CASK

calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase (MAGUK family)
CAMGUK
CMG
CSKP_HUMAN
hCASK
LIN2
protein lin-2 homolog
TNRC8

CASK遺伝子は、カルシウム／カルモジュリン依存性セリン・プロテイン・キナーゼ（CASK）というタンパク質の生成を指示します。このタンパク質は主に脳の神経細胞に存在し、脳の発達に重要な役割を果たします。CASKタンパク質は、他の遺伝子の活性（発現）を制御し、神経伝達物質やイオンの動きを調節することで、神経細胞間のシグナル伝達に関与します。さらに、CASKタンパク質はFRMD7遺伝子から産生されるタンパク質と相互作用し、眼球運動を制御する神経ネットワークの発達を促進する可能性があることが研究で示されています。これらの機能は、脳の発達と神経系の健全な機能維持において重要な役割を担っています。

CASK遺伝子は、膜関連グアニル酸キナーゼ（MAGUK）タンパク質ファミリーに属するカルシウム／カルモジュリン依存性セリンプロテインキナーゼをコードしています。MAGUKタンパク質は、細胞間の接合部における足場タンパク質として機能し、細胞間の情報伝達やシグナル伝達の調整に重要な役割を果たします。これらのタンパク質は、細胞の接着や通信をサポートし、細胞の構造と機能の調整に関与しています（Atasoyらによる要約、2007年）。CASKタンパク質は、特に神経細胞において重要で、神経発達やシナプスの形成と機能に寄与していると考えられています。また、神経系疾患や発達障害との関連も示唆されています。

FG syndrome 4 FG症候群4　300422 XLR　3

Intellectual developmental disorder and microcephaly with pontine and cerebellar hypoplasia 知的発達障害と橋・小脳低形成を伴う小頭症　300749300749 XL　3　

Intellectual developmental disorder, with or without nystagmus 知的発達障害±眼振　　300422 XLR　3

●自閉症スペクトラムASDとの関係
CASK遺伝子には、Iossifovらが2014年に発表したSimons Simplex Collectionの自閉症スペクトラムASDの発端者おいて、損傷を与える可能性のあるミスセンスバリアントが同定された。また、自閉症、ADHD、発達遅延、筋緊張低下を呈するDDD（Deciphering Developmental Disorders）研究の女性発端者において、CASK遺伝子にダメージを与える可能性のあるミスセンスバリアントが発見されました（PMID 25533962）。この遺伝子の変異は、FG症候群4(OMIM 300422)および精神遅滞と小頭症 with pontine and cerebellar hypoplasia (OMIM 300749)と関連しています。CASKは、信頼度の高いASD遺伝子TBR1と相互作用する（Hsueh et al. （）

Cohenら（1998年）はdegenerate PCRを使用して、いくつかのライブラリーからヒトCASK cDNAをクローニングしました。CASK遺伝子は、921アミノ酸のポリペプチドをコードし、その構造にはカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ様ドメイン、PDZドメイン、SH3ドメイン、潜在的なプロテイン4.1結合モチーフ、グアニル酸キナーゼに相同なドメインが含まれています。ヒトCASKはラットのCASKおよび線虫のLIN2と高い配列同一性を示しています。ノーザンブロット解析により、CASKは広範囲にわたって発現していることが明らかにされました。さらに、免疫蛍光法を用いた研究では、CASKタンパク質が上皮細胞の側方および/または基底膜ドメインに局在していることが示されました。これらの発見は、CASKタンパク質の構造と機能についての理解を深め、神経細胞および上皮細胞におけるその役割に関するさらなる研究の基盤を築きました。

Dimitratosら（1998年）は、放射線ハイブリッドパネルを用いることでCASK遺伝子をヒト染色体Xp11.4にマッピングしました。放射線ハイブリッドマッピングは、遺伝子の位置を特定するための一般的な方法であり、染色体上の特定の位置に遺伝子が存在することを確認するのに役立ちます。

その後、Stevensonら（2000年）は、YAC（Yeast Artificial Chromosome）コンティグを使用して、CASK遺伝子のXp11.4への割り当てをさらに確認しました。YACコンティグは、特定の遺伝子や遺伝子群が含まれる大きなDNA断片の集合体を形成し、これを利用して遺伝子の物理的な位置を特定することができます。

これらの研究により、CASK遺伝子がX染色体の特定の領域（Xp11.4）に位置していることが確定されました。これは、CASK遺伝子関連の疾患の遺伝学的研究や、X染色体上に位置する他の遺伝子との関連性を理解する上で重要な情報です。CASKは、神経発達障害や他の神経系の疾患に関連する重要な遺伝子であり、その正確な染色体位置の特定は、これらの疾患の遺伝的基盤を解明する上で役立ちます。

Cohenら（1998年）は、CASK遺伝子がシンデカン-2（SDC2）およびアクチン結合バンド4.1タンパク質と相互作用することを発見しました。この発見は、CASKが細胞骨格内のシグナル伝達経路を調節する細胞骨格膜足場として機能する可能性を示唆しています。

Butzら（1998年）は、CASK、Mint1、およびVeli1, -2, -3の3つのタンパク質からなる複合体を脳で同定しました。この複合体は、シナプス小胞のエキソサイトーシスと神経細胞接着を結合させる可能性があるとされています。

田淵ら（2002年）は、Caskin1がCASKに安定に結合し、CASKとCaskin1がneurexinや他の細胞表面タンパク質と相互作用することを発見しました。これは、CASKの機能に関する重要な洞察を提供しています。

Hsuehら（2000年）は、CASKのグアニル酸キナーゼドメインがTBR1と相互作用することを同定しました。彼らは、CASKが核内に入り、TBR1との複合体の中で特定のDNA配列に結合し、遺伝子の転写を誘導することを示しました。

Setouら（2000年）は、CASKがシナプス後終末の可塑性に重要な役割を果たす可能性があることを示しました。彼らは、KIF17がCASK、Lin10、およびNR2Bサブユニットを含むタンパク質複合体と相互作用することを発見しました。

Luら（2003年）は、CASKのショウジョウバエホモログであるCmgがCamk2と相互作用し、Camk2の活性化に関与することを発見しました。

Hsueh（2009年）は、CASKタンパク質がシナプス機能において複数の重要な役割を果たすことを概説しました。これには、シナプス前部位の形成と機能、シナプス後部位の樹状突起スパインの形態維持、およびシナプス後部位のイオンチャネルの制御が含まれます。

これらの研究は、CASKが神経細胞のシナプス機能、特にシナプス形成、信号伝達、および脳の発達において多様な役割を果たすことを示しています。CASKのこれらの機能は、CASK変異を持つ患者における神経発達障害の症状を説明する手がかりを提供しています。

小頭症、橋および小脳低形成を伴う知的発達障害

Najmら（2008年）は、4人の女児においてCASKのヘテロ接合性の機能喪失変異を発見しました。また、小頭症と小脳と橋低形成を伴う精神発達障害症候群（MICPCH、MRXSNA）を有する重症の男児で一部貫通性のスプライス変異を発見しました。

Moogら（2011年）は、MICPCHを有する20人の女児において、CASK遺伝子の異なる機能喪失変異または欠失/重複を同定しました。この研究では、遺伝子内の欠失や重複、ヘテロ接合体変異などが確認されました。変異はすべてde novoで生じ、患者は成長不良、筋緊張低下、発語の欠如、歩行の欠如を伴う中等度から重度の精神運動発達障害を含む類似した表現型を示しました。

林ら（2012年）は、日本人女児10人を対象にCASK遺伝子の標的解析を行い、全員にヌル変異を生じるCASK遺伝子のゲノム異常を発見しました。ナンセンス変異、スプライス部位変異、遺伝子内欠失や重複などが同定されました。

LaConteら（2019年）は、MICPCHを発症した9歳の女児において、CASK遺伝子のヘテロ接合ミスセンス変異（L209P）を同定しました。この変異は、CASKとニューレキシンやVELIとの正常な相互作用を示しましたが、MINT1との相互作用は破壊されました。この患者は小頭症、小脳低形成、両側網膜ジストロフィーの臨床的特徴を持っていました。

これらの研究は、CASK遺伝子の変異がMICPCHなどの重篤な発達障害の原因となり得ることを示しており、特に女性患者におけるCASK関連疾患の分子遺伝学的特徴を明らかにしています。

FG症候群4

Pilusoら（2009年）の研究: イタリアのFG症候群-4家系の罹患者で、CASK遺伝子のミスセンス変異を同定しましたが、この変異は疾患と分離していて、対照グループには認められませんでした。

Dunnら（2017年）の研究: FG症候群-4と眼振を有する男児で、CASK遺伝子のホモ接合性スプライス変異を同定し、この変異はde novo（新規）であることが親の配列決定で示されました。

Tarpeyら（2009年）の研究: X連鎖性知的発達障害を有する208家族のスクリーニングで、CASK遺伝子にミスセンス変異を持つ4家族を同定しました。そのうちの2家系では、X連鎖性精神発達障害は眼振と分離していました。

Hackettら（2010年）の研究: X連鎖性知的発達障害と眼振を有する2家系でCASK遺伝子の異なる2つの変異を同定しました。これは、スクリーニングを受けたXLMR患者の1.5%にCASK遺伝子変異があることを示しています。

Setoら（2017年）の研究: 知的発達障害、自閉症スペクトラム障害、小頭症を有する5歳の男児でCASK遺伝子のミスセンス変異を同定しました。この変異は母親と妹にも同定されましたが、妹は知的障害を示さず、母親はX染色体の不活性化パターンが歪んでいました。

これらの研究は、CASK遺伝子の変異がFG症候群4、眼振を伴うまたは伴わない知的発達障害などに関連していることを示しています。また、これらの変異が家族内で異なる表現型を示すことや、X染色体の不活性化パターンが影響を及ぼす可能性があることを示唆しています。

Atasoyら（2007年）はCask-nullマウスを作製し、これらのマウスは生後数時間で死亡し、口蓋裂の表現型と視床におけるアポトーシスの増加が見られましたが、他に大きな発達上の変化はなかったと報告しました。神経細胞は電気的特性や誘発放出に変化がなく、正常なシナプスを形成していたものの、グルタミン酸作動性の自発放出事象が増加していました。これにより、Caskは神経細胞の中核的な活動には必要でないが、マウスの生存には重要であることが示唆されました。

Srivastavaら（2016年）は、プルキンエ細胞と小脳顆粒細胞でCaskをノックアウトしたモデルマウスを作製し、特異的な運動障害は確認されませんでしたが、神経細胞特異的CASKノックアウトマウスは生後23〜24日までにてんかん発作を起こし、致死的でした。また、全身ヘテロ接合体ノックアウトの雌マウスでは小頭症や小脳サイズの減少、視神経低形成、運動失調などが見られました。ヘテロ接合体変異雌マウスの脳ホモジネートにおいてミトコンドリア呼吸の低下や、筋肉での脂肪酸・グルコースの酸化低下が確認されましたが、これらの変化がCASK欠損の神経細胞表現型とどのように関連しているかは明らかでありません。これらの研究は、CASKの神経発達および神経機能における重要な役割を示唆しています。

アレリック・ヴァリアント（15例）：ClinVar はこちら

.0001 小頭症および橋・小脳低形成を伴う知的発達障害
カスク, arg639ter
小頭症および小脳低形成を伴う知的発達障害（MICPCH, MRXSNA; 300749）の女性において、Najmら(2008)はCASK遺伝子のエクソン21のヌクレオチド1915でCからTへの転移を同定し、その結果コドン639でアルギニンに代わる早発終止コドンが生じた（R639X）。この突然変異は本人の両親や150本の対照X染色体では同定されなかった。

.0002 小頭症、橋および小脳の低形成を伴う知的発達障害
キャスク、915G-A、EX9
小頭症および不釣り合いな橋および小脳の低形成を有する男児(300749)において、Najmら(2008)はCASK遺伝子のヌクレオチド915においてGからAへの転移を同定し、その結果、エクソン9の最後のヌクレオチドに同義変異(K305K)が生じた。ミニ遺伝子構築物を用いたin vitroスプライシング解析により、変異転写産物の約20％でエクソン9のスキップが確認され、スプライシングの欠陥が示唆された。罹患個体は雄で生後2週間で死亡したため、Najmら(2008)が報告した雌よりも重症であった。

.0003 fg症候群4
CASK、ARG28LEU
イタリアのFG症候群4（300422）家系の罹患者において、Pilusoら（2009）は、CASK遺伝子のエクソン2における83G-Tの半接合型転座を同定し、その結果、CaMキナーゼドメインの高度に保存された残基においてarg28からleu（R28L）への置換が生じた。罹患した男性3人と保因者の女性2人がおり、女性のうち1人は、軽度の精神発達障害、眼間解離、長い鼓膜を伴う軽度の表現型であった。この変異は家族内で疾患と完全に分離し、民族的にマッチした1,000本の対照X染色体では認められなかった。機能的、構造的、動的な研究からは、R28L置換によって引き起こされる有意な変化は明らかにされなかった。しかし、著者らは、CASKのエクソン2の部分的なスキップを観察し、変異によって引き起こされるエクソニックスプライシングエンハンサー（ESE）モチーフの不適切な認識を示唆した。RT-PCR分析により、エクソン2がスキップされた転写産物は、罹患した男性と保因者の女性で発現が異なり、罹患していない家族メンバーや対照群では検出されなかったことが確認された、

0.0004 眼振を伴うx連鎖性知的発達障害
カスク, tyr268his
眼振を伴うX連鎖性知的発達障害を分離する3世代血統において（300422参照）、Tarpeyら（2009）はCASK遺伝子のヌクレオチド829でCからTへの転移を同定し、コドン268でtyrからhisへの置換（Y268H）を生じた。この変異は家族内で表現型と分離し、罹患していない男性家族では同定されなかった。

.0005 眼振を伴うx連鎖性知的発達障害
カスク, asp710gly
眼振を伴うX連鎖性知的発達障害を持つ大家族（300422参照）において、Tarpeyら（2009）は、CASK遺伝子のヌクレオチド2129においてAからGへの転移を同定し、コドン710においてaspからglyへの置換（D710G）をもたらすと予測した。しかし、RT-PCR解析の結果、2129A-Gの変異はエクソン22に影響するスプライス部位を導入し、コーディング配列の27bpを除去し、「フックモチーフ」のC末端のタンパク質の9アミノ酸を除去することが示された。眼振を伴わない精神発達障害を持つ家族もいたが、この突然変異は認められなかった。この個体は他の罹患家族より軽い精神発達障害であると考えられた。

.0006 眼振を伴うx連鎖性知的発達障害
カスク、TRP919ARG
3人の息子がX連鎖性の知的発達障害と眼振を有する家系（123家系）において（300422参照）、Tarpeyら（2009）は、CASK遺伝子のc.2767C-T転移を同定し、trp914からargへの置換をもたらした。この変異は表現型と分離し、罹患者は眼振も示した。

Hackettら(2010)の正誤表では、Tarpeyら(2009)により報告された123家系の変異がc.2755T-C転移であり、trp919-to-arg(W919R)置換であると訂正されている。

.0007 眼振を伴わないx連鎖性知的発達障害
cask, pro396ser
眼振を伴わないX連鎖性の知的発達障害を分離する血統において（300422参照）、Tarpeyら（2009）はCASK遺伝子の1186番目のヌクレオチドでCからTへの転移を同定し、コドン396でproからserへの置換（P396S）を生じた。この変異は罹患家族のみに認められた。この変異は眼振とは関連しなかった。

.0008 眼振を伴うx連鎖性知的発達障害
カスク, tyr728cys
X連鎖性の知的発達障害と眼振を有する2人の兄弟において（300422を参照）、Hackettら（2010）は、CASK遺伝子のエクソン23における2183A-Gの転移を同定し、その結果、高度に保存された残基においてtyr728からcys（Y728C）への置換が生じた。この変異を持つ兄弟の姉妹も罹患しており、Xの不活性化が歪んでいた。発端者は重度の知的発達障害を有し、小脳低形成と頻脈症を示した。彼は先天性眼振、斜視、軽度の視神経蒼白を有していた。彼はまた、類鼻、高い鼻梁、斜めの口蓋裂、短い口蓋垂などの異形性も有していた。弟にも同様の特徴があった。妹は脳MRIが正常で、軽度知的発達障害、先天性眼振があり、形態異常はみられなかった。

.0009 眼振を伴うx連鎖性知的発達障害
CASK, IVS25AS, A-T, -2
X連鎖性の知的発達障害と眼振を有する家系の罹患者（300422参照）において、Hackettら（2010）は、エクソン26の3-プライムアクセプタースプライス部位に影響を及ぼすA-T変換を同定し、その結果、2つの異常転写産物（1つはエクソン26を欠き、1つは3アミノ酸を欠く）を産生した。

同じヌクレオチドにおけるAからGへの置換については300172.0014を参照。

.0010 小頭症、橋および小脳の低形成を伴う知的発達障害
カスク、アルグ106ター
小頭症および橋・小脳低形成を伴う知的発達障害（MICPCH; 300749）を有する3歳半の女児において、Moogら（2011）は、CASK遺伝子のエクソン4におけるde novoのヘテロ接合316C-T転移を同定し、arg106-to-ter（R106X）置換をもたらした。小頭症（-6.3SD）、発育不良、重度の発達遅延、筋緊張低下、感音性難聴、近視がみられた。歩行は未発達であった。脳MRIは軽度の脳幹低形成と中等度の小脳低形成を示した。異形顔貌には、平坦な後頭部、アーモンド形の目、クチバシのある鼻、幅広で突出した鼻梁と鼻先、滑らかな鼻尖、大きな耳などがあった。

.0011 小頭症、橋および小脳の低形成を伴う知的発達障害
カスク、100-kb遅延
小頭症および橋・小脳低形成を伴う知的発達障害（MICPCH; 300749）を有する4歳のモロッコ人女児において、Moogら（2011）は、ヌル対立遺伝子になると予測されるCASK遺伝子のエクソン1に影響する100kbのde novoヘテロ接合性欠失を同定した。その児は小頭症（-6SD）、重度の発達遅延、筋緊張低下、ジスキネジア、青白い視標を呈し、歩行はできなかった。脳MRIは軽度の脳幹低形成と中等度の小脳低形成を示した。鼻梁は広く、唇は豊満で、顎は小さく、耳は大きい。

.0012 小頭症、橋および小脳の低形成を伴う知的発達障害
カスク, Gln547ter
小頭症および橋・小脳低形成を伴う知的発達障害（MICPCH; 300749）を有する8歳のアメリカ人女児において、Moogら（2011）はCASK遺伝子のエクソン17にヘテロ接合性の1639C-T転移を同定し、gln547からter（Q547X）への置換をもたらした。この患者は小頭症（-5SD）、重度の発達遅延、筋緊張低下、てんかん発作、斜視、側弯症があった。彼女は歩くことができなかった。脳MRIは軽度の脳幹低形成と中等度の小脳低形成を示した。

.0013 小頭症、橋および小脳の低形成を伴う知的発達障害
カスク、リュー209プロ
小頭症および橋・小脳低形成を伴う知的発達障害（MICPCH; 300749）を有する9歳の女児において、LaConteら（2019）は、CASK遺伝子におけるヘテロ接合性のc.626T-C転移（c.626T-C, NM_003688.3）を同定し、CaMKタンパク質ドメインにおけるleu209-to-pro（L209P）置換をもたらした。この変異は全ゲノム配列決定によって同定され、de novoであることが示された。変異型L209P CASKをHEK293細胞で一過性に過剰発現させると、野生型CASKタンパク質と比較して、細胞質に異常な凝集体が生じ、溶解度が低下した。変異型L209P CASKを用いたプルダウンアッセイでは、ニューレキシン（600565参照）およびVELI（603380参照）との正常な相互作用が示されたが、MINT1（602414）との相互作用は破壊された。LaConteら（2019）は、L209P変異はおそらく、ニューレキシンとMINT1などの分子を結びつけるCASKの調節足場機能を破壊していると結論づけた。

.0014 fg症候群4
CASK、IVS25AS、A-G、-2
眼振とFG症候群-4（FGS4；300422）を有する男児において、Dunnら（2017）は、CASK遺伝子（IVS25-2A-G）におけるde novo hemizygous 3-primeアクセプタースプライス部位変異を同定した。この変異はゲノム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認された。Dunnら（2017）は、野生型転写産物と2つの変異型転写産物を含む3つの異なる転写産物を患者において同定した。変異型転写産物には、予想されたエクソン26のスキップに加えて、クリプトスプライス部位に関連する9bpの欠失が含まれ、C末端にそれぞれ28アミノ酸と3アミノ酸のインフレーム欠失（Ala841_Lys843delとAla841_Glu868del）をもたらした。患者のRNAのRNA-seqでは、CASK遺伝子のリードの48%でエクソンスキッピングが、52%でクリプトスプライスサイトの使用が示された。野生型RNA CASKはRT-PCRでのみ増幅され、RNA-seqでは検出されなかった。優勢な変異型転写産物は異常なグアニル酸キナーゼドメインを含んでおり、したがってCASKが重要な神経細胞および眼球発生タンパク質と相互作用する能力を低下させると予測される。Dunnら（2017年）は、Hackettら（2010年）が報告した患者のc.2521-2A-T（300172.0009）と同じ位置に病原性対立遺伝子を持つ患者は、異なる表現型を示したと指摘している。Hackettら(2010)が報告した4人の患者は眼振、その他の眼球欠損、軽度の発達/知的遅滞を呈し、そのうち3人は小児てんかんまたは欠神発作を有し、摂食の問題を有する患者はいなかった。Dunnら(2017)は、Hackettら(2010)が記載した患者と比較して、彼らの患者における3つの転写産物の発現レベルが異なることが、いくつかの表現型特性の違いを説明する可能性があると提唱した。

.0015 知的発達障害、x連鎖、眼振なし
カスク, ser475ile
Setoら（2017）は、眼振を伴わない知的発達障害（300422参照）の男児で、小頭症および自閉症スペクトラム障害も有していた症例で次世代シーケンサーを実施し、CASK遺伝子のエクソン15にG-T転座を同定し、ser475-to-ile（S475I）置換をもたらした。この変異はサンガー配列決定によって確認され、母親と妹にも同定された。妹は知的発達に障害を示さなかったが、自閉症スペクトラム障害の症状を兄と共有していた。母親はX不活性化（XCI）パターンがほぼ完全に歪んでいたのに対し、妹は逆説的なXCIパターンを示し、父親由来の対立遺伝子が主に不活性化されていた。

www.omim.org/entry/300172