垂直的多面発現（Vertical Pleiotropy）とは？メンデルランダム化で因果を見抜く仕組みを遺伝専門医が解説

ひとつの遺伝子の違いが、なぜ「コレステロール値」と「心臓病のなりやすさ」の両方に関わるのでしょうか。この謎を解く鍵が垂直的多面発現（Vertical Pleiotropy）です。これは、ある遺伝的な違いが「曝露因子」と呼ばれる中間の体質を経由して、川下にある別の形質へドミノ倒しのように因果効果を波及させる現象を指します。病気の本当の原因を見抜き、効く治療を見つけるための土台となる重要な考え方を、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. 垂直的多面発現とは：ドミノ倒しのような因果の連鎖

まず大きな枠組みからお話しします。多面発現（プレイオトロピー）とは、ひとつの遺伝的変異が複数の異なる表現型（形質）に影響する現象のことです[2]。たとえばゲノムワイド関連解析（GWAS）で、ある一塩基多型（SNP）が「身長」と「心臓病リスク」の両方に関連する、といった具合です。ところが、この「複数の形質に関連する」という同じ見た目の裏側には、まったく違う2つのメカニズムが隠れています。それを見分けることが、現代の遺伝統計学における最大の難問のひとつなのです。

その2つのうちのひとつが垂直的多面発現（Vertical Pleiotropy）です。文献では「媒介的多面発現（Mediated Pleiotropy）」とも呼ばれます[1]。これは、ある遺伝的変異がまず第1の形質（形質A＝曝露因子）に直接影響を与え、その形質Aがさらに第2の形質（形質B＝結果＝アウトカム）に因果的な影響を及ぼす、という一方向の連鎖反応を指します[1]。結果として、元の変異は形質Bとも統計的に関連して見えますが、その関連はあくまで「形質Aを完全に経由した波及効果」なのです。川上のダムの放流が、川下の町まで順番に届いていくイメージを思い浮かべてください。

社会科学の分野では、知能と教育の関係がよく例に挙げられます。知能の高さに影響する遺伝的変異は、その知能の高さという経路を通じて、結果的に教育の達成度にも影響します[3]。ですから知能のGWASで意味のあったSNPは、教育という形質とも統計的に関連して見えるのです。実際、社会科学的な形質の遺伝率（heritability）の多くが、こうした垂直的多面発現によって説明できることが示されています[3]。

こうした因果の媒介による関連は、変異が本当に独立して複数の形質を制御しているわけではないため、文脈によっては「見かけの多面発現（spurious pleiotropy）」と表現されることもあります。けれども「見かけの」という言葉に惑わされてはいけません。むしろ、ある変異の複数のリスク因子への関連が、主要なリスク因子から二次的な形質への因果効果によって生じているという事実こそが、「どこに手を打てば病気を防げるか」という介入ポイントを教えてくれる最良の証拠になるのです。

2. 垂直と水平：2つの多面発現の決定的な違い

垂直的多面発現と明確に対をなすのが水平的多面発現（Horizontal Pleiotropy）です。これは、遺伝的変異が関心のある曝露因子を「経由せず」、まったく別の独立した生物学的経路を通じて複数の形質に影響する現象を指します[13]。進化生物学や基礎遺伝学では「真の多面発現」「生物学的多面発現（Biological Pleiotropy）」とも呼ばれてきた現象に対応します。

この違いは、治療法を考えるうえで決定的な意味を持ちます。垂直的経路なら、形質A（たとえば特定のバイオマーカー）を薬で操作すれば、川下の形質B（病気のリスク）を変えられます。ところが水平的経路では、形質Aをいくら操作しても形質Bには何の影響も与えられません。形質Aと形質Bは、共通の遺伝的原因によってたまたま並んで動いているだけの「並走者」だからです。

左：垂直的多面発現は、変異(Z)が曝露(X)を完全に経由して結果(Y)へ届く一直線の構造。右：水平的多面発現は、曝露を迂回する独立した経路(別の形質を介する)を持ち、これが因果推定にバイアスをもたらす。

統計的な性質にも違いがあります。多数の変異にわたって形質間の効果の大きさを並べてみると、垂直的多面発現は変異全体で一貫した相関を生み出すのに対し、水平的多面発現は全体の傾向から大きく外れた「外れ値」として現れやすいのです[14]。この「外れ値かどうか」という見え方の違いが、のちほど説明する統計的な見分け方の土台になります。

3. メンデルランダム化と「除外制約」：垂直が味方になる場面

垂直的多面発現の真価が最も発揮されるのが、メンデルランダム化（Mendelian Randomization：MR）という手法です。MRは、生まれるときにランダムに割り当てられる遺伝的変異を「操作変数」として使い、観察データから曝露因子と病気の因果関係を推定する方法です[4]。従来の観察研究が悩まされてきた「交絡」と「逆因果」という二大バイアスを乗り越え、あたかもランダム化比較試験（RCT）に近い状況を疑似的に作り出せる、洗練された手法です[4]。

MRが成り立つための3つの約束ごと

MRが信頼できる因果推定を出すためには、操作変数として使う遺伝的変異が次の3つの仮定を満たす必要があります[5]。

ここで最も重要なのが3つめの「除外制約（Exclusion Restriction）」です。そして、垂直的多面発現こそが、この除外制約を完全に満たすメカニズムそのものなのです[4]。変異(Z)が曝露(X)に関連し、結果(Y)にも関連していても、その関連が専ら「Z → X → Y」という川下への波及だけによるものなら、Yに影響する経路はXという生物学的経路の中に収まっています。これは除外制約に反しません。つまり垂直的多面発現は、MR解析で補正や除外を必要とする「ノイズ」ではなく、むしろMRという手法を成立させる本質的な味方として働くのです[1]。

水平的多面発現が除外制約を壊すとき

反対に、水平的多面発現があると、変異は曝露を経由しない別ルート（Z → 別の未知の形質 → Y）で結果に影響します。これは除外制約を直接破り、MRの因果推定に重大なバイアスをもたらします[13]。水平的多面発現によるバイアスは、その作用の仕方でさらに細かく分類されます。

• ▸相関のある水平的多面発現（Correlated Pleiotropy）：変異が、曝露とアウトカムの両方に影響する共通要因（交絡となる別形質）を通じて作用する場合。操作変数の強さと直接効果が相関してしまうため、InSIDE仮定という高度な前提を侵害し、方向性をもった強いバイアスを生みます[13]。
• ▸相関のない水平的多面発現（Uncorrelated Pleiotropy）：曝露とは無関係なメカニズムでアウトカムに影響する場合。変異ごとにランダムな向きに作用しやすいため、ランダム効果モデルや逆分散加重法（IVW法）の工夫で相殺・軽減しやすいという特徴があります[13]。

4. 垂直か水平かを見分ける統計手法

バイオバンクのデータが数十万〜数百万人規模に拡大した今、ひとつの変異が多数の形質と関連する例が無数に見つかるようになりました。そこから「因果の媒介を意味する垂直」と「独立経路の水平」を数学的に分離することは、現代ゲノム疫学の最重要課題です。ここでは代表的な手法を順に見ていきます。

スタイガー・フィルタリング：因果の「向き」を確かめる

スタイガー・フィルタリング（Steiger Filtering）は、遺伝的変異が各形質で説明する分散（R²）を比べる、という直感的な原理に基づきます[5]。純粋な垂直的多面発現なら、変異は「結果」よりも「直接の影響先である曝露」の分散を大きく説明するはずです（R²曝露 ＞ R²結果）。もし逆に、変異が曝露より結果の分散を多く説明していたら（R²曝露 ＜ R²結果）、その因果構造には疑いが生じます。それは「実は結果のほうが曝露の原因（逆因果）」か、「変異が曝露を経由しない強力な別経路を持っている（著しい水平的多面発現）」可能性が高いのです[5]。この手法は、そうした不適切なSNPを解析前に操作変数のリストから外すことで、推定の信頼性を高めます。

多変量メンデルランダム化（MVMR）：効果を分けて測る

標準的な単変量MRが単一の曝露の「総合効果（Total Effect）」を推定するのに対し、複雑な多面発現のネットワークをほどくために開発されたのが多変量MR（MVMR）です[6]。複数の曝露因子を同じ統計モデルに同時に入れ、各因子の「直接効果（Direct Effect）」を独立に推定する柔軟な手法です。これは2つの場面で力を発揮します。

第一に、水平的多面発現の調整法として。変異が形質Aと形質Bの両方に独立して影響し、それぞれがYに効く場合、単変量MRでは形質Bの効果が混入してバイアスになります。形質Bの操作変数も同時にモデルに入れれば、Bの影響を統計的に差し引き、AからYへの真の直接効果を偏りなく推定できます[6]。第二に、媒介（メディエーション）分析のツールとして。形質Bが「A→Yの経路上の中間変数」だと想定される垂直の構造では、単変量MRの「総合効果」と、媒介を組み込んだMVMRの「直接効果」の差をとる「差分法」によって、媒介を通る「間接効果」、すなわち垂直的多面発現の大きさを定量化できます[6]。

ネットワークMR／2段階MR：経路を段階で確かめる

垂直的多面発現（媒介）の存在を、より明示的に段階を踏んで検証するのがネットワークMR（2段階MR）です[7]。ひとつの長い因果の鎖を、独立した単変量MRのステップに分解して評価します。

ステップ1で「曝露→媒介(M)」の効果、ステップ2で別の変異群を使い「媒介→結果」の効果を推定。両者の積（係数積法）で、媒介を通る垂直的多面発現の間接効果が求まる。

ステップ1では曝露Xに特異的な変異Z1を使ってX→媒介Mの効果を、ステップ2では媒介Mに特異的な別の変異Z2を使ってM→結果Yの効果を推定します[7]。両ステップとも有意なら、X→M→Yの経路が実証されます。媒介を通る間接効果は、2つの推定値の積として計算され、これは「係数積法（Product of Coefficients Method）」と呼ばれます[6]。ただし各ステップでも水平的多面発現が混入し得るため、事前知識に基づく操作変数の慎重な選択と、結果の生物学的妥当性の吟味が欠かせません。

HVPモデル：遺伝的相関を「共有」と「因果」に分ける

2つの形質間の「遺伝的相関」は、GREMLやLDスコア回帰で広く推定されてきました。しかし従来手法には致命的な弱点がありました。推定された遺伝的相関が、共有された生物学的病因（水平的多面発現）によるものか、一方から他方への因果の波及（垂直的多面発現）によるものかを区別できなかったのです[8]。この混同は、因果経路や媒介が異なる集団へポリジェニック・リスク・スコア（PRS）の予測モデルを当てはめる際に、予測の有用性を損なう危険につながります[8]。

この問題に対処するために提案されたのがHVP（Horizontal and Vertical Pleiotropy）モデルです[8]。形質間の因果関係をモデルに明示的に組み込みながら、水平と垂直の寄与を同時に分離・推定する手法で、大規模シミュレーションと実データ解析を通じ、因果の波及を取り除いた「共有された遺伝的効果のみに由来する純粋な遺伝的相関」を偏りなく推定できることが示されています[8]。

変異効果の異質性で読み解く（ALLSPICEなど）

もうひとつの先端的アプローチは、ゲノム上の機能的アノテーションを使い、変異効果の異質性を評価することです。ALLSPICEと呼ばれる手法では、機能カテゴリー（タンパク質の機能を完全に失わせる機能喪失型（pLoF）変異と、アミノ酸を変えるミスセンス変異）ごとに、形質への影響を比較します[9]。

理屈は明快です。垂直的多面発現は原因形質から結果形質への一方向の波及なので、変異の種類が違っても形質間の効果の相関や方向は保たれやすく、pLoFでもミスセンスでも関連する表現型のセットは似通います。一方、水平的多面発現では、同じ遺伝子内でも異なる変異が別々の分子機能ドメインを変え、独立した経路や形質に影響するため、変異の種類によって関連する表現型のプロファイルが食い違い、効果の大きさに顕著な異質性が生じます[9]。この微細な差を統計的に検出することで、多面発現の背後にある分子メカニズムを高い解像度で推し量れます。遺伝子型と表現型の対応関係（genotype-phenotype correlation）を分子レベルで読み解く試みとも言えます。

5. 臨床への応用：治る原因か、ただのしるしか

垂直と水平の分離は、学問の話にとどまりません。あるバイオマーカーが病気の「本当の原因（介入すればリスクが下がる）」なのか、それとも単なる「結果」や水平に並ぶ「しるし（操作してもリスクは変わらない）」なのかを決定づけるからです。代表的な事例を見ていきましょう。

LDLコレステロールとPCSK9：垂直が創薬を後押しした成功例

最も古典的かつ大成功した例が、LDLコレステロールと冠動脈疾患（CAD）の因果証明です。PCSK9やHMGCR遺伝子領域の変異は、血中LDLの低下と強く関連し、同時にCADの発症リスク低下とも極めて強く関連します[12]。これはスタチンやPCSK9阻害薬という脂質治療薬の効果を、生涯にわたる遺伝的曝露として模倣するものでした[12]。

ここで見られる「LDL低下」と「CADリスク低下」の関連は、典型的な垂直的多面発現です。変異が直接LDL代謝を変えて血中濃度を下げ、その低LDL状態が長く続くことで動脈硬化の進行が抑えられ、川下のCADリスクが下がる——この経路が純粋に垂直で、有害な水平経路を伴わないと結論づけられたことで、PCSK9は有望な創薬標的として確立し、「LDL低下がCADを因果的に予防する」という確かな証拠が得られました[12]。なお、極端に高いLDLが遺伝的に持続する家族性高コレステロール血症のような病態は、この因果関係を臨床の場で実感させてくれる例でもあります。

炎症マーカーCRPの罠：垂直の末端にあるしるし

一方、より慎重な判断を要したのが、インターロイキン-6受容体（IL6R）と炎症マーカーC反応性タンパク（CRP）の事例です。GWASで、IL6R領域の変異はCRPレベルと極めて強く関連し、同時にCADリスクとも有意に関連しました[11]。臨床的に重大な問いは「上昇したCRP分子そのものが血管に作用してCADを起こす原因（治療標的）なのか？」でした。

しかしMR解析の結果、CRPは病態の「原因」ではなく、IL-6シグナルという上流の炎症カスケードが活性化した結果生じる、下流の「しるし」にすぎないことが分かりました[11]。IL6R変異がCRPとCADの両方に関連するのは、CRP自体がプラークを作るからではなく、IL-6受容体シグナルという共通の上流要因が、一方ではCRP産生を促し、もう一方では血管の炎症を起こしているためです。真の曝露をIL-6シグナルとし結果をCADとすれば、CRPへの影響は同じ経路内の媒介(垂直)に収まり、除外制約は破れません[11]。実際、IL-6経路とは無関係なCRP特異的変異だけを使った別のMRでは、CRPとCADの間に因果関係は認められませんでした。CRPは垂直的経路の末端にあるマーカーであり、それ自体を薬で下げてもCAD予防には寄与しない——多面発現の的確な評価が、創薬の方向性を救った例です。

代謝症候群（MetS）：HVPモデルが描き分けた介入地図

肥満・高血圧・脂質異常・高血糖が重なる代謝症候群（MetS）では、HVPモデルによる遺伝的相関の分離解析が、介入戦略の方向を鮮やかに描き分けました[8]。下表のように、関連の「性質」によって臨床的な意味がまったく変わります。

解析では、BMI→MetS、MetS→心血管疾患の相関は主として垂直的多面発現で推進されることが分かり、「肥満がMetSを引き起こし、MetSの悪化が心血管疾患を引き起こす」という直列の連鎖が支持されました[8]。一方、MetSと2型糖尿病・睡眠時無呼吸・胆石症・CRPの相関は、垂直ではなく水平的多面発現で駆動されていました[8]。CRPはMetSを起こす原因ではなく、共通の代謝・炎症異常を反映して並行して上昇しているにすぎず、治療標的にはなり得ませんが、リスク予測やモニタリングのバイオマーカーとしては有用、という結論です。

知能と教育：政策の介入点を遺伝学から照らす

垂直的多面発現の影響は、生化学的な指標だけでなく社会科学的な形質にも現れます。知能と教育達成度は非常に高い遺伝的相関を示すことが知られ、MVMRを使った精緻な解析が行われました[10]。単変量MRで総合効果を見ると、高い知能（に寄与する遺伝素因）は、喫煙率の低下や適正なBMIの維持など、多くの良好なアウトカムと関連しました[10]。

そこで研究者は「知能が直接よい健康行動をもたらすのか、それとも知能がよりよい教育機会をもたらし、その教育が健康行動をもたらすのか」という媒介の問いを立て、MVMRで教育を条件付けて知能の直接効果を推定しました。結果、教育を調整した後の知能の直接効果は、総合効果と比べて大幅に減弱（Attenuate）したのです[10]。これは、知能が晩年の健康をもたらす総効果の大部分が「知能→高い教育達成→健康的な行動」という、教育を媒介とした垂直的経路を通っていることを強く示します。健康・社会的アウトカムへの教育の直接効果は知能の直接効果より一貫して大きく、晩年の健康改善の政策的介入点として、先天的な知能指数よりも公教育へのアクセス改善や教育期間の延長が有効であることを、遺伝学的因果推論の側から裏づけました[10]。

古典的疾患に見る「垂直の波及」

複数の症状が同時に現れる古典的な多面発現性疾患の多くも、ひとつの遺伝子変異や代謝異常が体内のカスケードを通じて複数の臓器に影響する「垂直的な波及」を含みます。たとえばフェニルケトン尿症（PKU）では、PAH遺伝子の欠損による単一の代謝異常がフェニルアラニンの蓄積を引き起こし、それが脳の発達阻害・色素沈着の低下・神経毒性へと連鎖的に波及します。鎌状赤血球貧血では、HBB遺伝子の一塩基置換が異常ヘモグロビンを生み、低酸素下での重合→赤血球の鎌状変形→微小血管の閉塞という物理的連鎖が、疼痛発作・慢性貧血・臓器障害・易感染性など全身の表現型を引き起こす、典型的な垂直モデルです。マルファン症候群のように、FBN1の異常が骨格・眼・心血管に多面的影響を及ぼすケースでは、一部は水平的に、一部は力学的負荷の波及として垂直的に症状が生じると考えられています。

6. 評価の限界と今後の展望

垂直的多面発現を使った因果推論は強力ですが、留意すべき限界があります。第一に、形質の定義（表現型オントロジー）に関わるバイアスです。形質の定義が広すぎたり、データベース上で上位の階層に丸められて計算されたりすると、本来は一連の連続したプロセス（垂直）に由来する関連が過剰に統合され、あたかも多くの独立した機能を持つかのような「見かけ上の巨大な多面発現ネットワーク」が水増しされてしまう現象が指摘されています。

第二に、検出力の不足と測定誤差です。媒介分析に基づく手法は形質の測定誤差や未測定の交絡に弱く、精緻な解析には個体レベルの詳細なデータが要ることも多くあります[13]。あるSNPが本当は水平的多面発現（除外制約を破る）であっても、その独立経路上の形質のGWASの検出力が足りなければ見逃され、安全な垂直と誤って扱われる偽陰性・偽陽性のリスクが常につきまといます[4]。

これらを克服するには、単一の手法に頼らないことが鉄則です。スタイガー・フィルタリングによる方向性の確認、MVMRによる直接効果の推定と調整、影響の大きすぎる外れ値の検出・除外に加え、MR-Egger回帰・加重中央値法・MR-RAPS・Leave-one-out解析・MR-PRESSOなど、多面発現の性質に異なる仮定を置く複数の感度分析を統合的に実行することが、現代のMR研究のベストプラクティスとなっています[13]。相関のある多面発現に対応するCAUSEやLHC-MRといった新しい手法群の発展も続いています。連鎖不平衡（LD）の影響を考慮した解析設計も、結果の頑健性を保つうえで重要です。

7. 遺伝診療との接点：用語をどう活かすか

垂直的多面発現は、主に集団レベルの研究で用いられる方法論の用語であり、個々の患者さんの診断に直接使う検査名ではありません。とはいえ、この考え方は遺伝診療の土台を支えています。具体的には、「ある遺伝的素因が、どの中間形質を経由して病気につながるのか」という因果の地図を描けることが、遺伝カウンセリングでの説明や、リスクをどう捉えるかの議論に役立ちます。

たとえば、ある体質が「修正可能な経由地（食事や運動で変えられる中間形質）」を通って病気に至るのか、それとも介入では動かしにくい並走マーカーなのかを区別できれば、過剰な不安を避け、現実的にできることへ目を向ける助けになります。臨床遺伝専門医は、こうした研究知見を背景に、検査結果が示す「関連」を「原因」と短絡せず、正確に位置づけて遺伝カウンセリングを行います。なお本記事で扱う内容は研究・方法論の知見であり、個別の診断や治療方針を示すものではありません。

8. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Vertical pleiotropy. Mendelian Randomization Dictionary (MRC IEU, University of Bristol). [MR Dictionary]
• [2] Pleiotropy. Mendelian Randomization Dictionary (MRC IEU, University of Bristol). [MR Dictionary]
• [3] Vertical pleiotropy explains the heritability of social science traits. PNAS / PMC. [PMC7615132]
• [4] Sanderson E, et al. Mendelian Randomization: Concepts and Scope. Cold Spring Harb Perspect Med / PMC. [PMC8725623]
• [5] A Guide for Understanding and Designing Mendelian Randomization Studies in the Musculoskeletal Field. JBMR Plus / PMC. [PMC9549705]
• [6] Carter AR, et al. Multivariable Mendelian Randomization and Mediation. Cold Spring Harb Perspect Med / PMC. [PMC7849347]
• [7] Burgess S, et al. Network Mendelian randomization: using genetic variants as instrumental variables to investigate mediation in causal pathways. International Journal of Epidemiology. [Oxford Academic]
• [8] Disentangling horizontal and vertical pleiotropy in genetic correlation estimation: introducing the HVP model. Human Genetics / PMC. [PMC12449366]
• [9] Effect heterogeneity reveals complex pleiotropic effects of rare coding variants. bioRxiv. [bioRxiv]
• [10] Davies NM, et al. Multivariable two-sample Mendelian randomization estimates of the effects of intelligence and education on health. eLife. [eLife 43990]
• [11] Addressing the credibility crisis in Mendelian randomization. BMC Medicine / PMC. [PMC11389083]
• [12] Mendelian randomization to assess causal effects of blood lipids on coronary heart disease: lessons from the past and applications to the future. PMC. [PMC4816855]
• [13] Evaluating the potential role of pleiotropy in Mendelian randomization studies. Human Molecular Genetics / PMC. [PMC6061876]
• [14] HOPS: a quantitative score reveals pervasive horizontal pleiotropy in human genetic variation. Genome Biology / PMC. [PMC6815001]

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この記事の監修・執筆者：仲田 洋美

（臨床遺伝専門医／がん薬物療法専門医／総合内科専門医）

Google公認：仲田洋美 公式プロフィール

ミネルバクリニック院長。1995年に医師免許を取得後、 臨床遺伝学・内科学・腫瘍学を軸に診療を続けてきました。 のべ10万人以上のご家族の意思決定と向き合ってきた臨床遺伝専門医です。

出生前診断（NIPT・確定検査・遺伝カウンセリング）においては、 検査結果の数値そのものだけでなく、 「結果をどう受け止め、どう生きるか」までを医療の責任と捉え、 一貫した遺伝カウンセリングと医学的支援を行っています。

ハイティーンの時期にベルギーで過ごし、 日本人として異文化の中で生活した経験があります。 価値観や宗教観、医療への向き合い方が国や文化によって異なることを体感しました。 この経験は現在の診療においても、 「医学的に正しいこと」と「その人にとって受け止められること」の両立を考える姿勢の基盤となっています。

また、初めての妊娠・出産で一卵性双生児を妊娠し、 36週6日で一人を死産した経験があります。 その出来事は、妊娠・出産が女性の心身に与える影響の大きさ、 そして「トラウマ」となり得る体験の重みを深く考える契機となりました。 現在は、女性を妊娠・出産のトラウマから守る医療を使命の一つとし、 出生前診断や遺伝カウンセリングに取り組んでいます。

出生前診断は単なる検査ではなく、 家族の未来に関わる重要な意思決定です。 年齢や統計だけで判断するのではなく、 医学的根拠と心理的支援の両面から、 ご家族が後悔の少ない選択をできるよう伴走することを大切にしています。

日本人類遺伝学会認定 臨床遺伝専門医／日本内科学会認定 総合内科専門医／ 日本臨床腫瘍学会認定 がん薬物療法専門医。 2025年には APAC地域における出生前検査分野のリーダーとして国際的評価を受け、 複数の海外メディア・専門誌で特集掲載されました。

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