この記事の著者　仲田洋美（総合内科専門医、がん薬物療法専門医、臨床遺伝専門医）

染色体は大きな順に番号が振られていて，中心があり，短い腕を短腕（フランス語のpettiからPと表記します），長いほうを長腕（q）と表記します．
サブテロメアは染色体最末端のテロメアに隣接して存在するドメインです．

GeneReviewJapanが翻訳していないので、当方で翻訳したいと思います。
www.omim.org/entry/147791

JACOBSEN症候群、JBS

代替タイトル、記号

染色体11q欠失症候群
部分的11qモノソミー症候群

細胞遺伝学的位置: 11q23ゲノム座標(GRCh38):11:110,600,000-121,300,000

臨床症状

JACOBSEN症候群、JBS

遺伝
– 単独症例
成長
その他
– 子宮内発育遅延
– 発育不全
頭頸部
頭部
– 三角頭症
– 小頭症
– 大頭症
– 扁平後頭
顔面
– 小顎症
耳
– 低位耳
眼
– 内眼角贅皮
– 両眼隔離症
– 眼瞼下垂
– 虹彩欠損症
– 虹彩変色
– 眼瞼欠損
– 斜視
– 外眼筋異常
– 弱視
– 視神経萎縮
– 眼角
– 小眼球症
– 小角膜
– 脈絡網膜欠損症
– 軽度の一過性のサクランボ赤色斑
– 黄斑形成不全
– 網膜色素上皮の非特異的顆粒状像
– 異常なまつ毛
– 異常眉毛
– 先天性鼻涙管閉塞
鼻
– 陥没鼻梁
– 短鼻
– 立ち上がった鼻先
口
– 大きなコイ型の口
頸部
– 短頚
循環器
心臓
– 心室中隔欠損
– 心房中隔欠損
呼吸器
– 頻発性呼吸器感染症
胸部
肋骨鎖骨および肩甲骨
– 漏斗胸
– 肋骨の欠損
腹部
膵臓
– 輪状膵
消化器
– 幽門狭窄
泌尿生殖器
外性器(男性)
– 尿道下裂
外性器(女性)
– 陰唇形成不全
– 陰核形成不全
内性器(男性)
– 停留精巣
骨格
四肢
– 関節拘縮
手
– 第5指斜指症
– 短指症
皮膚、爪、毛髪
毛髪
– 異常なまつ毛
– 異常眉毛
神経
中枢神経系
– 低緊張症(乳児期)
– 痙縮
– 精神遅滞
– 水頭症
– 全前脳症
血液学的検査
– 血小板減少症
臨床検査値異常
– 11番染色体長腕(11q23-qter)の部分的欠失
雑則
– 隣接遺伝子欠失症候群
– 罹患者の75%が女性である
– 出生100,000人に1人の発生率
分子基盤
– 11q23の欠失によって引き起こされる

Jacobsen症候群(JBS)は末端染色体11qが関与する隣接遺伝子欠失症候群であるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

 概説

Jacobsen症候群(JBS)は、成長遅延、精神運動遅滞、三角頭症、分岐間欠性斜視、上眼角、両眼角乖離、広鼻梁、前傾鼻孔を有する短鼻、コイ型上唇、後口唇、低位異形耳、両側屈指症、つち状趾症、同種免疫性血小板減少症などの主要な臨床的特徴を有する隣接遺伝子欠失症候群である(Fryns et al.、 1986、Epstein, 1986)。

 臨床的特徴

ヤコブセン症候群は、末端バンド11q23の欠失による臨床的に特徴のある疾患である。このバンドには、遺伝性の葉酸感受性脆弱部位があることが知られている(Sutherland and Hecht, 1985)。この疾患はJacobsenら(1973)によって初めて観察された。

転座(Y;11)(q11.2;q24)を有する45,Xの男性において、Van Hemelら(1992)は、Jacobsen症候群の特徴を見出した:三角頭症、眼瞼下垂、「深部」短鼻、コイ形口、高位移植短親指、狭い胸部、直腸拡張症、および前位肛門。異形性の特徴に加えて、男児は低血糖と汎血球減少症を有していた。Aalfsら(1999)は、(6;11)(p21;q25)が関与するde novo転座を伴うJacobsen症候群患者を記述した。

11qの欠失および転座の公表された48症例のレビューにおいて、Lewandaら(1995)は、80%が異常な頭部形状と関連していることを明らかにした。彼らは、11qの部分的モノソミーに関連する異常な頭部形状のために紹介された2人の患者について述べた。

Pivnickら(1996)は、染色体分析で46,XX,del(11)(q23q25) de novo核型を示したJacobsen症候群の2歳女児を報告した。この女児は典型的な症状に加えて、虹彩、脈絡膜、網膜の欠損、心内膜クッション欠損、成長ホルモン欠損、中枢性甲状腺機能低下症を有していた。内分泌学的欠損は、この症候群の患者ではこれまで報告されていなかった。（26）

Jacobsen症候群の11q23.3-qter欠失および臨床的特徴を有する乳児の血小板を検査するために電子顕微鏡を使用して、Krishnamurtiら(2001)は、Paris-Trousseau症候群(188025)に記載されるものと同一の巨大α顆粒を同定した。彼らは、TCPTがヤコブセン症候群の変異体である可能性があること、および11q23.3欠失のすべての症例における血小板減少症は、骨髄内での長期滞留中に巨大α顆粒の形成を伴う、ジスメガカリオポ形成によるものであることを示唆した。

Laleyeら(2002)は、11q24-qterが欠失した小児で、重度の筋緊張低下、有痛性頭痛、多眼症、長い好気性、および形成不良で低セットの耳を有していたことを報告している。また、非常に軽度の血小板減少症と巨大血小板があり、平均血小板容積は12.8 fL (正常、7～9.5 fL)であった。いくつかの血小板糖タンパクをアッセイし、正常に発現していることを見出した。（20）

Favierら(2003)は、11q23の欠失およびParis-Trousseau血小板減少症を有する血縁関係のない小児10例を報告しており、そのうち9例はFLI1遺伝子の欠失(193067)についてヘテロ接合体であることが明らかにされた。Favierら(2003)は、この患者コホートとJacobsen症候群患者コホートとの間に臨床的、血液学的、および細胞遺伝学的類似性があることを指摘し、それらの所見は2つの症候群の間に明らかな重複があることを示したと述べている。（5）

Haghiら(2004)は、Jacobsen症候群の小児9例を研究し、そのうち8例は低身長であった。インスリン様成長因子‐1(IGF1; 147440)の低レベルは、低身長の8人の小児のうち4人で見出され、3人は年齢で低く、1人はTannerステージで低かった。男性6例中4例に停留精巣が認められ、性腺機能低下症が示唆された。（11）

Zahnら(2005)は、染色体11q24.2-qterの9.3～9.5Mb部分モノソミーおよび染色体16q24.1-qterの4.9～5.4Mb部分トリソミーを含む同一の染色体不均衡を有する4歳の男児およびその母親の従兄弟を報告した。これらの患者の所見は、脳画像の異常、腎奇形、血小板減少症/汎血球減少症、鼠径ヘルニア、精巣異所性、馬尾状核球、および聴覚欠損を含むいくつかのヤコブセン症候群の特徴について、表現型マップをさらに改良した。（33）

Giampietroら(2006)は、11q欠失障害と一致する特徴を有するが、骨減少症および感音難聴も有する、11q24.2～q25にわたる欠失を有する15歳の女児を記載した。骨粗鬆症や難聴の家族歴がなかったため、Giampietroら(2006)は、これらの特徴は染色体11q欠失に関連している可能性が最も高いと結論付け、この症候群の臨床的範囲を拡大した。（9）

Jacobsen症候群患者4例を対象とした研究において、Millerら(2006)は、以下の眼症状を同定した:眼瞼色素過剰症/遠心角膜、眼瞼裂の異常傾斜、網膜所見の異常(軽度の一過性のサクラ赤色斑、黄斑形成不全、欠損、および網膜色素上皮の非特異的顆粒状出現を含む)、鼻涙管閉塞、外眼筋異常、弱視、および小角膜(直径9.5mm)。文献レビューでは、ヤコブセン症候群で最もよくみられる眼の異常として、遠隔眼瞼下垂および/または遠視症、眼瞼下垂、眼角上部ひだ、および斜視が同定された。その他の眼の異常としては、小眼球症を伴うまたは伴わない片眼性または両眼性欠損、核白内障、異常なまつ毛/眉毛、虹彩変色などがあった。（）

Maasら(2008)は、Jacobsen症候群患者43例を対象に睡眠の特徴と問題点を調査し、10例(23%)が落ち着きの問題、頻回の夜間覚醒、早期覚醒など睡眠に問題があると報告されていることを明らかにした。22名(54%)は睡眠問題の既往があり、25名(60%)は不穏睡眠を示し、23名(54%)は異常な姿勢で睡眠した。睡眠の問題と呼吸の問題、心臓の欠陥、行動診断などの他の変数との間に有意な関連は認められなかった。

四肢横断欠損との関連

Von Bubnoffら(2004)は、低身長、精神遅滞、斜視、先天性心疾患、停留精巣、遠位尿道下裂腺、および軽度の血小板減少症を含むJacobsen症候群の特徴を有する34歳のドイツ人男性を報告した。染色体分析では、正常細胞の割合が非常に低いモザイク46,XY,del(11)(q24.1)/46,XY核型を示した。さらに、患者は無孔肛門と聴覚障害、ならびに横断性上肢欠損を有し、右手と手関節が完全に欠損し、前腕が低形成であり、遠位に4つの未発達な皮膚指様の「スタブ」を示した。細胞異常には、機能障害とヘルパーT細胞の欠損、血清IgMの低レベルがあった。Von Bubnoffら(2004)は、Jacobsen症候群でみられる異常の範囲を広げて、重度の上肢横断欠損、原発性免疫不全症、および無孔肛門を含めるべきであると結論した。

藤田ら(2010)は、前額部、出生歯が目立ち、左足前半部が欠損し、正常に形成されたふくらはぎからの急激な切断を伴って生まれた日本人女児を報告した。心エコー検査による心雑音の評価は、心室および心房中隔欠損を明らかにした。他の血液学的異常はなく、血小板減少性であった。染色体分析は46,XX,del(11)(q23.2)核型を示した;アレイCGH分析はFLI1遺伝子を含む11q24.3領域の欠失を示した(193067)。Jacobsen症候群と四肢横断欠損の合併がvon Bubnoffら(2004)により以前に報告されていることに着目し、藤田ら(2010)は血小板減少と四肢横断欠損が因果関係がある可能性を示唆した。（7）

細胞遺伝学

Frynsら(1986)は、この症候群の重要なバンドを11q24.1と同定した;非常に遠位の11q24.2欠失は、完全に異なる表現型を生じた。典型的な場合、Hausmannら(1988)は、いずれの親由来のリンパ球においても、11q23.2の葉酸感受性脆弱部位を同定することができなかった。Voullaireら(1987)は、典型的なヤコブセン症候群患者の核型で示された11q23.3欠失の起源は、母親が保有する家族性葉酸感受性11q23.3脆弱性であることを示唆した。彼らは、脆弱な11番染色体が胚に伝達され、その後脆弱な部位で破壊され、欠失した11番染色体を有する優勢な細胞系を生じ、一方、非欠失染色体はマイナーな系統としてモザイク内に存続することを示唆した。（6）

Jonesら(1994)は、この染色体欠失症候群の病因における、バンド11q23.3、FRA11B(600651)における遺伝性葉酸感受性脆弱部位の役割と一致する証拠を提示した。11q23.3の600kb領域由来のYACおよびコスミドを使用する蛍光インサイチュハイブリダイゼーション実験を用いて、Jonesら(1994)は、CCGトリヌクレオチド反復を含むCBL2癌遺伝子(165360)の5プライム末端を含む約100kbの間隔にFRA11Bを局在化した。Jonesら(1994)は、Voullaireら(1987)が報告したJacobsen症候群児の欠失切断点が脆弱部位と同じ間隔内にマップされることを示した。切断点は明らかに修復され、テロメアのde novo付加により安定化された。欠失の発生におけるFRA11Bの役割についてさらなる証拠を提示したJonesら(1995)が述べているように、これはin vivoでの脆弱部位と染色体切断との直接的な関連を示す最初の証拠であった。Jacobsen症候群の少なくとも一部の症例の発生における遺伝的要素の証明は、臨床症状に関連する染色体欠失および再配列が新規に生じ、遺伝的背景の影響はほとんどまたは全くないというドグマに異議を唱えるものである。（18）

Jacobsen症候群の臨床的異常の原因となる臨界領域を明らかにするために、Pennyら(1995)は11qのde novo末端欠失を有する17人を研究した。患者は多型ジヌクレオチド反復を用いたヘテロ接合性喪失分析で特徴付けられた。完全な2世代家系における切断点は、平均分解能3.9 cMで局在した。最大の欠失(11q23.3から11qterに及ぶ)を有する8人の患者において、D11S924とD11S1341との間にブレークポイントが見出された。この細胞遺伝学的領域はほとんどの11q患者を占め、11q23.3のFRA11B脆弱部位と関連している可能性がある。D11S1351より遠位に小さな末端欠失を有する1例は顔面異形、心臓欠損、血小板減少症を有し、これらの特徴の原因となる遺伝子はD11S1351より遠位にある可能性が示唆された。

Michaelisら(1998)は、Jacobsen症候群および11q23.3の欠失を有する2人の患者について報告した。いずれの場合も、マイクロサテライトおよび蛍光in situハイブリダイゼーション解析により、欠失切断点はFRA11Bに対して約1.5～3Mbのテロメアであることが示された。いずれの患者の両親においても、CBL2(CCG)n反復の拡大のエビデンスは認められなかった。欠失した染色体は両例とも父系由来であったが、FRA11Bが原因と報告されている症例では母系由来であった。（23）

Jonesら(2000)は、遠位染色体11q23.3−q24にまたがる40MbのYACコンティグ内の6個のCCG−トリヌクレオチド反復を同定し、特徴付けた。Jacobsen症候群の11症例における切断点は、これら6つのCCG反復の1つと共局在した。著者らは、これらのデータから、CCG反復を伴う染色体欠失切断点の非ランダムなクラスター化の強力な証拠が得られると結論づけ、それらが染色体切断の共通の機序において重要な役割を果たしている可能性を示唆した。（16）

Hartら(2000)は、血小板減少症を特徴とするJacobsen症候群患者14例全例に、FLI1遺伝子(193067)を含む11qのヘミ接合性末端欠失が認められたことを明らかにした。マウスの研究に基づき、著者らは、FLI1のヘミ接合性喪失がこれらの患者における巨核球形成異常の原因であることを示唆した。（12）

Gadzickiら(2006)は、三角頭症、血小板減少症、先天性心臓欠損、尿道狭窄、脳梁の部分的無形成を含むJacobsen症候群の典型的な臨床的特徴を有する乳児を記述している。従来の核型タイピング、FISH、スペクトル核型タイピング(SKY)、および比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)は、11q23上のMLL遺伝子座(159555)より遠位の領域が失われ、11pの遠位領域に置換され、11pの部分的トリソミーおよび11qの部分的モノソミーに導くことを示した。アレイCGH分析により、Gadzickiら(2006)は、ブレークポイントを11p15.1および11q24.1に狭めることができた。11pに位置する遺伝子のメチル化分析は、KCNQ1OT1遺伝子の非メチル化父性対立遺伝子のレベルの増加を示し(604115)、Beckwith-Wiedemann症候群(BWS; 130650)の同時存在を確認した。（8）

11q末端欠失を有する14例の認知評価において、Coldrenら(2009)は、少なくとも12.1Mbの欠失を有する9例全例が重度の全般的な認知障害を有していたのに対し、11.8Mb以下の小さな欠失を有する5例全例が軽度の認知障害を有していたことを明らかにした。表現型に基づき、所見は、近位領域における全体的な認知機能に重要な遺伝子を含む染色体11q上の近位臨界領域の存在の役割、および遠位領域における聴覚注意に重要な遺伝子を示唆した。Coldrenら(2009)は、近位領域のBSX (611074)と遠位領域のニューログラニン(NRGN; 602350)を可能な候補遺伝子として同定した。

Yeら(2009)は、左心低形成および重度の血小板減少症を有する女性乳児において、遠位染色体11qにおける偏動原体逆位の切断点を研究し、遠位切断点がJAM3遺伝子(606871)のエキソン1に及ぶ70kb領域内にあることを見出した。著者らは、マウスJam3遺伝子の欠失マウスを用いて網羅的心臓解析を行い、正常な心臓表現型を観察したことから、JAM3のハプロ不全が11q欠失患者に起こる先天性心臓欠損を引き起こす可能性は低いことを示している。（32）

Jiら(2010)は、原因不明の発達遅滞/精神遅滞を有する患者451人のコホートから確認された、非血縁中国人Jacobsen症候群患者2人を報告した。多重ライゲーション依存プローブ増幅(MLPA)研究は、1人の患者が染色体11q25のde novo 4.1‐Mb欠失を有し、他の患者が染色体11q23.3‐q25のde novo 12.8‐Mb欠失を有することを示した。両患者は重度の発達遅滞、小頭症、および顔面異形症を有していた。欠失の大きい患者は心室中隔欠損と骨格異常も有していた。いずれも診断時に血小板減少症は認めなかった。Jiら(2010)は、4.1-Mb欠失がJacobsen症候群に関連して報告された最小のものであることから、発達遅滞/精神遅滞の重要領域を定義している可能性があると指摘した。（15）

Grossfeldら(2004)は以前に、ヒト先天性心疾患の推定原因遺伝子を含む遠位染色体11qの約7Mbの心臓臨界領域を同定した。Yeら(2010)は、染色体マイクロアレイマッピングを用いて、7Mbの心臓臨界領域に重複する先天性心臓欠損および間質性遠位11q欠失を有する患者3人の特徴を明らかにした。オーバーラップの1.2‐Mb領域は、マウス心臓発生初期の心内膜と神経冠で発現するETS1(164720)遺伝子を含む6遺伝子を含む。C57/B6マウスにおけるEts1の遺伝子標的欠失は、大きな膜性心室中隔欠損と二分心尖を引き起こし、頻度は低いが非心尖形成左心室を引き起こした。Yeら(2010)は、哺乳類の心臓発生におけるETS1の重要な役割を提唱し、この遺伝子座のヘミ接合性がJacobsen症候群でみられる心臓病変の原因である可能性を示唆した。（10）

遺伝子型/表現型相関

Grossfeldら(2004)は、11q末端欠失障害を有する患者65人における欠失切断点の分子解析を提供し、14の臨床的表現型について遺伝的「重要領域」を定義した。（10）

Bernaciakら(2008)は、染色体11q24.3-qterで5-Mb欠失を伴う部分的JBSを有する4歳の女児を報告した。精神運動発達遅滞(IQ 45)、慢性便秘、正方形顔貌、高額、多眼角症、外眼角ひだ、広く平坦な鼻梁、奇形耳、短頚などの異形顔貌を有していた。この患者における異常な特徴は、脳MRIでの白質異常および疼痛に対する非感受性を含んでいた。家族歴から、母親と母方のおじが同じ欠失を持ち、慢性便秘と軽度の顔面異形を含む疾患の軽度の特徴を有することが明らかになった。母親のIQは97であった。おじさんのIQは70、認知症、精神器質的妄想であった。いずれの患者も血小板減少症は認められなかった。欠失にはFLI1遺伝子(193067)が含まれていなかったことから、この遺伝子の欠失がJBS患者のほとんどに起こる血小板減少症の原因であることが示唆された。Bernaciakら(2008)は、これがJBSで報告された最小の欠失であると指摘した。（2）

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