疾患概要
intellectual developmental disorder with microcephaly and pontine and cerebellar hypoplasia (MICPH)
小頭症および橋・小脳低形成を伴う知的発達障害（MICPCH）は、染色体Xp11に位置するCASK遺伝子（300172）のヘテロ接合性の変異または欠失によって引き起こされるX連鎖障害です。MICPCHは、主に女性に発症し、重度の知的発達障害と様々な程度の橋・小脳低形成を特徴としています。
罹患者は精神運動発達の著しい遅れを示し、自立歩行や発語がない場合が多いです。また、軸索低緊張を伴うかまたは伴わないことがあります。感音性難聴や眼の異常が観察されることもあります。外見上の特徴としては、全体的な発育不良、重度の小頭症（-3.5～-10SD）、広い鼻梁と鼻先、大きな耳、長い顎堤、小顎症、眼間解離などが挙げられます（Moogらによる要約、2011年）。
CASK遺伝子のミスセンス変異型は、FG症候群4（FGS4; 300422）として知られ、主に男性に見られる軽度の知的発達障害や眼振を引き起こすことが示されています。MICPCHとFGS4は、CASK遺伝子の異なる変異によって引き起こされる異なる疾患であり、表現型や重症度に差があります。MICPCHは特に重度の発達障害を特徴とし、CASK遺伝子のより重篤な変異に関連しています。
臨床的特徴
Najmら(2008)は、先天性または出生後の小頭症、重度の精神発達障害、橋および小脳の不均衡な低形成を有する患者を報告しました。これには、重度の影響を受けた男児も含まれていました。女児の1人は出生時に重度の小頭症を示し、感音性難聴がありました。その脳MRIは、回旋の数と複雑さの減少、薄い脳幹、重度の小脳低形成を示しました。
Froyenら(2007)は、小頭症、進行性側弯症、四肢の痙縮、重度の成長遅延を伴う重度の精神発達障害を14歳で呈した女性患者について述べています。彼女は口蓋裂と強直間代性痙攣を有し、新生児期に口蓋裂が修復されていました。
Moogら(2011)は、MICPCHを有する女児25例について報告しました。これらの患者は全員が重度の精神発達障害と小頭症を有しており、自立歩行や発語を獲得できないことが多かったです。多くの患者は全体的な発育不良を示し、約半数は末梢性筋緊張亢進症を発症していました。8例にてんかん発作、8例に感音性難聴がありました。多様な異形顔貌も観察されました。
Hayashiら(2012)は、出生時に明らかな小頭症を示す日本人女児10例について報告しました。これらの患者は全員が精神運動発達の著しい遅れを示し、生後4ヶ月以降に進行性の小頭症を発症しました。小脳、間脳、大脳の低形成が認められました。
Saitsuら(2012)は、重症の早期発症てんかん性脳症を有する日本人男性2人について報告しました。これらの患者は乳児期に難治性のてんかん発作と顕著な小脳低形成を示しました。1人は出生時に小頭症を示し、もう1人は出生後に小頭症を発症しました。
Takanashiら(2012)は、MICPCHが確認された日本人女児15人と男児1人について報告しました。全員が精神運動発達の著しい遅れを示し、発語がなく、進行性の小頭症を示しました。多くの症例は低身長で、さまざまな眼科的異常がみられました。
LaConteら(2019)は、小頭症、軽度の小脳低形成、全体的な発達遅延、重度の知的障害と運動障害を有するMICPCHの9歳の女児を報告しました。彼女は運動失調症で網膜ジストロフィーを有していました。
マッピング
また、NajmらはFroyenら（2007年）の研究を引用し、X染色体アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションを使用して、表現型が部分的に重なる女児において、EFHC2、NDP（300658）、CASKエクソン1および2を含む8つの注釈付き遺伝子の欠損をもたらす3.2メガベース（MB）の欠失を検出したことを報告しています。この研究では、GPR34およびGPR82は欠失していないことが明らかにされました。
Najmらはその後、精神発達障害と小頭症を有する他の2人の女児でXp11.4のコピー数欠損を発見しました。1例では、CASK、GPR34、GPR82を含む約740kbのヘテロ接合体欠失がありました。他の2例では、CASKの5-prime（5′エンド）と3-prime（3′エンド）の別々の欠失が存在し、逆位欠失のような複雑な再配列が示唆されました。前者の遠位欠失のブレークポイントと後者の最テロメアのブレークポイントは同じ領域に位置しており、非allelic recombination（異なるアレル間の組み換え）が共通の変異メカニズムである可能性が示唆されました。
この研究は、CASK遺伝子を含むXp11.4領域の構造異常が精神発達障害や小頭症といった臨床的特徴にどのように関連しているかを示し、X染色体における遺伝的変異の複雑な性質を浮き彫りにしています。
分子遺伝学
Moogら（2011年）は、MICPCHを有する20人の女児において、CASK遺伝子の異なる機能喪失変異または欠失/重複を同定しました。この研究は、CASK欠損変異が引き起こす遺伝子変化の範囲を拡大しています。
林ら（2012年）は、MICPCHを示唆する臨床的特徴を有する日本人女児10人のCASK遺伝子のゲノム異常がすべてヌル変異になることを発見しました。これは、CASKの変異がMICPCHの一因であることを示唆しています。
LaConteら（2019年）は、MICPCHを発症した9歳の女児において、CASK遺伝子のヘテロ接合ミスセンス変異（L209P）を同定しました。この変異は、CASKのニューレキシンおよびVELIとの正常な相互作用を示しながら、MINT1との相互作用を破壊し、CASKの調節足場機能を破壊している可能性があります。この研究は、CASK遺伝子変異が引き起こす疾患の多様な臨床的特徴に光を当てています。
疾患の別名
MICPCH SYNDROME
INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER, X-LINKED, SYNDROMIC, NAJM TYPE; MRXSNA
MENTAL RETARDATION, X-LINKED, SYNDROMIC, NAJM TYPE
橋および小脳の低形成を伴う精神発達障害および小頭症
micpch症候群
知的発達障害、x連鎖性、症候群性、najm型；mrxsna
精神発達障害、x連鎖性、症候群性、najm型
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
