概略

Langer-Giedion症候群としても知られている毛鼻指節症候群II型(TRPS2)は、TRPS1(604386)およびEXT1(608177)遺伝子の機能的コピーの喪失を伴う、8q24.1上の連続遺伝子症候群であるため、数字記号(#)がこのエントリーに使用される。
TRPS type IIは、TRPS1およびEXT1遺伝子の変異によりそれぞれ引き起こされる毛様鼻趾節症候群I型(190350)および多発性外骨腫I型(133700)の臨床的特徴を併せ持つ。
TRPS1とEXT1の間の8q24に位置するRAD21遺伝子(606462)の突然変異によって引き起こされるCornelia de Lange症候群-4(CDLS4; 614701)も参照のこと。

説明

Trichorhinophalangeal syndrome type II (TRPS2)、またはLanger-Giedion症候群(LGS)は、円錐形の骨端、多発性軟骨性外骨腫、および球鼻、扁平な好気性を有する細長い上唇、および大きな突出した耳を含む顔面異形を特徴とする隣接遺伝子欠失症候群である。
頭髪は通常まばらで、細くてもろい毛幹がある。
知的発達は軽度から中等度に障害される。
けいれんはときに報告されている。
その他の骨格または整形外科的、泌尿生殖器、内分泌異常がみられることがある(Schinzelら、2013による要約)。

臨床的特徴

Hallら(1974)は、罹患者がLanger-Giedion症候群と呼ばれる病態を記述している。この症候群では、罹患者は、大きな、側方に突出した耳、球鼻、細長い上唇、ならびに疎な頭髪、翼状肩甲骨、多発性軟骨性外骨腫、重複皮膚、および精神遅滞を含む多発性の異形性顔貌を有していた。
Kozlowskiら(1977)は、非血縁患者2例、女児と男児を報告しており、AleとCalo (1961)によって病状が記述された可能性があることを示唆した。
Murachiら(1981)は罹患した父娘を記載しており、常染色体優性遺伝を示唆している。
父親は軽度の精神遅滞であった。
同博士らは、9例の過去の報告(全例散発性)に注目した。

Langerら(1984)は、精神遅滞ではないが、精神障害を有する患者4例について詳細に記載している。
特徴として言語発達の遅延と難聴が認められた。
報告された症例のほとんどが散発性であったことを指摘した。
彼らは、「外骨腫を伴う毛髪鼻指節骨症候群」という条件を用いることを提案した。
また、過去に報告された32症例の詳細な臨床レビューを提供した。

Brenholzら(1989)は、母親が影響を受けていると思われる2人の兄弟のLGSを報告した。
母方の祖母と母方のいとこが罹患した可能性がある。

Frynsら(1983)およびPartingtonら(1991)は、この症候群の合併症として、子宮留水腫と血腫について述べている。

Kozlowskiら(1977)およびPartingtonら(1991)は、膀胱に尿管を再移植する必要がある尿管逆流について述べている。

Langer-Giedion症候群と間質性8q欠失の患者において、Ramosら(1992)は、持続性の排泄腔とプルーンベリー配列(100100)を見出した。

Moriokaら(1999)は、粘膜下口蓋裂に合併したLanger-Giedion症候群の1例を報告している。

Stevens and Moore (1999)は、8qの欠失と両側脛骨片麻痺(275220)および尺骨の片側性欠損の異常所見を伴うLanger-Giedion症候群の女児を記述した。

Turleauら(1982)は、LGSと両側脛骨片麻痺の8歳男児を報告している。
ヒトにおける四肢発生に関与する遺伝子は8q24.1の臨界LGS領域では同定されていなかったが、相同染色体領域にマップされた四肢異常を含む2つのマウス症候群、9A1～A4:「ルクソイド」(欠損趾、橈骨および脛骨半身、軸前多指、屈尾、および精子減少)および「後」(異常足および尾)である。

Riedlら(2004)は、顕著な低身長(-4.8 SD)を引き起こすTRPS IIおよび成長ホルモン欠乏症(262400参照)の女児を記載している。
患者は、12～15Mbの8q24.1で間質性欠失を有した。
欠失は、TRPS1(604386)およびEXT1(608177)遺伝子を含む、CSMD3(608399)から少なくともANXA13(602573)までの全ての遺伝子に及んだ。
3回の刺激試験で反応が減弱し、成長ホルモン療法に対する著明な反応が認められたことから、成長ホルモン欠乏症が示唆された。
これは明らかに、TRPS IIと成長ホルモンの複合欠乏症の最初の観察であった。

Schinzelら(2013)は、TRPS2の4人の成人期への追跡を報告し、TRPS2の成人に関する利用可能な限られた文献をレビューした。
ほとんどの患者は境界型または軽度の認知障害を有し、知能は正常な患者も少数であった;TRPS2の患者は学業成績よりも実際的な技術でより良好な成績を示した。
一部の患者は様々な年齢で発作を発症した。
側弯症は最もしばしば軽度であった。
外骨腫は典型的には思春期以降はそれ以上進行せず、一部の患者ではそれほど目立たなくなった。
しかし、脳卒中や脊髄圧迫を含む頚部脊髄外骨腫に関連する重篤な合併症が時折報告された。
外骨腫の悪性転化を認めた症例は確認されなかったが、追跡された患者数が少なすぎて悪性腫瘍リスクを定義できなかった。
ほとんどすべての男性が思春期または思春期直後に脱毛し、女性化乳房を発症した男性もいた。
成長ホルモン欠乏は稀に認められた。
眼、耳、心臓に関連した重篤な合併症は稀であった。

細胞遺伝学

Buhlerら(1980)は、8qの末端欠失と関連するランガー-ギーディオン症候群を示唆する特徴を有する10代女児の症例を報告した:バンドq24は1つの染色体8から欠失していた。

Pfeiffer (1980)は、Langer-Giedion症候群の精神遅滞男児において、第8染色体長腕のセグメント(q13-22)の欠失を報告した。
その他の特徴として、虹彩の欠損、第4,5指の欠損があった。

Wilsonら(1981)は、多発性外骨および発達遅延を有する17歳の患者において、8q22.8-q24.1の間質性欠失を発見した。
外骨は4歳時に最初に明らかであった。
患者はLanger‐Giedion症候群の典型的な鼻と錐体骨端を欠いていた。

Gorlinら(1982)は、2例で前期分染で正常染色体を認めた。

Turleauら(1982)は、8q23は8q22ではなく「臨界セグメント」であると結論した。

ZaletajevとMarincheva (1983)は、患者のLGSは8q22の間質性欠失に起因するとした。

Bowenら(1985)は、LGSおよびバンド8q24.11～q24.12の小さな欠失を有する18歳の知的に正常な男性を記載した。
さらに、明らかに均衡のとれたde novo転座(2;9)(q21;q13)を有していた。
両親にはいずれの異常も認められなかった。
発端者のどの小児でもLGSのリスクはおそらく50%であろう。

Okunoら(1987)は、8q24.13-q24.22の間質性欠失を伴う典型的な症例を報告した。

Zaletaevら(1987)は、LGSの非血縁患者3例で8qに欠失を認めた。
「臨界」領域は、8q24.11～q24.13と同定された。

Fennellら(1989)の発見は、同様に、LGSの重要なセグメントが8q24.1の近位部分に近位であるか、またはそれを含むという見解を支持した。

マッピング

文献からの12の症例をレビューする際に、BuhlerおよびMalik (1984)は、8q欠失の重複の最短領域がバンド8q24.1にあることを示唆した。
同博士らは、I型毛鼻咽頭症候群が同じ遺伝子座または領域の突然変異によって引き起こされる可能性があるかどうかという問題を提起した。
この示唆を支持するのは、TRPS Iのうち、8qの同一領域に欠失の可能性があるものの記載(Hamers et al.、 1983)と、外骨腫の有無がI型とII型を区別する他の「症状」である可能性があるとの認識であった。
LGSの多発性外骨腫は、X線像上の特徴および自然史において、長年認識されている常染色体優性遺伝疾患「多発性遺伝性外骨腫」(EXT, 133700参照)のものと区別できないという事実から、EXTの遺伝子座が8q上に位置していることが示唆された。
Brocasら(1986)は、8q24に位置するサイログロブリン遺伝子座がLGSにおいて無傷であることを示した。
これは、LGSについて以前に定義された遠位位置を確認し、障害の臨界領域をバンド8q24の近位部分(8q24.11～q24.13)に割り当てた。
Buhlerら(1987)は、Langer-Giedion症候群は8q24.11から8q24.13に及ぶ欠失に起因するが、TRPS Iはさらに小さな欠失セグメント、すなわち8q24.12によって引き起こされると結論づけた。
彼らは、そのバンドのモザイク欠失を伴うTRPS Iの症例について述べた。
Ludeckeら(1989)は、Langer-Giedion症候群染色体領域内のD8S48遺伝子座を規定する無記名のDNAプローブに2つのRFLPを見出した。
両多型は、de novo間質欠失8q23‐q24.1を有するLanger‐Giedion患者の家族において有益であった。
母性ハプロタイプの伝達の欠如は、欠失が母性配偶子形成の間に生じたことを示した。
Ludeckeら(1989)は、GTGバンド化中期染色体(トリプシン-ギムザによるGバンド形成)から8番染色体上のLanger-Giedion症候群領域の顕微解剖と、解剖したDNAの普遍的な酵素増幅について述べている。
このライブラリー由来のクローンの80%(総収率20,000)は、シングルコピーDNA配列を同定した。
クローンの半数はLGS患者2例で欠失を検出した。
2名の患者のDNAのサザンブロット分析に基づいて、クローンのうち10名をLanger‐Giedion症候群(8q23.2‐q24.11)の欠失領域に割り当てた。
Ludeckeら(1989)の結果は、短期間で何千もの領域特異的プローブを単離できることを示した。
マイクロダイセクションおよびマイクロクローニングは、ショウジョウバエおよびマウスの様々な染色体領域に成功裏に適用されているが、通常のマイクロテクニックは、ヒトゲノムの分析のために、粗すぎて効率が悪く、特にバンドのない染色体上では、あまりにも粗すぎる。
Ludeckeら(1991)は、8q24.1特異的顕微解剖ライブラリー由来の13個の匿名DNAマーカー、ならびにMYC (190080)およびTG (188450)遺伝子プローブを使用して、LGSを有する16人の患者における欠失ブレークポイントをマッピングした。
12人の患者は細胞遺伝学的に目に見える欠失を有し、2人は見かけ上均衡のとれた転座を有し、2人は見かけ上正常な核型を有した。
転座患者1例を除く全例で、遺伝物質の消失が検出された。
DNAマーカーは10欠失間隔に落ちた。
クローンL48(D8S51)は欠失重複の最短領域を規定し、これは2Mb未満と推定された。
欠失オーバーラップの最短領域に隣接するクローンは、進化的に保存された配列を認識した。
Parrishら(1991)は、LGS患者3例中少なくとも1例の欠失内に存在することが判明した8つのDNAクローンを単離した。
1つのクローンは、3人の患者全員で8番染色体の1コピーから欠損している配列を同定した。

分子遺伝学

Ludeckeら(1995)は、TRPS I、Langer-Giedion症候群、または多発性外骨腫I型患者を対象とした染色体8の欠失、転座、逆位、挿入の研究において、YACクローニング、サザンブロット法、PCR解析、蛍光in situハイブリダイゼーションを用いて、TRPS1遺伝子(604386)がEXT1遺伝子の近位1000kb以上にマップされ、両遺伝子がLanger-Giedion症候群で影響を受けることを示す情報を得た。
Langer-Giedion症候群は、単一の遺伝子における突然変異の多面的効果によるものではなく、真の隣接遺伝子症候群であると結論した。
Houら(1995)は、8q24.1の4Mbをカバーする物理的地図を構築し、この地図を用いてLGSに関与する遺伝子の位置を精緻化した。
マップは、体性細胞ハイブリッド上のランガー‐ジエディオン色素領域にマッピングしたシークエンスタグサイトに関連して確認され順序付けされた重複YACクローンから構成された。
15例の患者の分析によって以前に同定されたLGS欠失の重複の最小領域を、欠失がエンドポイントを規定した2例の患者の分析によって地図上に配置した。
TRPS I患者からの均衡t(8;9)(q24.1;q33.3)転座の染色体8切断点は、最小欠失領域の近位端のすぐ内に位置することがわかった。
多発性外骨腫を有する患者における8q24.11-q24.3の欠失は、LGS欠失領域の遠位端と重複することが見出され、EXT1遺伝子がTRPS1遺伝子の遠位であることを示し、LGSがTRPS1およびEXT1遺伝子の両方の機能的コピーの喪失に起因するという仮説をさらに支持する。

リファレンス

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