CDG1
CDGS
CDG1a
PMI
PMI1
phosphomannose isomerase 1
mannose-6-phosphate isomerase
Congenital disorder of glycosylation, type Ia

PMM2遺伝子は、細胞内で重要な生化学的役割を果たすホスホマンノムターゼ酵素をコードしています。この酵素は、GDP-マンノースの合成に必要なものであり、正確にはEC 5.4.2.8として分類されています。GDP-マンノースは、糖鎖の合成と修飾において中心的な役割を担う糖ヌクレオチドで、細胞の生理機能に不可欠な多くの生物学的過程に関与しています。

ホスホマンノムターゼは、マンノース-6-リン酸をマンノース-1-リン酸に異性化する反応を触媒します。この反応は、GDP-マンノースの合成経路の初期段階に位置し、その後の多くの生物学的プロセスへのマンノースの供給を可能にします。GDP-マンノースは、糖脂質や糖タンパク質のグリコシル化、細胞壁の構築、糖鎖の合成における重要な前駆体となります。

PMM2遺伝子の変異は、先天性グリコシル化異常症タイプIa（CDG-Ia、以前はPMM2-CDGとして知られていた）の原因となります。この疾患は、多系統にわたる深刻な症状を引き起こす可能性があり、特に神経系、消化系、免疫系の異常が特徴的です。PMM2-CDGは、現在のところ治療法が限られており、症状の管理と患者の生活の質の向上に重点を置いた支援が必要です。この遺伝子の研究は、CDG-Iaのより良い理解と将来的な治療法の開発に向けた基礎を提供しています。

PMM2（ホスホマンノムターゼ2）は、細胞内での糖鎖の合成とタンパク質のグリコシル化において中心的な役割を担う酵素です。PMM2遺伝子によってコードされるこの酵素は、細胞のグリコシル化プロセスにおいて重要な初期段階を司ります。グリコシル化は、タンパク質に糖鎖を結合させることにより、タンパク質の構造、安定性、活性を変化させる生化学的過程です。このプロセスは、細胞の認識、シグナル伝達、タンパク質の折りたたみ、および細胞間相互作用において極めて重要です。

PMM2の機能
マンノース-6-リン酸からマンノース-1-リン酸への変換: PMM2酵素の主な機能は、マンノース-6-リン酸をマンノース-1-リン酸に変換することです。この反応は、糖鎖合成の初期段階における重要なステップであり、後続のGDP-マンノースへの変換につながります。
GDP-マンノースの生成: マンノース-1-リン酸からGDP-マンノースへの変換は、オリゴ糖鎖の合成に必要なマンノース残基を提供します。この段階は、糖鎖の合成とタンパク質のグリコシル化において不可欠です。
タンパク質のグリコシル化: 生成されたGDP-マンノースは、成長中のオリゴ糖鎖にマンノース残基を転移させるために使用されます。このプロセスを通じて、オリゴ糖鎖がタンパク質に結合され、その機能が修飾されます。
PMM2関連疾患
PMM2遺伝子の変異は、先天性糖蛋白症タイプIa（CDG-Ia）、またはPMM2-CDGとして知られる遺伝性代謝疾患の原因となります。この疾患は、グリコシル化の欠陥により、神経系、免疫系、肝臓など、体の多くのシステムに影響を及ぼします。症状は成長の遅れ、神経発達障害、消化器系の問題、および免疫不全を含むことがあります。

研究と治療
PMM2および関連するグリコシル化経路の理解は、CDG-Iaを含む多くの疾患の診断、治療、および管理に重要です。現在、これらの疾患の治療法は限られていますが、疾患の分子メカニズムの詳細な理解により、将来的に新しい治療戦略が開発される可能性があります。PMM2およびグリコシル化過程の詳細な研究は、この分野における新たな知見を提供し、治療法の改善につながることが期待されます。

Congenital disorder of glycosylation, type Ia 先天性グリコシル化異常症Ia型　212065 AR　3　

Matthijsらによる1997年の研究では、ヒトのcDNAデータベースを用いて、カンジダや酵母に存在するホスホマンノムターゼと類似した酵素、ホスホマンノムターゼ-1（PMM1）を同定しました。この発見は、生物種を超えて保存された代謝経路の存在を示唆しています。続いて、彼らは哺乳類のPMM1と、ラットおよびヒトの肝臓から得られたホスホマンノムターゼの生化学的特性を比較し、これらの酵素が異なる動力学的および抗原的性質を持つことを発見しました。これは、哺乳類において少なくとも2種類のホスホマンノムターゼが存在し、機能的に異なる可能性があることを示唆しています。

さらに、MatthijsらはPMM1に類似した配列を持つ別のcDNA、PMM2をデータベースから同定し、クローニングに成功しました。彼らが同定したPMM2タンパク質は、246アミノ酸から構成され、PMM1とは66%、酵母のホスホマンノムターゼとは57%の配列同一性を持っていました。これらの結果から、PMM1とPMM2は類似したが異なる機能を持つ可能性があり、さらにこれらが代謝経路においてどのように機能するかを理解するための基礎を築きました。この研究は、遺伝子のクローニングと発現解析を通じて、細胞内代謝における重要な酵素の多様性と機能を解明する一例です。

Schollenらによる1998年の研究でPMM2遺伝子のイントロン／エクソン構造が詳細に分析され、8つのエクソンが同定されたことは、分子生物学や遺伝学の分野において重要な発見でした。PMM2遺伝子は、リンホマンノースホスファターゼ2のエンコードに関与しており、この酵素は糖蛋白質の合成に必要な代謝経路の一部を担っています。PMM2遺伝子の変異は、先天性障害症候群の一つであるCDG（先天性糖蛋白質欠損症）タイプIaの原因となります。

遺伝子のイントロンとエクソンの構造を理解することは、遺伝子がどのように転写され、最終的にはどのようにタンパク質が合成されるかを理解する上で非常に重要です。エクソンはコーディング領域として機能し、タンパク質の合成に直接関与する遺伝情報を含んでいます。一方、イントロンはエクソン間に位置し、転写後にRNAから除去される非コーディング領域です。イントロンとエクソンの構造を決定することで、遺伝子の機能、調節、および遺伝病の原因をより深く理解することができます。

Schollenらによるこの研究は、PMM2遺伝子関連の疾患の診断、治療、および予防に貢献する貴重な情報を提供しました。また、遺伝子構造の詳細な分析を通じて、他の遺伝子や遺伝性疾患の研究においても応用可能な技術や知見を提供しています。

ゲノムマッピングは、遺伝子やDNAマーカーの染色体上の位置を特定する過程です。このプロセスは、遺伝子の機能や疾患との関連性を理解する上で不可欠です。マッピング技術は、遺伝的疾患の研究や治療法の開発において重要な役割を果たします。

Matthijsらによる1997年の研究では、サザンブロット解析とハイブリダイゼーションを利用してPMM2遺伝子を染色体16p13にマッピングしました。サザンブロット解析は、DNAサンプルを制限酵素で切断し、電気泳動で分離した後、特定のDNA配列を検出するためにDNAプローブを使用する方法です。この研究では、特定の染色体領域に割り当てられたYAC（イースト人工染色体）からのDNAとのハイブリダイゼーションを行い、PMM2遺伝子の位置を同定しました。

続く1998年のBjursellらによる研究では、放射線ハイブリッド解析を使用してPMM2遺伝子のより精密なマッピングを実現しました。放射線ハイブリッドマッピングは、細胞を放射線で照射して染色体を断片化し、その後異なる種からの細胞と融合させることでハイブリッド細胞を作成します。このハイブリッド細胞内でのDNA断片の存在を調べることで、特定の遺伝子の染色体上の位置を特定できます。

これらの研究は、PMM2遺伝子がどこに位置しているかを正確に特定することで、遺伝子の機能や関連する疾患の研究に貢献しました。特に、PMM2遺伝子は先天性糖鎖異常症Ia型（CDG-Ia）と強く関連しており、この遺伝子の研究はCDG-Iaの診断や治療法の開発に不可欠です。

PMM2遺伝子産物であるホスホマンノムターゼ（PMM2）は、細胞内のマンノース代謝過程およびタンパク質のN-結合型グリコシル化に重要な役割を果たす酵素です。この酵素は、細胞質および核小体に存在し、特にドリコール-P-オリゴ糖の合成に必要なGDP-マンノースの前駆体となるマンノース6-リン酸からマンノース1-リン酸への異性化反応を触媒します。この反応は、N-結合型グリコシル化、つまりタンパク質に糖鎖が結合する過程の初期段階で必要なステップの一つです。

PMM2遺伝子に変異がある場合、糖タンパク質の生合成が正常に行われないため、糖タンパク質欠損症候群I型（先天性グリコシル化異常症Ia、CDG-Ia）という遺伝性代謝疾患が発生します。CDG-Iaは、神経系、免疫系、肝臓など体の多くのシステムに影響を及ぼし、成長遅延、神経発達障害、消化器系の問題、免疫不全などの症状が見られます。

PMM2とその活性は、細胞内でのタンパク質の適切なグリコシル化を保証するために不可欠であり、この酵素の正常な機能は生物学的プロセスの調節において中心的な役割を果たします。したがって、PMM2遺伝子の変異による影響の理解は、CDG-Iaなどの疾患の診断、治療、管理において重要です。現在、これらの疾患の治療法は限られていますが、PMM2遺伝子やグリコシル化プロセスのさらなる研究により、将来的に新しい治療戦略が開発されることが期待されます。

I型糖鎖欠損症候群（CDG1A）に関連する重要な研究成果が、複数の研究チームによって報告されています。CDG1Aは、ホスホマンノムターゼの活性不足によって特徴づけられる遺伝性疾患です。この酵素の活性不足は、PMM2遺伝子の変異によって生じます。

Van SchaftingenとJaekenによる初期の発見から、CDG1A患者におけるホスホマンノムターゼ活性の欠如が同定されました。その後、Matthijsらは異なる地理的背景を持つ患者からPMM2遺伝子における複数のミスセンス変異を発見しました。これらの変異は、疾患の遺伝的多様性を示しています。

さらに、Matthijsらの別の研究では、より広範な患者集団におけるPMM2遺伝子の変異スペクトルが明らかにされ、多くの新規変異が同定されました。特に、R141H変異は多くの患者で観察されましたが、ホモ接合体の形態では不適合であることが示されました。

Kjaergaardらの研究は、デンマークのCDG1患者集団におけるPMM2遺伝子の変異解析を深め、2つの主要な変異が大部分の症例で見られることを発見しました。

Kondoらは日本人患者におけるPMM2遺伝子の変異を調査し、特定のエクソンに集中する変異パターンを報告しました。

デンマークの非血縁の22人のCDG Ia患者を対象にしたKjaergaardらの1999年の研究では、最も一般的な遺伝子型がR141H/F119Lの複合ヘテロ接合体であり、18人の患者で確認されました。R141Hのホモ接合体の患者はいなかったことが統計的に非常に重要な発見でした。変異したPMM2遺伝子を含むcDNAを大腸菌で発現させ、酵素活性を測定した結果、R141H、G117R、T237R変異を持つPMM2は触媒活性を示さず、F119L変異を持つPMM2の活性は野生型の25%であったことが示されました。

Matthijsらによるレビューと研究では、23カ国249人の患者から58の異なるPMM2突然変異が発見されました。R141HとF119Lの変異は全変異の約58%を占め、これら2つの変異の複合ヘテロ接合体が最も一般的な遺伝子型でした。

Bjursellらの2000年の研究では、61人のCDG Ia患者の変異スクリーニングを行い、検出された変異の95%以上がミスセンス変異であり、これまでに報告されていない新規の変異も発見されました。

これらの発見はCDG Iaの診断と治療、遺伝子カウンセリングにおいて重要な意味を持ちます。特に、エクソン5の変異が多いことが示されており、この領域の解析は出生前診断における信頼性の高いスクリーニング手段となる可能性があります。

Grunewaldらは、CDG Ia患者の一部が通常の範囲内のPMM活性を保持していることを発見しました。特に、患者の一部は軽症の表現型を示し、診断を難しくしています。この発見は、PMM活性の測定だけでなく、遺伝子変異の検出もCDG Ia診断のために重要であることを示唆しています。

Vuillaumier-Barrotらによる研究では、PMM2変異によるタンパク質活性の変化が明らかにされました。R141H変異は活性を示さない一方で、他の変異は特異的活性を維持していました。

Westphalらの研究では、ALG6遺伝子のF304S変異がCDG Iaの重症度に影響を与える可能性があることが示されました。この変異は重症患者で高頻度に見られました。

Brionesらは、スペインのCDG Ia患者群における遺伝的異質性を報告しました。地域によって一般的な変異の頻度が異なり、スペイン人患者は他の地域に比べて軽症の傾向があることが示されました。

SchollenらとVegaらは、珍しい変異の重要性を強調しました。特に、あるイントロン変異は異常なスプライシングを引き起こし、治療標的となり得ることが示されました。

Najmabadiらによる家族内スクリーニングは、遺伝子変異の同定がCDG Iaの診断に有効であることを示しています。

Martinez-Monsenyらの研究では、変異の重症度が臨床的特徴と一致しない場合があることが示されました。これは、疾患の多様性を示しています。

最後に、Quelhasらは、特定のPMM2変異がタンパク質の構造と機能にどのように影響するかを分析しました。この研究は、疾患の分子メカニズムの理解を深めることに貢献しています。

Schneiderらによる2012年の研究では、特定の遺伝子修正を施したマウスにおける影響と、潜在的な治療法の利点について探求されています。この研究では、ホモ接合体または複合ヘテロ接合体のPmm2低型対立遺伝子を持つトランスジェニックマウスが生成されました。この中で、R137H変異は人間のR141H変異に類似しており、F118L変異は酵素活性の軽度の損失につながると予測されています。研究結果によると、ホモ接合体R137Hおよび複合ヘテロ接合体R137H/F118Lマウスは胚致死であり、R137Hホモ接合体では酵素活性が全く残存していませんでしたが、R137H/F118Lマウスでは約11％の残存活性が観察されました。対照的に、ホモ接合体F118Lマウスは野生型に似た臨床像を示し、38～42％のPMM2活性が残存し、これは病理学的な結果を防ぐのに十分であることが示されました。

この研究の興味深い部分は、ヘテロ接合体F118Lの雌マウスにマンノースを投与することで、複合ヘテロ接合体R137H/F118Lの子供の胚致死が救われ、離乳後も生存することが示された点です。治療を受けた複合ヘテロ接合体の子孫は、野生型マウスと同様の臓器発達と糖鎖形成を示し、マンノースによる糖鎖の正常化が示唆されました。この効果は、通常の水に戻した後4ヶ月間維持され、胚発生中の適切な糖鎖形成の重要性と、リスクのある母親へのマンノース投与が子孫の表現型を改善する可能性を示しています。

アレリックバリアント（23の選択例）：Clinvarはこちら

.0001 先天性グリコシル化異常症 Ia型
pmm2, arg141his
先天性グリコシル化異常症I型(CDG1A; 212065)の16p13へのマッピングが連鎖研究で示されたシチリア島の家系において、Matthijsら(1997)は、罹患者がPMM2遺伝子の425G-A転移(R141H)と647A-T転移(N216I; 601785.0002)の複合ヘテロ接合体であることを見いだした。Kjaergaard ら(1998)は、18人の血縁関係のないデンマーク人CDG Ia患者の中で、この変異とF119L変異(601785.0006)が全変異の88％を占めていることを発見した。それぞれ36のPMM2対立遺伝子のうち16に見られた。

Matthijsら(1999)は、一般的なR141H変異のホモ接合体の患者が全くいないという興味深い観察についてコメントしている。in vitroで発現されたR141H組換えタンパク質の残存活性はほとんどゼロであり、この突然変異のホモ接合体は発生初期に致死的であるという推論を支持している。比較的頻度の高いF119L変異のホモ接合体の患者も見つかっており、D65Y変異のホモ接合体の患者（601785.0005）も1人確認されている。これらの患者では、欠損酵素の残存活性はMatthijsら(1999)の言葉を借りれば「比較的顕著」であった。

Schollenら(2000)は2つの正常集団におけるR141H突然変異の頻度を測定した：オランダ出身の新生児では79人に1人が保因者であったのに対し、デンマークの集団では60人に1人が保因者であった。これらの数値は、これらの集団で80,000人に1人、40,000人に1人と推定されているCDG Iaの頻度と明らかに不平衡であった。異なる地理的起源を持つR141H変異を持つ43人の患者のハプロタイプ解析から、この変異は白人集団では古い変異であることが示された。新しいデータに基づくと、これらの集団における疾患頻度は20,000人に1人と計算された。著者らは、この疾患はおそらく過小診断されていると結論づけた。

Vuillaumier-Barrotら(2000)は、フランスのCDG Ia患者において、22本の染色体のうち9本(41%)にR141H変異を同定した。

Bohles ら(2001)は、CDG Iaと診断された男性乳児において、arg141-to-his変異との複合ヘテロ接合でpro113-to-leu (P113L)変異を示した。

Quelhasら(2006)は、15人のポルトガル人CDG1A患者においてR141H置換が最も一般的な変異であり、26変異中7変異(26%)を占めた。2番目に多い変異はD65Y（601785.0005）で、26変異中6変異（23％）を占めた。ハプロタイプ解析では、R141H置換の創始者効果が示された。

.0002 Ia型先天性グリコシル化異常症
PM2、Asn216ILE
Matthijsら(1997)によるIa型先天性グリコシル化異常症(CDG1A; 212065)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたPMM2遺伝子のasn216-to-ile(N216I)変異については、601785.0001を参照。

Neumannら(2003)は、16ヶ月のCDG Iaの男児においてN216I変異のホモ接合性を同定した。以前に報告された患者とは対照的に、この男児は出生後巨大症を呈し、逆さ乳頭や異常な脂肪パッドは認めなかった。彼の両親は血縁関係にあり、突然変異はヘテロ接合体であった。著者らは、この突然変異のホモ接合体には特異的な表現型の相関がある可能性を示唆した。

.0003 Ia型先天性グリコシル化異常症
PMM2, VAL129MET
先天性グリコシル化異常症I型(CDG1A; 212065)が16p13に連鎖を示したシチリア島の家系において、Matthijsら(1997)はCDG IaのメンバーがPMM2遺伝子の385G-A転移(V129M)と484C-T転移(R162W; 601785.0004)の複合ヘテロ接合体であることを発見した。

.0004 Ia型先天性グリコシル化異常症
PMM2、arg162TRP
Matthijsら(1997)による先天性グリコシル化異常症Ia型(CDG1A; 212065)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたPMM2遺伝子のarg162-to-trp(R162W)変異については、601785.0003を参照。

.0005 Ia型先天性グリコシル化異常症
PMM2、ASP65TYR
先天性グリコシル化異常症I型(CDG1A; 212065を参照)の患者56人の突然変異スクリーニングにおいて、Matthijsら(1998)はヌクレオチド193にGからTへの転座を有する3つの対立遺伝子(1人はホモ接合体、1人は複合ヘテロ接合体)を同定し、その結果、asp65からtyrへの(D65Y)突然変異が生じた。肝不全のため生後4ヵ月で死亡した複合ヘテロ接合体患者は、もう一方の対立遺伝子にR141H変異（601785.0001）を有していた。

Quelhasら(2006)は、15人のポルトガル人CDG1A患者においてR141H置換が最も一般的な変異であり、26変異中7変異(26%)を占めていることを発見した。2番目に多い変異はD65Yで、26変異中6変異（23％）を占めた。ハプロタイプ解析の結果、D65Y置換にはイベリア起源の創始者効果があることが示された。

.0006 Ia型先天性グリコシル化異常症
pmm2, phe119leu
先天性I型グリコシル化異常症（CDG1A, 212065を参照）患者56人の突然変異スクリーニングにおいて、Matthijsら（1998）はヌクレオチド357のCからAへの転位に起因するphe119からleuへの（F119L）突然変異を18個同定した。Kjaergaardら(1998)は、18人の血縁関係のないデンマークのCDG1患者において、この変異とR141H変異(601785.0001)が全変異の88％を占めていることを発見した。それぞれ36のCDG1対立遺伝子のうち16に見られた。

.0007 Ia型先天性グリコシル化異常症
pmm2, asp188gly
先天性グリコシル化異常症I型（CDG1A, 212065を参照）患者56人の変異スクリーニングにおいて、Matthijsら（1998）はasp188からgly（D188G）へ変異を5つ同定し、その全てがR141H変異（601785.0001）との複合ヘテロ接合体であった。ヌクレオチド563におけるAからGへの転移がD188Gの置換をもたらした。

.0008 先天性グリコシル化異常症Ia型
PM2、Gly117ARG
デンマークの先天性グリコシル化異常症I型(CDG1A, 212065参照)の症例において、Kjaergaardら(1998)はヌクレオチド349でGからCへの転座を同定し、その結果gly117からargへの(G117R)置換が生じた。この変異は一般的なF119L変異(601785.0006)との複合ヘテロ接合状態で存在した。

.0009 先天性グリコシル化異常症 Ia型
PM2、ASP223GLU
デンマークの先天性グリコシル化異常症I型（CDG1A、212065参照）の症例において、Kjaergaardら（1998）は、ヌクレオチド669におけるC-G転座を同定し、asp223-glu（D223E）置換をもたらした。この患者は複合ヘテロ接合体であったが、2番目の変異は同定されなかった。

.0010 先天性グリコシル化異常症Ia型
PMM2, 357C-A
Bjursellら(1998)は、スカンジナビア西部の先天性グリコシル化異常症Ia型(CDG1A; 212065)患者にみられる頻度の高い「ハプロタイプA」に関連する変化として、PMM2遺伝子のエクソン5における357C-Aの転座を同定した。この変異は、制限酵素Tru9Iによって認識される、正常対立遺伝子には存在しない制限部位を作り出した。

.0011 先天性グリコシル化異常症Ia型
PM2、THR237ARG
先天性グリコシル化異常症I型(CDG1A; 212065)の患者において、Kjaergaardら(1999)はPMM2遺伝子のthr237からargへの置換(T237R)を同定した。この患者はasp223からgluへの置換の複合ヘテロ接合体であった(601785.0009)。

.0012 先天性グリコシル化異常症 Ia型
PMM2、Cys241SER
先天性グリコシル化異常症Ia型(CDG1A; 212065)を引き起こすPMM2突然変異のレビューの中で、Matthijsら(1999)は4人の患者がエクソン8に722G-Cの変化を有し、その結果PMM2タンパク質のC末端部分の非保存領域にcys241-to-ser(C241S)突然変異が生じたと述べている。Vuillaumier-Barrotら(2000)は、この変異がPMM2の活性を50％だけ低下させることを決定した。Grunewaldら(2001)は、C241S変異がCDG Iaの軽症患者9人中6人に複合ヘテロ接合状態で存在することを発見した。

Vuillaumier-Barrotら(2000)は、CDG Iaのフランス人患者において、R141H(601785.0001)との複合ヘテロ接合でC241S突然変異を同定した。

.0013 先天性グリコシル化異常症 Ia型
pmm2, ile132thr
Vuillaumier-Barrotら(2000)は、先天性グリコシル化異常症I型(CDG1A; 212065)のフランス人患者22人中3人の染色体において、PMM2遺伝子のエクソン5にile132-to-thr(I132T)置換をもたらす395T-C転移を同定した。患者のうち2人はI132TとR141Hの複合ヘテロ接合体であり(601785.0001)、もう1人はI132Tと別のPMM2遺伝子変異の複合ヘテロ接合体であった。

.0014 Ia型先天性グリコシル化異常症
PMM2, VAL231MET
Vuillaumier-Barrotら(2000)は、先天性グリコシル化異常症I型(CDG1A; 212065)のフランス人患者22人中3人の染色体において、PMM2遺伝子のエクソン8における691G-A転移を同定し、val231-to-met(V231M)置換をもたらした。全ての患者はV231MとR141Hの複合ヘテロ接合体であった(601785.0001)。

.0015 Ia型先天性グリコシル化異常症
PMM2, CYS9TYR
Ia型先天性グリコシル化異常症(CDG1A; 212065)のフランス人患者において、Vuillaumier-Barrotら(2000)はPMM2遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン1の26G-A転移によるcys9-to-tyr(C9Y)置換とR141H(601785.0001)。

.0016 先天性グリコシル化異常症 Ia型
PMM2, LEU32ARG
Ia型先天性グリコシル化異常症(CDG1A; 212065)のフランス人患者において、Vuillaumier-Barrotら(2000)はPMM2遺伝子のエクソン2における95TA-GC変化を同定し、その結果leu32-to-arg(L32R)置換が生じた。2番目の変異対立遺伝子は同定されなかった。

.0017 Ia型先天性グリコシル化異常症
PM2、THR226SER
Ia型先天性グリコシル化異常症(CDG1A; 212065)のフランス人患者において、Vuillaumier-Barrotら(2000)は、PMM2遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：thr226-to-ser(T226S)置換をもたらすエクソン8の677C-Gトランスバージョン、およびR141H(601785.0001)。

.0018 先天性グリコシル化異常症 Ia型
PM2、Pro113Leu
先天性グリコシル化異常症Ia型(CDG1A; 212065)と診断された男性乳児において、Bohlesら(2001)はPMM2遺伝子におけるpro113-to-leu(P113L)置換とarg141-to-his(R141H; 601785.0001)置換の複合ヘテロ接合を同定した。

.0019 先天性グリコシル化異常症Ia型
PM2、IVS7、C-T
先天性グリコシル化異常症Ia型(CDG1A; 212065)の患者において、Schollenら(2007)はPMM2(601785.0014)のV231M変異とcDNA中の639-15479C-Tと表記されるイントロン深部の点変異の複合ヘテロ接合を検出した。後者のバリアントはクリプトスプライス部位を活性化し、その結果、エクソン7と8の間に123bpの疑似エクソンがインフレームで挿入された。

Vegaら（2009）はこの変異を640-15479C-TまたはIVS7-15479C-Tと呼んだ。In vitroの機能発現アッセイでは、この変異がイントロン7中の擬エキソン配列を活性化することが示された。3-および5-プライム暗号スプライス部位を標的としたアンチセンスモルフォリノオリゴヌクレオチドは、この欠損を救い、正しくスプライスされたmRNAが機能的タンパク質に翻訳されることを可能にした。

.0020 先天性グリコシル化異常症Ia型
PMM2, VAL44ALA
先天性グリコシル化異常症Ia型(CDG1A; 212065)の患者において、Schollenら(2007)は、エクソン2の131T-C転移から生じるPMM2のval44-to-ala(V44A)変異と大きな欠失(601785.0021)の複合ヘテロ接合を検出した。

.0021 先天性グリコシル化異常症 Ia型
PM2、28KB欠失
先天性グリコシル化異常症Ia型(CDG1A; 212065)の患者において、Schollenら(2007)はPMM2遺伝子のミスセンス変異(601785.0020)とエクソン8を包含する約28kbのAluレトロトランスポジションを介した複合欠失の複合ヘテロ接合を発見した。

.0022 Ia型先天性グリコシル化異常症
PM2、IVS3ASAS、G-C、-1
先天性グリコシル化異常症Ia型(CDG1A; 212065)の患者において、Vegaら(2009)は、PMM2遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：イントロン3のGからCへのトランスバージョン(IVS3-1G-C)で、エクソン3と4がスキップされ、L32R(601785.0016)変異である。ウェスタンブロット分析では28％の残存蛋白を示した。

.0023 先天性グリコシル化異常症 Ia型
PM2、TYR106PHE
8307998家系において、Najmabadi et al. (2011)は、軽度の知的障害、薄い上唇、低い鼻梁、斜視を有する3人の兄弟姉妹において、PMM2遺伝子のゲノム座標Chr:16:8807735 (NCBI36)において、tyr106-to-phe (Y106F)置換を生じるホモ接合性のA-to-Tトランスバージョンが同定され、これらの兄弟姉妹は糖鎖形成異常症先天性グリコシル化異常症Ia型(CDG1A; 212065)と診断された。両親はいとこ同士の保因者で、5人の健常児をもうけた。

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