17p13.3微小欠失症候群の概要

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17p13.3染色体上のPAFAH1B1（LIS1；601545）遺伝子および／またはYWHAE（605066）遺伝子が関与する連続した遺伝子重複症候群である。
染色体17p13.3の同じ領域が欠失しているミラー・ディーカー滑脳症候群もある。滑脳症は、脳の表面に脳回がなく平滑であることをから生じる発達障害疾患である。

17p13.3領域にはいくつかの欠失があり、その大きさや関与する遺伝子によって臨床症状が異なる。ミラー・ダイカー症候群（MDS）では、17番染色体の遠位短腕の大きな欠失が原因となっている。これらの欠失には、PAFAH1B1遺伝子が関与している。またYWHAEを含む（PAFAH1B1を含まない）より遠位の欠失があり、これは異なる臨床表現型を有する。

PAFAH1B1を含む17p13.3欠失（Miller-Dieker症候群）-MDS（MIM#247200）は連続した遺伝子欠失症候群であり、披験性障害、成長制限、異形性を特徴とする。点変異や欠失によるLIS1（現在はPAFAH1B1と呼ばれている）のハプロ不全は、妊娠9～13週目に神経細胞の移動が停止することで生じる全身性の無痛症-無痛症の脳奇形である滑脳症の原因となっている。

MDSに見られる頭蓋顔面の臨床的特徴には、突出した額、側頭部のくぼみ、上向きの鼻を持つ短い鼻、隆起した上唇、薄い朱色の縁、および小さな顎が含まれる。これらの患者の臨床経過は、成長不全、重度の精神運動性障害、痙攣、そして人生の早い時期に死亡することが特徴であり、10歳に達する子供は非常に少ない。

一部の患者では、PAFAH1B1に関わるより小さな欠失または突然変異があり、それが孤立性滑脳症（LISタイプ1または古典的issencephaly、MIM#607432）と関連している。

YWHAEを含む17p13.3欠失では、PAFAH1B1ではなくYWHAEを含む欠失を有する一連の患者は、著しい成長制限、認知障害、共通の頭蓋顔面特徴、および脳の可変的な構造異常を呈したが滑脳症は認められなかった。このグループの1人の患者は成長制限がなかった。CRKは成長制限の原因となる遺伝子のようである。YWHAEは、チロシン3モノオキシゲナーゼ／トリプトファン5モノオキシゲナーゼ活性化タンパクεをコードする領域に関与する遺伝子で、脳の所見の原因と考えられている。

この微小欠失症候群の特徴としては、出生前および出生後の成長遅延、大頭症、および、突出した額、下垂した口蓋裂、眉間のしわ、広い鼻根、低く設定された耳、口蓋裂、眼球異常などの異形性が挙げられます。痙攣が報告されています。MRI検査では、白質および脳梁の微小嚢胞、心室の拡張、くも膜下腔の拡大、キアリI型奇形が認められる。

17p13.3微小重複症候群の概要

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17番染色体の遠位短腕の欠失がミラー・ディガー滑脳症症候群を引き起こす一方で、この領域の重複は発達遅延、中枢神経系（CNS）異常、自閉症スペクトラム障害と関連している。

複製には、クラスIとクラスIIの2つのタイプがあり、クラスIの臨界領域は258kbに及び、6つの遺伝子を含んでいる。TUSC5のエクソン2～3、YWHAE、CRK、MYO1C、SKIP、PITPNAのエクソン1〜4などである。YWHAEは中枢神経系の異常や自閉症の表現型に主な役割を果たしており、CRKは成長制限の原因となる遺伝子であると思われる。しかし、その後の報告では、CRKの重複は成長過剰に関連する可能性があることが指摘されている。クラスIIの重複にはさらに、I型滑脳症の原因遺伝子であるplatelet-activating factor acetylhydrolase, isoform 1B, alpha subunit; formerly LIS1 (PAFAH1B1/LIS1)が含まれている。

クラスIの重複の臨床所見としては、自閉症的特徴、言語および運動の遅れ、軽度の異形性、手足の奇形（大きな手、小さな遠位指骨）挙げられます。クラスIIの重複では、正常な知性から重度の知的障害、重度になりうる筋緊張低下、自閉症、注意欠陥多動性障害（ADHD）、小頭症、異形性、重度の成長制限などが見られる。

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この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号　第371210号
日本内科学会　総合内科専門医　第7900号
日本臨床腫瘍学会　がん薬物療法専門医　第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定　臨床遺伝専門医　第755号