ABCB11

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(更新日：2024/02/28)

承認済シンボル：ABCB11
遺伝子名：ATP binding cassette subfamily B member 11
参照：
HGNC: 42
AllianceGenome　: HGNC : 42
NCBI：8647
遺伝子OMIM番号603201
Ensembl :ENSG00000073734
UCSC : uc002ueo.2

遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：ATP binding cassette subfamily B
遺伝子座: 2q31.1

遺伝子の別名

ABC16
ABCBB_HUMAN
ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 11
bile salt export pump
BRIC2
BSEP
PFIC-2
PFIC2
progressive familial intrahepatic cholestasis 2
sister p-glycoprotein
SPGP

遺伝子と関係のある疾患

BCB11遺伝子のはで乳児期に発症し胆汁うっ滞性肝硬変に進行する慢性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）を引き起こします。また、65-85％は生後3ヶ月までに発症し、生後3-4ヶ月で掻痒感が顕在化します。掻痒感は極めて強く、難治性であり睡眠障害をもたらします。肝硬変に進行しない軽症の病型を（BRIC）と呼びます。これは、肝細胞から胆管内に胆汁酸の分泌ができなくなり、蓄積した胆汁酸が、巨細胞性肝炎を引き起こし、胆汁うっ滞をきたします。全世界的なとしては、5万から10万出生に1名の患者発生率が推測されています。

Cholestasis, benign recurrent intrahepatic, 2 良性反復性肝内胆汁うっ滞症2　605479 AR　3　
Cholestasis, progressive familial intrahepatic 2　進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2 601847 AR　3　

ABCB11遺伝子の機能

ABCB11遺伝子は、ABC型（ATP結合カセット型）トランスポーターの一員で、細胞膜を横断して様々な分子を輸送する能力を持っています。このタンパク質は、管状胆汁酸の輸送、異種生物からの排出、異種生物膜貫通輸送など、いくつかの重要な生物学的プロセスに関与しています。このタンパク質は主に細胞の表面に存在します。

また、この遺伝子に関連する疾患には、良性再発性肝内胆汁うっ滞症2、肝内胆汁うっ滞症、肝硬変、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2などが含まれます。

この遺伝子がコードするタンパク質は、MDR/TAP（多剤耐性/輸送関連タンパク質）サブファミリーの一員であり、多剤耐性に関与していることが知られています。ヒトにおいては、特に管状胆汁酸の輸送に重要な役割を果たすことが知られています。

この情報は、遺伝子やタンパク質の機能、関連する疾患、およびその役割についての基本的な理解を提供しています。

遺伝子の発現とクローニング

ABCB11遺伝子のとに関する研究の要点は以下の通りです。

Strautnieksら（1998）:
染色体2q24上の進行性肝内胆汁うっ滞症-2（PFIC2; 601847）の候補領域内でポジショナルクローニングを行い、BSEPと呼ばれるABCB11遺伝子を同定し、クローニングしました。
推定されるタンパク質は、多剤耐性（MDR）ファミリーの他のメンバーと類似したトポロジーを持ち、それぞれ6スパンの推定膜貫通ドメインが2つ、高度に保存されたATP結合カセット（ABC）を含むヌクレオチド結合フォールドが2つあります。
ノーザンブロット分析により、肝臓に5.5kbのmRNA転写物が検出されました。

Gerloffら（1998）:
ラットのホモログを同定し、「P-糖タンパク質の姉妹」（Spgp）と命名しました。
ラットSpgpは肝臓の管腔膜にのみ発現していることが確認されました。
In vitroの研究で、ラットのSpgpが機能的な胆汁酸トランスポーターであることが示されました。
これらの研究は、ABCB11遺伝子とそのタンパク質製品BSEPの構造と機能に関する重要な情報を提供しています。BSEPは胆汁酸のトランスポートに関与する重要なタンパク質であり、肝臓での発現が特に重要です。進行性肝内胆汁うっ滞症-2（PFIC2）の病態において、この遺伝子の変異が重要な役割を果たしていることが示唆されています。また、ラットのホモログSpgpの発見は、このタンパク質の機能的特性をさらに理解するための基盤を提供しています。

分子遺伝学

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症-2

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症-2（PFIC2）の患者において、1998年にStrautnieksらによって、ABCB11遺伝子に10種類の変異が同定されました。その中には、タンパク質の早期終結を予測するものが4つあり、残りの変異はミスセンス変化でした。ミスセンス変異のうち5つは、近親家族に共通で、罹患者はすべてホモ接合体でした。ラットのSpgpに関する実験とPFIC2患者の症状を組み合わせた研究は、ABCB11がヒトにおける主要な管状胆汁酸塩輸送ポンプであることを示しています。

1999年にJansenらは、PFIC患者の28の肝生検サンプルのうち16でBSEPタンパクが存在しないことを免疫組織化学を用いて発見しました。BSEP陰性の10人の患者全員がABCB11遺伝子に変異を有していました。その中には、ヘテロ接合性の変異を持つ患者も含まれており、2番目の原因となる変異が同定されていない可能性が示唆されました。

2006年にKniselyらは、肝内胆汁うっ滞症を患っている11人の患者を調査し、彼らの中で肝細胞がんが診断されたことを報告しました。彼らはABCB11遺伝子の13種類の変異を同定し、これらの変異がPFIC2に関連して早期の肝細胞癌のリスクを増加させる可能性があると結論づけました。

良性再発性肝内胆汁うっ滞症-2

Van Milら（2004）の研究では、良性再発性肝内胆汁うっ滞症-2（BRIC2；605479）の11人の患者を含む8つの家系において、ABCB11遺伝子に8つの異なる変異が同定されました。これらの変異にはホモ接合体変異と複合ヘテロ接合体変異が含まれており、ホモ接合体変異が7人、複合ヘテロ接合体変異が3人の患者で同定されました。1人の患者はヘテロ接合体変異のみを持っていました。

また、Noeら（2005年）は、BRIC2患者の中で、ABCB11遺伝子の2つの変異（603201.0002; 603201.0006）の複合ヘテロ接合を同定しました。さらに、これらの変異についてのin vitroでの機能発現研究では、両変異タンパク質が残存する輸送活性を保持しており、それによってより軽度な症状が一致することが示されました。この患者の肝生検では、肝BSEP蛋白の発現が保たれていました。これらの研究結果は、BRIC2に関連するABCB11遺伝子の変異が疾患の発症と症状の程度に影響を与えることを示唆しています。

アレリックバリアント

.0001 進行性家族性肝内胆汁うっ滞, 2
ABCB11, ARG575TER
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC2; 601847)を有するラテンアメリカの家系の罹患者において、Strautnieksら(1998)はABCB11遺伝子の1723C-T転移のホモ接合性を同定し、arg575からterへの置換(R575X)をもたらした。ベルギーのPFIC2家系の罹患者では、この変異はヘテロ接合体であり、もう一方の上の第2のABCB11変異は同定されなかった。

.0002 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症, 2
胆汁うっ滞、良性再発性肝内胆汁うっ滞、2、含む
abcb11, glu297gly
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症 2
Strautnieksら(1998)は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC2; 601847)を有する7家系の罹患者において、ABCB11遺伝子の890A-G転移のホモ接合性を同定し、その結果、膜貫通スパン4と5の間の細胞内ループにglu297からgly(E297G)への置換が生じた。他の6家系の罹患者はヘテロ接合性のE297G変異を有していたが、もう一方の対立遺伝子上の第2のABCB11変異は同定されなかった。
PFIC2の患者において、Jansenら（1999年）はABCB11遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した： E297GとR1057Xである(603201.0007)。免疫組織化学的には肝臓にBSEP蛋白が存在しないことが示された。
良性再発性肝内胆汁うっ滞症2
Van Milら(2004)は、良性再発性肝内胆汁うっ滞症2(605479)の血縁関係のない2人の患者でE297G変異のホモ接合性を同定した。両患者とも何度も胆汁うっ滞を起こし、後に永続的な胆汁うっ滞を発症した。
良性再発性肝内胆汁うっ滞症2の16歳の少年において、Noeら（2005年）はABCB11遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した： E297GとR432Tである(603201.0006)。In vitroでの機能発現研究により、E297GおよびR432T変異タンパク質は、野生型と比較してそれぞれ20％および13％の輸送活性を有することが示された。

.0003 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症, 2
ABCB11, 1-bp欠損, 908G
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC2; 601847)を持つポーランドの家系の罹患者において、Strautnieksら(1998)は、ABCB11遺伝子のヘテロ接合性の1-bp欠失(908delG)を同定し、その結果、アミノ酸303が変化し、17個の新規アミノ酸が導入され、タンパク質が終結した。

.0004 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症, 2
abcb11, 1-bp ins, 3767c
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC2; 601847)を発症する家系の罹患者において、Strautnieksら(1998)は、ABCB11遺伝子のホモ接合性の1-bp挿入(3767insC)を同定し、その結果、アミノ酸1256に変化が生じ、39個の新規アミノ酸が導入され、次いでタンパク質が終結した。

.0005 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症, 2
ABCB11, IVS4DS, A-C, +3
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC2; 601847)の患者において、Noeら(2005)はABCB11遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：イントロン4におけるAからCへの転位はスプライス部位の変異をもたらし、エクソン21における5bpの挿入はフレームシフトとタンパク質の早期終結をもたらす(R930X; 603201.0008)。罹患していない親はそれぞれ1つの変異を持つヘテロ接合体であった。免疫組織化学染色により、この患者では肝BSEPの発現が完全に消失していた。

.0006 良性再発性肝内胆汁うっ滞症, 2
ABCB11, ARG432THR
良性再発性肝内胆汁うっ滞症-2（605479）の16歳の少年において、Noeら（2005）は、ABCB11遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン12の1296G-C転位で、arg432からthrへの置換（R432T）、およびE297G（603201.0002）。罹患していない親はそれぞれ1つの変異に対してヘテロ接合体であった。患者は、数年来の間欠的なそう痒症および脂肪尿の既往歴があった。胆汁うっ滞エピソードは、感染症や特定の薬剤の摂取によって誘発されたと報告されている。肝生検では、門脈線維化を伴わない軽度の肝細胞性胆汁うっ滞と管状胆汁うっ滞が認められた。In vitroでの機能発現試験では、E297GおよびR432T変異蛋白は野生型と比較してそれぞれ20％および13％の輸送活性を示した。

.0007 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症, 2
ABCB11, ARG1057TER
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC2; 601847)の患者において、Jansenら(1999)はABCB11遺伝子の2つの変異：arg1057-to-ter(R1057X)とE297G(603201.0002)の複合ヘテロ接合を同定した。免疫組織化学検査では肝臓にBSEP蛋白が認められなかった。

.0008 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症, 2
ABCB11、5-bp挿入、GAGAT
Noeら(2005)による進行性家族性肝内胆汁うっ滞症-2(PFIC2; 601847)患者において複合ヘテロ接合状態で同定されたABCB11遺伝子のエクソン21における5-bp挿入については、603201.0005を参照。