遺伝子に関連した知的障害の症例

単一遺伝子疾患

知的障害において単一遺伝子が原因となっている場合は、常染色体優性遺伝、常染色体劣性遺伝、またはX連鎖遺伝として分類できます。

常染色体優性遺伝

優性遺伝する遺伝子の de novo 突然変異は、重篤な知的障害の重要な原因です。現在までに同定されている700以上の遺伝子が常染色体優性知的障害の原因であることが知られています。次世代シーケンス (NGS) を使用して、いくつかの新しい疾患遺伝子が毎年特定されています。

知的障害に関連すると特定された遺伝子には、ARID1B 、ANKRD11 、 KMT2A 、 STXBP1 、PURA 、 ADNP 、 SYNGAP1 、SCN1A 、SCN2A 、 CDK13 、DYRK1A 、EP300、TCF4、MED13L 、KANSL1 、EHMT1、KAT6A、KAT6B、KMT2D、SHANK3、FOXP1、NSD1などがあります。これらの遺伝子の変異は、てんかん、頭蓋顔面異形症、先天異常などの他の併存疾患を引き起こすことがよくあります。

常染色体劣性遺伝

常染色体劣性疾患は特に血族家系で発生し、多くの先天性代謝障害が含まれます。先天性代謝障害の小児のほとんどは、知的障害に加えててんかん発作、発達退行、発育不全、異常な神経学的検査、肝腫大などを併発します。

知的障害を引き起こす常染色体劣性疾患ほ原因遺伝子には、PRSS12、TANGO2、CRBN、CC2D1A、TUSC3、GRIK2 、 TRAPPC9、ST3GAL3、MED23、ADAT3、METTL23、SLC6A17、NSUN2、MAN1B1、TECR、TAF2、FBXO31などがあります。

X連鎖疾患

X連鎖知的障害を引き起こす変異が100を超える遺伝子で報告されており、男性の知的障害の5～10％を占めています。

●脆弱 X 症候群

知的障害を引き起こす最も一般的なX連鎖単一遺伝子疾患は脆弱X症候群であり、知的障害を持つ男性の約2～3％を占めます。知的障害を有する男性における脆弱X症候群の有病率は、女性の約2倍となっていますが、これは、女性ではX染色体不活化において変動があるため、完全な突然変異を有する女性における発現が変動することが原因です。

●MECP2 関連障害

レット症候群やMECP2重複/三重重複などのMECP2関連障害は、X連鎖知的障害の重要な原因です。

•レット症候群

レット症候群は、MECP2の変異によって引き起こされる神経発達障害で、ほぼ女性にのみ発生します。生後 6 ～ 18 か月の間、当初は正常に発達していた期間の後、女児は言語の喪失や意図的な手の使い方を経験し、常同的な手の動きや歩行の異常を発症します。

•MECP2 重複症候群

MECP2重複症候群(ルブス症候群) は、MECP2遺伝子の重複 (または三重重複) を特徴とし、男性における重度知的障害の原因です。MECP2重複のある女性は通常無症状ですが、軽度から重度の認知障害が報告されています。MECP2の重複は、原因不明のX連鎖知的障害の約1%を占めています。MECP2重複は、痙縮に進行する新生児低緊張症、発育不全、重度の言語障害、重度から重度の知的障害、痙攣発作のある男性で疑われます。MECP2シーケンス テストでは重複は検出されないため、MECP2の重複を特定するには 染色体マイクロアレイが推奨される検査です。

●DDX3Xバリアント

DDX3X遺伝子の病的バリアントは、女性の知的障害症例の1～3%の原因となっています。影響を受けた男性も報告されています。知的障害の重症度は軽度から重度まであります。臨床的特徴は様々ですが、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥障害、行動上の問題などの他の神経発達上の問題、異常な運動緊張（筋緊張低下または痙縮）、発作、構造的脳異常、胃腸の問題（例、摂食障害、逆流、便秘）を認める場合があります。

●その他の X 連鎖疾患

SLC6A8遺伝子の病的変異によって引き起こされるX連鎖クレアチントランスポーター欠損症は、男性の軽度から重度の知的障害を特徴とし、言語および運動の遅延、行動異常、発作を伴います。クレアチンとグアニジノ酢酸の血漿レベルが正常で、尿中のクレアチン/クレアチニンの比率が上昇している場合は診断を示唆しており、遺伝子検査で確認されます。

X連鎖性の知的障害の他の遺伝的原因には、遺伝子ABCD1、ARX、RSK2、DMD、OCRL、ATP7A、L1CAM、MED12、ATRX遺伝子などがあります。

ペリゼウス・メルツバッハー病は、 PLP1遺伝子の重複による稀な X 連鎖髄鞘形成不全疾患です。男性の進行性の運動能力と知的能力の低下が特徴です。診断は脳磁気共鳴画像法とCMA検査によって確立されます。

ミトコンドリア障害 — ミトコンドリア障害は、ID や他の神経学的、心肺、眼科、または腎臓の所見と関連することが多い、異質な疾患群です。これらの障害は、核遺伝子の突然変異（常染色体劣性、常染色体優性、X連鎖）、またはミトコンドリアゲノムの分子欠陥（母性遺伝）によって引き起こされる可能性があります [56 ]。( 「ミトコンドリア筋症: 臨床的特徴と診断」を参照してください。)

www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause?search=intellectual%20disability%20genetic&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

遺伝子に関連した知的障害の症例は多く、さまざまな遺伝子の変異によって引き起こされます。以下は、遺伝子に関連した知的障害の代表的な疾患をいくつかご紹介します。

●フェニルケトン尿症 (PKU)

フェニルケトン尿症はフェニルアラニン代謝の酵素であるフェニルケトンヒドロキシラーゼの遺伝子の変異に関連しています。この酵素の不足により、フェニルアラニンが体内で蓄積し、知的障害や神経障害を引き起こす可能性があります。

●自閉症スペクトラム障害 (ASD)

自閉症は遺伝的要因が関与しているとされ、複数の遺伝子変異が発見されています。これらの変異は、社会的相互作用やコミュニケーションの困難、独自の興味や行動特性などを特徴とします。

●レット症候群

レット症候群はMECP2遺伝子の変異に関連しており、主に女性に影響を及ぼす遺伝的障害です。この遺伝子変異は進行性の知的障害、言語の喪失、手の不自由、痙攣などをもたらします。

●脆弱X症候群

脆弱症候群はFMR1遺伝子の変異に関連しており、主に男性に影響を及ぼす遺伝的障害です。この遺伝子の変異により、知的障害、自閉症様行動、言語の遅れなどが生じます。

これらは一部の遺伝子に関連した知的障害の症例であり、症状や原因は個別の症例によって異なります。遺伝子検査と研究によって、これらの症例の原因特定や治療法の開発が進められています。

遺伝子検査結果と家族の関係

知的障害の遺伝子検査結果は、患者とその家族に対してさまざまな影響を及ぼします。

• ●遺伝子検査結果は、知的障害の原因についての情報を提供します。この情報は家族に対して非常に重要であり、病状やリスクを理解するのに役立ちます。
• ●遺伝子検査結果は、他の家族メンバーに対する遺伝的リスクを理解するのに役立ちます。これは、同じ遺伝子変異を共有する可能性がある他の家族メンバーに対するリスクを意識することを意味します。
• ●遺伝子検査結果は感情的な反応を引き起こすことがあります。家族は患者に対する感情的サポートを提供し、情緒的なニーズを理解する必要があります。
• ●遺伝子検査結果に基づいて、家族は治療プランや支援策を共に考え、協力して実施することが重要です。これにより、患者の生活の質を向上させるのに貢献します。
• ●遺伝子検査結果は、家族に対して知識を提供する機会となります。家族は知的障害に関する情報を学び、専門家と連携し、適切なケアを提供する能力を向上させます。
• ●遺伝子検査結果に基づいて、家族は将来の医療的意思決定に関する倫理的ジレンマに直面することがあります。特に、治療方針や中絶の意思決定に関する倫理的問題が浮上することがあります。

遺伝子検査結果と家族の関係は複雑であり、家族のサポートと協力が重要です。遺伝専門医（カウンセラー）との連携を通じて、家族は患者に最適なケアを提供するために遺伝子情報を活用できるでしょう。

発達障害・学習障害・知的障害遺伝子検査

発達障害・学習障害・知的障害遺伝子検査を受けるべき人とは

知的障害遺伝子パネル検査の事例紹介

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文責：仲田洋美（医師）

プロフィール

この記事の筆者：仲田洋美（医師）

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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