疾患概要
Intellectual developmental disorder, with or without nystagmus 知的発達障害±眼振 300422 XLR 3
FG syndrome-4 (FGS4)
FG症候群4（FGS4）は、染色体Xp11に位置するCASK遺伝子（300172）の変異によって引き起こされるX連鎖性劣性の知的発達障害です。この疾患は、通常、CASK遺伝子のミスセンス変異または低型変異と関連しています。FGS4には先天性の筋緊張低下、便秘、行動障害、形態異常などの特徴があります（Piluso et al., 2003による要約）。また、眼振を伴うか否かにかかわらず、知的発達障害もCASK遺伝子の変異によって引き起こされることが知られています。
CASK遺伝子の完全な機能喪失変異によって引き起こされる、より重篤な対立遺伝子障害であるMICPCH（300749）についても言及されています（Tarpey et al., 2009）。
FG症候群の一般的な表現型（FGS1（305450））：
Opitz-Kaveggia症候群（OKS）、またはFG症候群1は、X連鎖性劣性遺伝の精神発達障害症候群です。この症候群は、相対的な大頭症（頭が大きい）、眼間解離（目と目の間隔が広い）、口蓋裂の下垂、前頭部の髪が逆立つ額、広い親指と幻覚などの異形特徴を特徴としています。
この症候群には、筋緊張低下、便秘、脳梁の部分欠損といった他の身体的な特徴も含まれます。さらに、感音性難聴や関節弛緩が見られ、場合によっては関節拘縮に進行することもあります。罹患者は多動でおしゃべりな傾向があることが知られています。
この症候群は、OpitzとKaveggiaによって1974年に記述され、患者の姓のイニシャル「FG」を取って「FG症候群」と命名されました。このような症名は、医学分野において疾患を特定する患者または発見者の名前を用いることが一般的です。FG症候群の診断と治療は、その複雑な臨床的特徴に基づいて行われ、患者とその家族に対する総合的なサポートとケアが重要とされています。
FGS4はFG症候群の中でも特定の型であり、CASK遺伝子の変異に関連した特有の症状群を持つことが特徴です。
遺伝的不均一性
FGS1（305450）：染色体Xq13上のMED12遺伝子 (300188) の突然変異により起こります。
FGS2 (300321): 染色体Xq28上のFLNA遺伝子（300017）の突然変異によって引き起こされます。
FGS4 (300422): 染色体Xp11上のCASK遺伝子（300172）の突然変異によって引き起こされます。
FGS3 (300406): Xp22.3にマッピングされています。
FGS5 (300581): Xq22.3にマッピングされています。
Opitz-Kaveggia症候群という呼称は、Rishegら（2007年）によってMED12遺伝子の突然変異がある症例に限って使用することが提案されています。この提案は、OpitzとKaveggiaが最初に報告した家系でMED12の突然変異が見つかった事実に基づいています。MED12遺伝子は、FG症候群の中でも特に重要な遺伝子と見なされており、特定の型のFG症候群に関連付けられています。
FG症候群は、知的障害、特定の顔貌特徴、およびその他の身体的特徴を含む一連の臨床的特徴を持つ症候群です。異なるFGSの型は、異なる遺伝子変異によって引き起こされるため、遺伝的検査による確定診断が重要です。これにより、個々の症例に最適な治療戦略や管理計画を立てることができます。
臨床的特徴
Tarpeyら（2009年）は、X連鎖性精神発達障害の4家族において、CASK遺伝子の変異を同定しました。そのうちの2家系では、眼振は精神発達障害とは独立していました。精神発達障害は軽度から中等度でした。
Hackettら（2010年）は、Tarpeyらが報告した家系に加えて、眼振を持つさらに2家系を調査しました。表現型は様々で、非症候性の精神発達障害から、小頭症、脳奇形、顔面異形を伴う重症MRまでありました。変異保因者の約半数に眼振があり、視力低下や斜視を伴うケースもありました。その他の神経学的特徴として振戦、ふらつき歩行、てんかん発作などがあり、脳画像所見のある3例中1例にのみ小脳低形成と頻脈がみられました。2家系の罹患者は扁平な中顔面、開口、扁平な鼻梁、上向きの口蓋裂、短い頸などの異形顔貌を有していました。2人の女性保因者は軽度の表現型でしたが、ほとんどは表現型的に正常でした。
Dunnら（2017年）は、眼振とFG症候群-4を持つ6.5歳の男児を報告しました。この患者は発達遅延、先天性眼振、平衡感覚の異常、重度の摂食障害を示しました。子癇前症を合併した妊娠の後に生まれ、哺乳障害は生後4週から始まり、11ヵ月で胃瘻を造設しました。顔の特徴として高く広い額、右逆毛、眼振、平坦な鼻梁を持つ広い鼻などがありました。言語能力とIQは正常範囲でしたが、視覚運動発達、運動発達、行動、ワーキングメモリーに障害がありました。
Setoら（2017年）は、知的発達障害、自閉症スペクトラム障害、小頭症を持つ5歳の日本人男児を報告しました。生後26ヵ月時の行動評価では言語的コミュニケーションの乏しさ、社会的コミュニケーションの障害、限られた興味や行動が示され、IQ61の軽度発達遅滞がありました。男の子の妹も軽度の運動発達遅滞とASDでした。
マッピング
この研究により、彼らが特定したFGSの新規遺伝子座は「FGS4」と命名されました。この遺伝子座は染色体Xp11.4-p11.3上の約4.6メガベース（Mb）の領域に位置しています。新規遺伝子座の同定は、FG症候群の遺伝的不均一性をさらに明らかにし、特定の家系におけるFGSの原因となる遺伝子の特定に重要なステップとなります。
FG症候群は、多くの異なる遺伝子変異によって引き起こされることが分かっており、Pilusoらの研究は、この病態の理解を深め、将来的な治療法の開発に向けた基盤を築くのに貢献しています。また、FGSの診断と遺伝カウンセリングにおいて、特定の遺伝子座や遺伝子変異の情報が重要になります。
分子遺伝学
FG症候群4
FG症候群4は、CASK遺伝子の変異によって引き起こされる一種の神経発達障害です。Pilusoら（2003年）によって最初に報告されたイタリア人家族の症例では、後にPilusoら（2009年）がCASK遺伝子にあるミスセンス変異（300172.0003）を同定しました。この変異は、エキソンスキッピングを引き起こすエキソニックスプライシングエンハンサー（ESE）モチーフの不適切な認識に関連していました。さらに、この変異は表現型と完全に分離していることが確認され、民族的に一致した1,000本の対照X染色体では認められませんでした。
Dunnら（2017年）は、FG症候群-4と眼振を持つ男児において、CASK遺伝子（300172.0014）のホモ接合性のスプライス変異を同定しました。両親の遺伝子配列解析により、この変異はde novo、つまり親から遺伝せずに新たに発生したものであることが明らかになりました。
これらの研究は、FG症候群4の原因となるCASK遺伝子の変異に関する重要な情報を提供しており、遺伝性神経発達障害の分子遺伝学的な理解を深めるのに寄与しています。CASK遺伝子は、特に神経細胞の発達やシナプス機能に関連する重要なタンパク質をコードしており、その変異は神経発達障害の原因となることが示されています。
眼振を伴うまたは伴わない知的発達障害
Tarpeyら（2009年）は、4つの独立した家系において、X連鎖性の知的発達障害と共にCASK遺伝子の4つのミスセンス変異を発見しました。このうち2家系では、知的発達障害は眼振とは分離していました。発達障害の程度は軽度から中等度でした。彼らは、CASKのミスセンス変異は切断変異よりも致死的ではない可能性があると考察しました。
Hackettら（2010年）は、X連鎖性の知的発達障害と眼振を持つ2家族において、CASK遺伝子に2つの異なる変異を同定しました。これにより、スクリーニングされたXLMR患者の1.5％にCASK変異が見られることが明らかになりました。遺伝子のC末端部分に変異がある家族では眼振が認められ、遺伝子型と表現型の相関が示唆されました。
Setoら（2017年）は、眼振を伴わない知的発達障害、自閉症スペクトラム障害、小頭症を持つ5歳の男児において、CASK遺伝子のミスセンス変異（S475I）を同定しました。この変異は母親と妹でも確認され、妹は知的発達障害の徴候は示さなかったが、兄と自閉症の症状を共有していました。母親はX染色体の不活性化パターンがほぼ完全に歪んでいたのに対し、妹は逆のXCIパターンを示し、父親由来の対立遺伝子が主に不活性化されていました。
これらの研究は、CASK遺伝子の変異が眼振を伴うまたは伴わない知的発達障害に関与していることを示しており、特にX連鎖性遺伝のパターンと表現型の多様性を浮き彫りにしています。また、これらの変異が家族内でどのように伝達されるか、及びそれが臨床的特徴にどのように影響するかについての重要な洞察を提供しています。
疾患の別名
MENTAL RETARDATION, X-LINKED, WITH OR WITHOUT NYSTAGMUS, INCLUDED
眼振を伴うまたは伴わない、x連鎖性の知的発達障害、含まれる
精神発達障害、X連鎖、眼振の有無にかかわらず、含む
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
