1転写産物NM_030665.3は1906アミノ酸のタンパク(NP_109590.3)をコードしており，正常なヒトレチノイン酸誘導タンパク1は転写調節において機能すると考えられている[Biら2004，Burnsら2010，Carmona-Moraら2010]が，細胞内のタンパク機能をより完全に評価するためにはさらなる研究が必要である．モデル生物の研究により，レチノイン酸誘導タンパク1の機能が確認され，理解が広がっている．マウスモデルにおいて，Rai1はプロモーターに優先的に結合し，ニューロン遺伝子を活発に転写する転写調節因子である[Huangら2016]．さらに，Rai1を欠損したマウスでは，光誘発性の行動が過度に亢進し，概日リズムが崩壊する[Diesslerら2017]．ヒトを対象とした遺伝学的研究，アフリカツメガエルを用いた実験でも，頭蓋顔面の開発におけるRai1の役割が示されている[Claesら2014，Tahirら2014]．

疾患原因のメカニズムレチノイン酸誘導タンパク1の機能喪失は，SMS表現型をもたらすと考えられている．RAI1病原性配列変異体は，未知のメカニズムにより非機能性タンパク産物を生じると仮定される．

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得（2019年現在全国1200人程度）。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得（2019年現在全国1000人程度）。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族（計画）の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”（ワニブックス）、”遺伝するがん・しないがん”（法研）がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。（週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など）。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を３つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

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