ANKRD26遺伝子とは？血小板減少症(THC2)・白血病リスク・肥満との関係を遺伝専門医が解説

ANKRD26は、ひとつの遺伝子でありながら、体のなかで正反対の2つの役割を持つ、めずらしい遺伝子です。血液をつくる場所では、この遺伝子が「切れなくなる（消えなくなる）」ことで血小板が減り、将来の白血病のかかりやすさにもつながります。一方、動物モデルでは脳を中心とするANKRD26の機能喪失が過食・重い肥満に結びつき、ヒトの肥満ではANKRD26の発現低下との関連が研究されています。ANKRD26はとてもまれな遺伝性血小板減少症の原因ですが、その仕組みを理解することは、血液のがんが生まれる過程や、食欲と肥満をコントロールする脳の仕組みという、より大きなテーマの理解にもつながります。本記事では、この遺伝子の2つの顔を、遺伝専門医の視点からやさしく解説します。

1. ANKRD26遺伝子とは ─ 血液と脳をつなぐ「調整役」の設計図

ANKRD26は、細胞のなかで情報のやり取りや骨組み（細胞骨格）の動きを調整する、大きなタンパク質の設計図です。以前は「はたらきのよく分からない遺伝子」とされていましたが、遺伝子解析技術の進歩により、血液づくりと代謝調節という2つの重要な役割を担うことが分かってきました。まず全体像をつかんでいただくことが、後半の複雑な話を理解する助けになります。

ANKRD26は10番染色体の短腕（10p12.1）にあり、34個のエクソンから、約1,710個のアミノ酸からなる長いタンパク質がつくられます[1]。このタンパク質は、N末端側に他のタンパク質と結びつく「アンキリンリピート」を、C末端側に細胞膜の裏打ちや骨組みと結びつく「コイルドコイル（スペクトリン様ヘリックス）」を持っています[1]。この構造のおかげで、ANKRD26は細胞膜のすぐ内側や、中心体・一次繊毛の根元といった特定の場所に集まり、多くのシグナル分子と手を組む「足場」として機能します。

この遺伝子には、進化のうえでも面白い背景があります。ANKRD26は、ヒトを含む霊長類だけに存在する「POTE」という遺伝子ファミリーの祖先遺伝子にあたります[2]。POTEファミリーは、進化の過程で何度も遺伝子重複を繰り返して増えた一群で、8番染色体上にある祖先型のPOTE遺伝子はANKRD26と約80%の配列が共通しています[2]。読者の方にとっては専門的すぎる話に見えるかもしれませんが、これは「ANKRD26がヒトの複雑な細胞のはたらきに深く関わる、由緒ある遺伝子である」ことを示しており、後で出てくる「がんとの関わり」を理解する伏線になります。

また、ANKRD26のC末端側には、脂肪細胞への分化を調整するTRIO・GPS2・HMMR・DIPAといったタンパク質が直接結合することが、酵母ツーハイブリッド法などで確かめられています[3]。つまりANKRD26は、単なる骨組みの部品ではなく、細胞の分化やシグナルの流れを空間的にコントロールする「調整役（ハブ分子）」だと考えられています[3]。この調整役という性格が、次に述べる「2つの顔」の根っこにあります。

2. ANKRD26の「2つの顔」─ 増えすぎると血液の病気、失われると肥満

ANKRD26のいちばん理解しづらい点は、組織や病態によって「過剰なはたらき」と「機能低下」の意味が異なることです。結論を先に言うと、血液の組織では『多すぎる』ことが血小板減少症と白血病素因につながります。一方、動物モデルでは機能喪失が一次繊毛の異常を介して過食・肥満を引き起こし、ヒトの肥満では発現低下との関連が研究されています。ここを最初に押さえておくと、後の各章が一本の筋で読めます。

ご本人やご家族にとって大切なのは、「ANKRD26に関わる病気」と一口に言っても、血液の話と代謝の話は別々の仕組みだという点です。血小板減少症で通院されている方の心配ごとと、肥満の背景を調べたい方の関心は、同じ遺伝子の名前でつながっていても、意味するところが違います。この記事では、まず血液の話（3〜5章）を、次に代謝の話（7章）を、分けて解説します。この分け方そのものが、混乱を減らすための工夫です。

3. 第2型遺伝性血小板減少症（THC2）とは ─ 血小板の「大きさ」が正常なのが特徴

THC2は、ANKRD26の変異によって血小板が軽度から中等度に減る、常染色体顕性（優性）遺伝の病気です。多くの方は出血傾向が軽く、血小板の大きさが正常に保たれる点が、診断上の大きな手がかりになります。

THC2の患者さんは、生涯にわたって血小板数がおよそ40〜140×10⁹/L程度に保たれることが多く、鼻血・皮下出血・月経過多といった軽い出血にとどまるのが一般的です[4]。日常生活で大きな自然出血を起こすことはまれで、世界保健機関（WHO）の出血スコアでも軽微な範囲にとどまる方が大半です[4]。ここはご本人にとって安心材料になりうる点ですが、後述する白血病リスクの管理は別に必要になります。

鑑別のうえで重要なのが、血小板の大きさです。MYH9関連疾患やベルナール・スリエ症候群といった他の遺伝性血小板減少症が「巨大血小板」を特徴とするのに対し、ANKRD26関連血小板減少症では平均血小板容積（MPV）が正常範囲に保たれます[5]。赤血球や白血球の数は通常は正常ですが、一部の家系では赤血球増加症や白血球増加症を伴うことも報告されています[6]。

骨髄を調べると、巨核球の数は正常または増えているにもかかわらず、その形が小さく核の分葉が不良という特有の異形成が見られます[5]。血小板を増やすホルモンであるトロンボポエチン（TPO）の血中濃度はむしろ上昇しており、これは「血小板が壊されているのではなく、つくる過程に障害がある」ことを示しています[5]。ご本人にとって、この違いは治療方針を左右する重要な意味を持ちます。壊れて減るのであれば免疫を抑える治療が効きますが、つくれずに減るTHC2では、そうした治療は効かないからです（9章で詳述します）。

4. なぜ血小板が減るのか ─ 「消えるはずの遺伝子が消えない」仕組み

THC2の原因は、ANKRD26の「はたらきが失われる」ことではなく、逆に「スイッチを切れなくなって過剰にはたらき続ける」ことです。この点が、多くの遺伝病とは逆で、いちばん誤解されやすいところです。

報告されている病的変異の大多数は、タンパク質の設計図本体ではなく、その手前の5’UTR（調節領域）に起こる小さな置き換わりです[7]。これらの変異は、5’UTRのなかの高度に保存されたごく狭い領域（およそ19〜22塩基、目安としてc.-134からc.-107付近）に集中しています[7]。この短い領域には、血液づくりを指揮する2つのマスター転写因子、RUNX1とFLI1が結合する目印があります[7]。

正常な血液づくりでは、分化の初期にANKRD26が強くはたらいて前駆細胞の増殖を助けます。そして成熟が進む後期になると、RUNX1とFLI1が5’UTRに結合してANKRD26の発現を強く抑え込みます（スイッチオフ）[8]。このオフの操作が、巨核球が最終的に血小板を放出するために欠かせません。ところが5’UTRに変異があると、RUNX1やFLI1が結合できなくなり、後期になってもANKRD26が消えずに過剰に発現し続けます[8]。

では、過剰になったANKRD26がどうやって血小板を減らすのでしょうか。近年の研究で、ANKRD26が血液細胞の産生を根本から制御する3つの受容体、すなわちMPL（トロンボポエチン受容体）、EPOR（エリスロポエチン受容体）、G-CSFR（顆粒球コロニー刺激因子受容体）と直接結びつくことが分かりました[9]。通常、これらの受容体はシグナルを伝えたあと細胞内に取り込まれて（内在化）分解され、刺激が行きすぎないよう調整されています[9]。

ところがANKRD26が過剰にあると、これらの受容体と強く結びついて細胞表面にとどまらせ、内在化を妨げます[9]。その結果、細胞はわずかな刺激にも過敏に反応するようになり、増殖と生存を促すMAPK/ERK経路やPI3K/AKT経路が過剰に活性化し続けます[9]。この過剰なシグナルは細胞増殖を不適切に促す一方で、巨核球が血小板を放出する過程をかえって妨げ、結果として血小板減少が起こります[8]。ご本人にとって重要なのは、この「増殖シグナルが出続ける状態」が、次に述べる白血病リスクの土台にもなっているという点です。

5. 白血病・骨髄系腫瘍のかかりやすさ ─ 生涯で約8〜10%という数字の意味

THC2でもっとも注意すべき点は、将来的に急性骨髄性白血病（AML）や骨髄異形成症候群（MDS）を発症するリスクが、一般の方より高いことです。ただし「必ず発症する」わけではなく、生涯での発症率は限られた割合にとどまります。

複数の家系調査やコホート研究をまとめると、ANKRD26の5’UTR変異を持つ方の約8〜10%が、生涯のうちにAML、MDS、または慢性骨髄性白血病を発症すると推定されています[10]。AMLに限ると、一般集団と比べて約24倍とされる報告があり、強い遺伝的素因と位置づけられています[11]。数字だけを見ると不安になりますが、裏を返せば9割前後の方は生涯を通じて発症しない、ということでもあります。だからこそ、過度に恐れるのではなく、定期的な血液検査で早期に変化を捉える「見守り」が現実的な対応になります。

重要なのは、ANKRD26の生殖細胞系列変異だけで、すぐに白血病になるわけではないという点です。MDSやAMLへ進むには、加齢や環境の影響で後天的な体細胞変異が加わり、特定の異常な細胞集団が優位に増える「クローン性造血（CHIP）」が進む必要があります[10]。実際、ANKRD26変異を背景に、ASXL1・SETBP1・SF3B1などの制御因子や、RAS経路の遺伝子（NRAS・KRAS・PTPN11）に体細胞変異が後天的に加わることが確認されています[10]。増殖シグナルが出続ける環境（4章）が、こうした変異を持つ細胞に増殖の優位性を与えていると考えられます。

さらに興味深いことに、血小板減少の家族歴がない「散発性のAML」の患者さんのなかにも、ANKRD26のコード領域5’末端に変異（c.3G>Aやc.105C>G）を持つ例が見つかっています[12]。これらは点変異によってN末端が欠けた短いタンパク質をつくり、RUNX1による抑制とは別の経路でMAPK/ERK経路を活性化する能力を持つことが分かりました[12]。これは、ANKRD26の過剰なはたらきが、血小板減少を伴わない形でも直接AMLに関わりうることを示しています。

6. 似た遺伝性血小板減少症との違い ─ RUNX1・ETV6との比較

ANKRD26関連血小板減少症は、RUNX1やETV6の変異による病気と臨床像がよく似ており、遺伝子パネル検査による正確な鑑別が欠かせません。白血病リスクの高さや遺伝の仕組みには、遺伝子ごとに違いがあります。

WHO造血器腫瘍分類の第5版や国際コンセンサス分類（ICC）では、ANKRD26変異に伴う疾患は「既存の血小板異常を伴う遺伝的素因を有する骨髄系腫瘍」という独立したカテゴリーに分類され、RUNX1（FPD/AML）やETV6関連血小板減少症とともに、厳密な管理の対象とされています[10]。ご本人やご家族にとって、これは「どの遺伝子が原因か」で見守りの強さや必要な検査が変わることを意味します。

これら3つは症状が酷似するため、見た目だけでは区別できません。だからこそ、複数の遺伝子を一度に調べる血小板障害NGSパネルのような検査で、原因遺伝子を正確に見極めることが、その後の見守り計画の出発点になります。表の数値はあくまで集団としての目安であり、同じ遺伝子でも変異の種類や家系によって幅がある点は、心に留めておいてください。

7. 肥満・繊毛病とのもうひとつの顔 ─ 「はたらきの喪失」が起こすこと

血液の組織ではANKRD26の過剰発現が病気を起こします。一方、動物モデルではANKRD26の機能喪失が過食・重い肥満・インスリン抵抗性を引き起こし、ヒトの肥満ではANKRD26の発現低下との関連が報告されています。これらの代謝研究で鍵を握るのは、細胞のアンテナである一次繊毛です。

一次繊毛は、細胞膜からアンテナのように突き出た感覚器官で、その根元には「遠位付属器」という風車状の微小構造があります。ANKRD26は一次繊毛形成に必要な遠位付属器の構成・組織化に関与し、TALPID3とともにFBF1の局在を調整することが示されています[18]。遠位付属器の形成や機能が乱れると、一次繊毛の形成や、繊毛を介したシグナル伝達に支障が生じます。

実際、Ankrd26を欠損させたマウスは、重い過食・極度の肥満・巨大化・脂肪組織でのインスリン抵抗性を示します[13]。その原因は、視床下部の神経細胞で一次繊毛が正しくつくれなくなること（繊毛病）にあります[13]。このマウスでは視床下部の一次繊毛に異常が生じ、食欲を抑えるメラノコルチン系シグナルへの反応が低下します。その結果、食欲抑制が十分にはたらかず、過食と代謝異常につながると考えられています[13]。これは、バルデー・ビードル症候群など他の遺伝性繊毛病が高度の肥満を伴うのと同じ仕組みです。

マウスでの発見は、ヒトの一般的な肥満の理解にも広がっています。肥満の方の血液細胞や脂肪組織を調べた研究では、ANKRD26のプロモーター領域（転写開始点から-689・-659・-651 bp上流のCpG部位）で、環境要因によると見られるDNAの過剰メチル化が高頻度に起こっていることが分かりました[14]。このメチル化によってANKRD26の発現が低下し、その程度はBMIの上昇や、IL-6などの炎症性物質の血中濃度と相関していました[14]。つまりヒトでは、ANKRD26の発現低下が、脂肪組織の慢性炎症や心血管代謝リスクを反映するマーカーとして機能する可能性が示されています[14]。ただしこれは研究段階の知見であり、肥満の診断や治療のために現時点でANKRD26を測る、という段階ではないことも申し添えます。ご自身の体質が心配な方にとっては、「肥満には遺伝子や環境が複雑に関わる」という全体像を知る手がかりとして受け止めていただくのがよいでしょう。

なお、こうした病態を個体レベルで再現するため、ゼブラフィッシュ（熱帯魚の一種）を使った疾患モデルもつくられています。ヒトのTHC2と同じように5’UTRに小さな欠失を導入した個体は、ANKRD26の過剰発現と自発的な血小板減少を再現し、加齢とともにMDSも発症しました[15]。この魚では、血小板の接着に関わるNinjurin 1というタンパク質が著しく増えており、血小板数が減っているのに血栓や炎症のリスクが高まるという逆説的な現象も観察されています[15]。こうしたモデルは、生殖細胞系列の変異がどのように後天的な白血病発症の素地をつくるのかを、生体内で長期的に調べるための貴重な手がかりになっています。

8. 診断の進め方と変異の読み方 ─ 「見つかった＝病気」ではない

ANKRD26関連血小板減少症の診断では、5’UTRを含む遺伝子検査が不可欠です。同時に、見つかった変化が本当に病気の原因かどうかを、慎重に見極める必要があります。「変異が見つかった＝THC2」と早合点しないことが、過剰な不安を避けるうえで大切です。

診断上の落とし穴は2つあります。1つ目は、病的変異の大部分がタンパク質コード領域ではなく5’UTRに集中しているため、標準的な全エクソームシーケンスや一般的な遺伝子パネルでは、この調節領域がカバーされず変異が見落とされる危険があることです[10]。検査パネルにANKRD26の5’UTRが含まれているかを確認することが必須になります。2つ目は、見つかった変化の意味づけ、とくに意義不明変異（VUS）の解釈に慎重さが求められることです。

その典型例がc.-140C>Gです。過去には一部でTHC2の原因と報告されましたが、その後の大規模な集団データベースの解析で、この変化は多くの集団に一定頻度で存在することが判明しました[16]。さらに機能試験でも、この変化はANKRD26の発現を上昇させず、血小板減少症の原因ではない良性の多型であることが確定しています[16]。臨床では、単に変異が見つかっただけでTHC2と診断するのではなく、最新のデータベースやガイドラインと照らし合わせ、偽陽性による過剰診断や不要な不安を避けることが重要です。ご本人にとって、これは「結果の一喜一憂の前に、その変化が本当に意味を持つのかを確かめる段階が必要」という安心材料でもあります。

ANKRD26関連血小板減少症は、骨格異常・難聴・免疫不全といった特徴を伴わず、血小板の大きさも正常なため、自己免疫疾患である特発性血小板減少性紫斑病（ITP）と誤診されることが少なくありません[10]。正確な鑑別には、次世代シーケンシングを用いた遺伝学的検査が欠かせません。検査を受けるかどうかを含め、決めるのはご本人であり、臨床遺伝専門医は中立の立場で判断材料を整理する役割を担います。こうした検査の前後には、遺伝カウンセリングで、何が分かり何が分からないのか、結果がご家族にどう関わるのかを話し合うことができます。

9. 治療と生涯にわたる見守り ─ 免疫抑制は効かず、TPO受容体作動薬は短期に

THC2の治療では、ITP向けの免疫抑制療法は効きません。出血のコントロールにはTPO受容体作動薬が研究されていますが、白血病リスクを踏まえ、使い方には慎重さが求められます。そして、確定診断後にもっとも大切なのは、白血病発症を早期に捉えるための生涯にわたる見守りです。

THC2は血小板が壊れて減るのではなく、遺伝子の過剰発現によってつくる過程が障害される病気です。そのため、ステロイド・免疫グロブリン・リツキシマブといったITP向けの免疫抑制療法を行っても効果がありません[5]。ここを取り違えると、効かない治療を繰り返すことになりかねないため、正確な診断が治療の前提になります。

出血を伴う手術や、重い出血がある場合の新たなアプローチとして、トロンボポエチン受容体作動薬（TPO-RA）であるエルトロンボパグやロミプロスチムの使用が研究されています。複数の遺伝性血小板減少症の患者24名を対象とした第II相試験では、評価可能だった23名のうち47.8%が、血小板数が安全な手術の目安である100×10⁹/Lを超える「メジャーレスポンス」を達成しました[17]。また、臨床的に問題となる自然な粘膜出血があった患者では、出血の寛解が得られています[17]。この試験にはANKRD26関連血小板減少症の患者も含まれていました[17]。

病的変異を持つことが分かった場合、もっとも重要な対応は、将来の白血病発症を早期に捉える生涯にわたるサーベイランス（見守り）です。GeneReviewsでは、少なくとも年に1回の全血球計算（CBC）を行い、異常がみられた場合に骨髄検査を行うことが一般的に推奨されています[1]。血小板減少の進行だけでなく、新たな貧血や白血球減少、白血球分画や細胞形態の異常などが見られた場合は、骨髄検査を検討します[1]。近年では、ASXL1やSETBP1などの体細胞変異（クローン性造血）を定期的に調べ、変化の兆候を捉えるアプローチも取り入れられつつあります[10]。ご本人とご家族にとって、この見守りは「不安を抱え続けること」ではなく、「変化があれば早く気づける仕組みを持つこと」であり、予後とQOLを守るための現実的な備えです。骨髄系腫瘍へ進んだ場合には造血幹細胞移植が検討されるため、家族内ドナーの候補が同じ変異を持たないかの確認も含め、専門機関での包括的な管理が望まれます。

10. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] ANKRD26-Related Thrombocytopenia. GeneReviews® [Internet]. [NCBI Bookshelf NBK507664]
• [2] Evolutionary Dynamics of the POTE Gene Family in Human and Nonhuman Primates. Genes (Basel). 2020. [PMC7073761]
• [3] ANKRD26 and Its Interacting Partners TRIO, GPS2, HMMR and DIPA Regulate Adipogenesis in 3T3-L1 Cells. PLoS One. 2012. [PMC3364200]
• [4] Prevalence and natural history of variants in the ANKRD26 gene: a short review and update of reported cases. Platelets. 2022;33(8):1107–1112. [PMC9555274]
• [5] Mutations in the 5′ UTR of ANKRD26, the ankirin repeat domain 26 gene, cause an autosomal-dominant form of inherited thrombocytopenia, THC2. Am J Hum Genet. 2011. [PubMed 21211618]
• [6] Inherited Thrombocytopenia Caused by Germline ANKRD26 Mutation Should Be Considered in Young Patients With Suspected Myelodysplastic Syndrome. [PMC7493274]
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• [8] Thrombocytopenia-associated mutations in the ANKRD26 regulatory region induce MAPK hyperactivation. J Clin Invest. 2014. [PubMed 24430186]
• [9] ANKRD26 is a new regulator of type I cytokine receptor signaling in normal and pathological hematopoiesis. Haematologica. 2023. [PMC10388282]
• [10] Hereditary platelet disorders associated with germ line variants in RUNX1, ETV6, and ANKRD26. Blood. 2023. [Blood 141:1533]
• [11] 5’UTR point substitutions and N-terminal truncating mutations of ANKRD26 in acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2017. [PubMed 28100250]
• [12] 5’UTR point substitutions and N-terminal truncating mutations of ANKRD26 in acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2017. [PMC5242010]
• [13] A novel form of ciliopathy underlies hyperphagia and obesity in Ankrd26 knockout mice. Brain Struct Funct. 2015. [PMC4601608]
• [14] Epigenetic silencing of the ANKRD26 gene correlates to the pro-inflammatory profile and increased cardio-metabolic risk factors in human obesity. Clin Epigenetics. 2019. [PMC6894277]
• [15] Modeling ANKRD26 5′-UTR mutation-related thrombocytopenia. Dis Model Mech. 2025. [PMC12067082]
• [16] ANKRD26 Gene Mutation and Thrombocytopenia—Is the Risk of Malignancy Dependent on the Mutation Variant? Hematol Rep. 2025. [PMC12386410]
• [17] Eltrombopag for the treatment of inherited thrombocytopenias: a phase II clinical trial. Haematologica. 2020. [PubMed 31273088]
• [18] A hierarchical pathway for assembly of the distal appendages that organize primary cilia. Nat Cell Biol. 2023. [PMC9881904]

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