ADK

Hypermethioninemia due to adenosine kinase deficiency 614300　アデノシンキナーゼ欠損による高メチオニン血症 AR　3　

ADK遺伝子は、アデノシンキナーゼ（ATP:アデノシン5′-ホスホトランスフェラーゼ；EC 2.7.1.20）という酵素をコードしています。この酵素は、ATPからアデノシンへのγ-リン酸の転移を触媒することにより、細胞外のアデノシン濃度および細胞内のアデニンヌクレオチド濃度の調節に重要な役割を果たします。アデノシンは、心血管系、神経系、呼吸器系、免疫系に広範な効果を持つ物質で、その濃度の調節は多くの生理的プロセスに影響を与えます。

ADKの活動は哺乳類組織において豊富に見られ、この酵素の阻害は血管内のアデノシン濃度を増加させる可能性があります。この性質により、ADKの阻害剤は重要な薬理学的役割を果たすことが考えられます。特に、アデノシン濃度の増加は炎症反応に影響を与えるため、ADKの阻害剤は炎症症状の治療に有効な可能性があります。

Spychalaらの1996年の研究では、ADKの機能とその薬理学的役割について要約されています。この研究により、ADKが細胞の機能に重要な影響を与え、その調節が様々な疾患の治療に応用される可能性が示されました。アデノシンの生理的役割の理解は、心血管系、神経系、呼吸器系、免疫系の疾患治療における新たな治療法の開発に貢献することが期待されます。

Spychalaら（1996年）の研究では、リンパ球、胎盤、肝臓のcDNAライブラリーから触媒活性を持つアデノシンキナーゼ（ADK）をコードする全長cDNAクローンを同定しました。彼らはノーザンブロット分析を通じて、ADK遺伝子における3′-末端の代替ポリアデニル化部位に起因する1.3kbと1.8kbの異なるmRNA種を特定しました。これらのmRNAからコードされるタンパク質は345アミノ酸から成り、分子量は38.7キロダルトン（kD）と推定されました。また、ADKは微生物のリボキナーゼ、フルクトキナーゼ、細菌のイノシン／グアノシンキナーゼなどと配列の同一性を示す領域があることから、哺乳類のヌクレオシドキナーゼであるが微生物由来の糖キナーゼに構造的な類似性があると示唆されました。

一方、McNallyら（1997年）の研究では、アデノシンキナーゼをコードするヒトのcDNAをクローニングしました。彼らは、この酵素の345アミノ酸型と362アミノ酸型の2種類のアイソフォームをコードするcDNAを発見しました。これらのアイソフォームは交互にスプライシングされ、5′-末端のみが異なっていました。両方のアイソフォームは同じ反応速度でアデノシンをリン酸化し、その活性にはマグネシウムイオン（Mg2+）が必要であることが確認されました。

これらの研究は、ADKの遺伝子構造、mRNAの多様性、およびタンパク質のアイソフォームに関する重要な情報を提供しています。ADKの異なる形態が機能的な影響を持つ可能性があり、これらの知見はADKの生物学的および薬理学的役割を理解する上で重要です。

アデノシンキナーゼ（ADK）に関連していると考えられます。ADKは、以下のような特徴と機能を持つ重要な酵素です。

RNA結合活性とプリンヌクレオ塩基代謝への関与: ADKはRNAに結合する能力を持ち、プリンヌクレオ塩基の代謝に関与します。これには、AMPの生合成プロセス、dATPの生合成プロセス、およびプリンリボヌクレオシドのサルベージプロセスが含まれます。

細胞内の位置: ADKは細胞質、核質、および細胞膜に存在することがあります。

高メチオニン血症への関与: ADKの欠損は、高メチオニン血症という代謝異常症に関与していることが知られています。

側頭葉てんかんのバイオマーカーとしての可能性: ADKの活動は、側頭葉てんかんと関連している可能性があり、この疾患のバイオマーカーとしての利用が検討されています。

ATPからアデノシンへのγ-リン酸の転移を触媒: ADKはATPからアデノシンへのγ-リン酸の転移を触媒し、細胞外アデノシン濃度および細胞内アデニンヌクレオチド濃度の調節因子として機能します。

広範な生理学的作用: アデノシンは心血管系、神経系、呼吸器系、免疫系に広く作用します。ADKの阻害剤は、血管内アデノシン濃度を増加させることによって、抗炎症作用を持つ可能性があります。

異なるアイソフォーム: この遺伝子は、異なるアイソフォームをコードする複数の転写産物を持っています。

ADKは、これらの特徴により、多くの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす酵素であり、その活動の変化や阻害が様々な疾患状態や治療戦略に影響を与える可能性があります。

ADK（アデノシンキナーゼ）遺伝子の染色体上の位置に関する研究は、過去数十年にわたって行われています。

Klobutcherら（1976年）の研究では、体細胞ハイブリッド分析を用いてADK遺伝子が暫定的にヒトの10番染色体に位置していることが示唆されました。体細胞ハイブリッド技術は、異なる種の細胞を融合させて新たな細胞株を作成し、それらの細胞株を解析することで、特定の遺伝子がどの染色体に位置しているかを特定する方法です。

続いて、FranckeとThompson（1979年）は、遺伝子量の原則に基づいて、ADK遺伝子が10番染色体のq11からq24の領域に位置していると結論づけました。遺伝子量の原則とは、染色体の特定の領域に含まれる遺伝子の総量とその領域のサイズとの間に関連があるという考え方です。

さらに、Snyderら（1984年）は10pトリソミーの症例を調査し、ADK活性が正常レベルであることを発見しました。10pトリソミーは、染色体10の短い腕（p）に余分なコピーが存在する遺伝的状態です。この観察は、ADK遺伝子が10pではなく10qの領域に位置することを示唆しています。

これらの研究は、遺伝子の染色体上の位置を特定するための初期の努力を示しており、その後の研究によってさらに精密化されています。ADK遺伝子の正確な位置は、染色体10のq11からq24の領域と考えられています。

Bjursellら（2011年）の研究では、アデノシンキナーゼ欠損症（614300）を示す患者に対するエクソームシークエンシングにより、ADK遺伝子のホモ接合体変異（102750.0001）を特定しました。この研究で調査されたのはスウェーデン人の兄弟2人で、彼らは重度の発達遅延、軽度の肝機能障害、持続性の高メチオニン血症を示していました。さらに、同様の表現型を有するマレーシア人患者においてもADK遺伝子の異なるホモ接合体変異（102750.0002および102750.0003）が同定されました。これらの患者は、発達遅延、早期発症の発作、軽度の異形性、持続性高メチオニン血症を伴う生化学的異常などの特徴的な表現型を示していましたが、ホモシステイン値は通常正常でした。Bjursellらは、これらの症状がアデノシン毒性、アデノシン調節の欠陥、およびメチル基転移酵素反応の破壊の組み合わせによるものであると結論づけました。

一方、Najmabadiら（2007年）は、イランの大血縁家族（M173）において、6人の軽度から中等度の精神遅滞と自閉症スペクトラム障害を有する患者からADK遺伝子のホモ接合性his324-to-arg（H324R; 102750.0004）置換を特定しました。この家族は10番染色体のrs1599711とrs942793（以前はMRX8と呼ばれていた）のSNP間の9.7-MBの候補領域にマップされました。しかし、この研究では追加の臨床情報や代謝研究、変異体の機能研究は行われなかったため、この家族の表現型がADK欠損による高メチオニン血症であるかどうかは不明のままでした。

これらの研究は、ADK遺伝子の異常が重要な代謝異常や発達遅延を引き起こすことを示しており、ADK欠損症の理解に寄与しています。また、遺伝子の変異が様々な臨床表現型にどのように影響を与えるかについての洞察も提供しています。

新生児肝脂肪症は、肝臓における急速な微小小胞脂肪浸潤と腫大を特徴とする重篤な状態です。この病態は、ミトコンドリアの機能障害に起因すると考えられています。Boisonら（2002年）の研究は、新生児肝脂肪症の動物モデルを通してアデノシン代謝の欠損が病態の重要な原因であることを示しました。

この研究では、生後肝臓の主要なアデノシン除去酵素であるアデノシンキナーゼ（Adk）の欠損が、以下の3つのレベルで肝機能に影響を及ぼすと予想されました。

アデニンヌクレオチドの利用可能性の減少：Adkの欠損により、アデニンヌクレオチドの正常な代謝が妨げられます。

AMPとアデノシン間の無益なサイクルの中断：Adkの欠損により、AMPとアデノシンの間の代謝サイクルが妨げられます。

トランスメチル化反応の維持の障害：Adkの欠損により、トランスメチル化反応が阻害され、これは肝機能に重大な影響を及ぼします。

Adk遺伝子を欠損した（Adk -/-）マウスは、胚性幹細胞のAdk標的化によって作製されました。これらのマウスは胚発生中は正常に発育しましたが、生後4日以内に微小小胞性肝脂肪症を示し、14日以内に脂肪肝による死亡が見られました。変異肝臓では、アデニンヌクレオチドが減少し、トランスメチル化反応の強力な阻害剤であるS-アデノシルホモシステインが増加していました。

この研究は、アデノシン代謝の欠損が新生児肝脂肪症の発症の強力な一因であり、生後致死的な脂肪肝の急速な発症をモデル化するのに有効であることを示しました。これは、アデノシン代謝経路の重要性と、肝臓疾患のメカニズム理解におけるその役割を強調しています。

アレリックバリアント（4例）Clinvarはこちら

.0001 アデノシンキナーゼ欠損症による高メチオニン血症
ADK, ALA301GLU
アデノシンキナーゼ欠損症(614300)による高メチオニン血症を有する2人のスウェーデン人兄妹において、Bjursellら(2011)は、ADK遺伝子におけるホモ接合性の902C-A転座を同定し、その結果、触媒部位に隣接してala301からglu(A301E)への置換が生じた。罹患していない各親はこの変異をヘテロ接合で有しており、105人の対照群ではこの変異は認められなかった。大腸菌を用いたin vitroの機能発現研究では、変異タンパク質はほとんど酵素活性を持たないことが示された。

.0002 アデノシンキナーゼ欠損による高メチオニン血症
ADK, ASP218ALA
アデノシンキナーゼ欠損症(614300)による高メチオニン血症を有する2人のマレーシア人兄妹において、Bjursellら(2011)は、ADK遺伝子におけるホモ接合性の653A-C転座を同定し、その結果、中央のβシートドメインにおいてasp218からala(D218A)への置換が生じた。罹患していないそれぞれの親は、この変異をヘテロ接合で有していた。大腸菌におけるin vitroの機能発現研究では、変異型タンパク質は野生型と比較して酵素活性が約20％残存していることが示された。

.0003 アデノシンキナーゼ欠損による高メチオニン血症
ADK, GLY13GLU
アデノシンキナーゼ欠損症(614300)による高メチオニン血症のマレーシア人兄妹2例において、Bjursellら(2011)はADK遺伝子のホモ接合38G-A転移を同定し、アデノシンとの結合部位の近くにgly13からgluへの置換(G13E)を生じた。罹患していないそれぞれの親は、この突然変異をヘテロ接合で有していた。大腸菌におけるin vitroの機能発現研究では、変異型タンパク質は野生型と比較して酵素活性が約10％残存していることが示された。

.0004 重要性不明の変異体
ADK, HIS324ARG
Najmabadiら(2007)が報告した家系(M173)の表現型がアデノシンキナーゼ欠損症(614300)による高メチオニン血症であるかどうか不明であるため、この変異型は意義不明の変異型に分類されている。

Najmabadiら(2007)は、10番染色体上のrs1599711とrs942793（以前はMRT8と呼ばれていた）のSNP間の9.7-MBの候補領域にマッピングされた軽度から中等度の精神遅滞と自閉症スペクトラム障害を有する6人のイラン人大家族（M173）において、ADK遺伝子におけるホモ接合性のhis324-to-arg（H324R）置換を同定した。追加の臨床情報はなく、患者の代謝研究や変異体の機能研究は行われていない。

www.omim.org/entry/102750