NIPTでわかる単一遺伝子疾患・CFC症候群1型

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

# 115150

心顔面皮膚症候群1; CFC1

 

代替タイトル、記号

フロン症候群
CFCS

 

遺伝子  BRAF
遺伝子座  7q34
表現型  心顔面皮膚症候群
表現型OMIM   115150
遺伝子遺伝子座OMIM  164757
遺伝形式 常染色体優性

 

概要

心顔面皮膚症候群-1(CFC1)は染色体7q34上のBRAF遺伝子(164757)のヘテロ接合突然変異によって引き起こされるため、このエントリーでは数字記号(#)が使用される。

 

解説

Cardiofaciocutaneous (CFC)症候群は、特徴的な顔貌、心臓欠損、精神遅滞を特徴とする多発性先天異常疾患である(Niihoriら、2006年のまとめ)。心臓の欠陥には、肺動脈弁狭窄、心房中隔欠損、肥大型心筋症などがある。患者によっては、まばらで脆弱な毛髪、過角化性皮膚病変、および全身性魚鱗癬様の状態などの外胚葉性の異常がみられる。典型的な顔面の特徴としては、両側頭部の収縮を伴う高額、眼窩上隆起の形成不全、眼瞼裂の下方移植、鼻梁の陥凹、および隆起したらせんを伴う後方に角度をつけた耳が挙げられる。ほとんどの症例は散発的に発生するが、常染色体優性遺伝はほとんど報告されていない(Linden and Price, 2011)。

Robertsら(2006)は、CFC症候群とNoonan症候群(NS1; 163950)およびCostello症候群(218040)との表現型の重複についての考察を含め、CFC症候群の詳細なレビューを提供した。(14)

心臓顔面皮膚症候群の遺伝的異質性

心顔面皮膚症候群の他の病型には、KRAS遺伝子突然変異(190070)によって引き起こされるCFC2(615278);MAP2K1遺伝子突然変異(176872)によって引き起こされるCFC3(615279);およびMAP2K2遺伝子突然変異(601263)によって引き起こされるCFC4(615280)がある。BRAFを含むこれらの原因遺伝子のタンパク質産物は、細胞の分化、増殖、アポトーシスを調節する共通のRAS/ERK(601795参照)経路で相互作用する(Robertsら、2006年の要約)。

 

臨床的特徴

Reynoldsら(1986)は、男性4例、女性4例をそれぞれ別の家系から記載しており、これまで定義されていなかった多発性先天異常/精神遅滞症候群を有しており、心顔面皮膚症候群と命名した。症状は、先天性心臓欠損、特徴的な顔貌、外胚葉異常、成長不全であった。最も一般的な心臓欠損は、肺動脈弁狭窄および心房中隔欠損であった。典型的な顔貌の特徴は、両側頭部の収縮を伴う高額、眼窩上隆起の形成不全、眼瞼裂斜下、鼻梁の陥没、らせんが突出した後方角化耳であった。毛髪は通常疎で脆弱であった。皮膚の変化は斑状角質増殖から重度の全身性魚鱗癬様の状態まで様々であった。血縁の既往はなかった。Neriら(1987)は2例を報告しているが、ここでも親の血縁関係は観察されなかった。Robertsら(2006)は、Reynoldsら(1986)が最初に報告した患者のうち6例について追跡調査を行った。3例は追跡不能、1例は家族と自立生活、1例はグループホーム、1例は心不全で死亡していた。(40)

Verloesら(1988)は2例を報告し、Noonan症候群との類似性を指摘している。また、Baraitser and Patton (1986)が記載した疎毛を伴うNoonan様低身長症候群も同じ疾患であることが示唆された。第1例は足底角化症と眼振を伴うヌーナン症候群の習慣があり、第2例はややヌーナン様顔貌、巨頭症、毛孔性角化症、肥大型心筋症であった。(48)

Chrzanowskaら(1989)は、双生児の兄が出生直後に死亡し、同じ奇形症候群を発症した可能性のある罹患女児を記載している。父親は35歳、母親は36歳で、健常で非血縁者であった。Mucklow(1989)は1例を記載し、Sorgeら(1989)は3例を記載している。頭蓋円蓋の高さに加えて、両側頭前頭収縮が認められた。(6)

Gross-Tsurら(1990)は、彼らがCFCの16番目の報告症例であると主張したものを記載した。Robertsら(2006)は、この小児がLennox-Gastaut脳症であると指摘した。(15)

Fryerら(1991)も、CFC症候群とヌーナン症候群との表現型の重複を強調している。彼らはNavaratnamとHodgson(1973)が報告した患者の所見を提示し、乳児期から21歳までに及ぶ写真を発表し、気管分岐部/漏斗胸の出現と角化性皮膚病変を示した。Matsudaら(1991)は、CFC症候群を有するが皮膚の過角化症を伴わない日本人男児2例を記載した。Neriら(1991)は、Noonan症候群およびCFC症候群は、実際には明確で別個の病態であり、いずれもNoonan/先天性リンパ浮腫の表現型の広範かつ因果的に不均一な範囲内に入ると結論づけた;このクラスターの他のメンバーを列挙した。(9)

Turnpennyら(1992)は、CFC症候群の診断を満足すると考えられる特徴を有する7歳の女児について報告している。外胚葉の特徴は、細かく疎な毛、薄く乳白色の爪、指先パッド、全身性皮膚色素沈着であったが、角質増殖はなかった。(46)

CFC症候群は、毛髪異常および過角化性病変の存在、およびその通常の散発的発生によりヌーナン症候群と区別されるが、Wardら(1994)は、「ヌーナン表現型の臨床的範囲内」に該当するというFryerら(1991)の示唆を支持した。彼らは、CFC症候群に一致する特徴を有するが、ヌーナン症候群では報告されているがCFC症候群では報告されていない他の特徴、すなわち出血性素因および眼の異常を有する母親と娘について述べた。紅斑、はん痕、萎縮を伴う眉毛の毛包を侵す毛孔性角化症と表現された。Krajewska-Walasekら(1996)は、CFC症候群の血縁関係のない小児2例(男児および女児)を報告しており、「ヌーナン様」の顔貌、まばらで薄くカール状の毛髪、および重度の精神遅滞が認められた。女児は四肢遠位部の感覚も変化していたが、これはヌーナン症候群患者では報告されているが、CFC症候群患者では報告されていない。Leichtman (1996)は、CFC症候群がヌーナン症候群の様々な発現であることを示唆する家系を記述した。彼は、発達遅滞、毛包虫症、湿疹性皮疹、特徴的な顔面および心臓の奇形など、CFCの基準を満たすのに十分な特徴を有する4歳の女児を報告した。その母親はヌーナン症候群の典型的な症状を示した。

Manoukianら(1996)は、CFC症候群の典型的な特徴を有するが精神遅滞を伴わない25歳女性の症例を報告した。弁および漏斗部の肺動脈弁狭窄、斑状脱毛を伴う脆弱で羊毛状の毛髪、わずかな体毛、乾燥した低汗性の皮膚、特徴的な顔貌を有していた。3歳時、眼窩周囲組織の膨満、下眼瞼裂の外反、頬部形成不全、球鼻、らせんおよび耳垂の過形成を認めた。25歳時に、まつ毛が乏しく、鼻側にまつ毛がない眼瞼裂、浮腫性まぶた、下眼瞼の外反、過形成性のらせんと葉を有する後方角状の耳、およびウェッブネックを示した。(24)

Wieczorekら(1997)は、CFC症候群と診断された患者3例を記載している。彼らは以前に報告された症例の詳細なレビューを提供し、Noonan症候群およびCostello症候群(218040)との違いについて考察した。(50)

McGaughran (2003)は、低身長、50%以下の頭囲、両側眼瞼下垂、前頭部の脱毛を伴う微細で細な毛髪、先端に上がった耳葉を伴う後方角状の耳、高度で狭い口蓋、弛緩皮膚、手掌深部のしわがある52歳の女性において、CFC症候群の診断を報告した。小児期より眼瞼下垂、弛緩性皮膚が存在していた。McGaughran (2003)は、これはCFC症候群と記載されていた最年長者であると述べた。(26)

Armour and Allanson (2008)は、遺伝的にCFC症候群が確認された患者38例の臨床的特徴を報告した。羊水過多(77%)および未熟性(49%)は、一般的な周産期問題であった。心奇形は71%の人に認められ、最も多いのは肺動脈弁狭窄(42%)、肥大型心筋症(39%)、心房中隔欠損(28%)であった。毛髪の異常も典型的であった:カーリーヘア(92%)、疎毛(84%)、およびまばらな眉毛(86%)の欠如または疎毛。最も頻度の高い皮膚の特徴は毛孔性角化症(73%)、過角化症(61%)、および母斑(76%)であった。重大かつ長期にわたる消化管運動障害(71%)、発作(49%)、視神経形成不全(30%)、および腎奇形、主に水腎症(20%)は、報告されたあまりよく知られていない問題のひとつであった。(2)

CFCSの臨床診断を受けた非血縁患者33例中17例(52%)において、Sarkozyら(2009)はBRAF遺伝子ヘテロ接合性de novo変異を同定した。最も一般的な顔面の特徴には、顕著な額、両側頭狭窄、毛細血管過多、下方傾斜眼瞼裂、上眼窩ひだ、太い唇、および太いらせんを有する低位耳が含まれた。肺動脈弁狭窄および肥大型心筋症が最も一般的な心臓欠損であり、それぞれ患者の90%および55%に発生した。外胚葉の異常としては、眉毛の欠如または形成不全、カール状、まばらな毛髪、過角化症、毛孔性角化症がみられ、多汗症が一般的な特徴であった(78%)。患者の約半数は低身長であり、ほとんどは摂食不良のある程度の新生児発育不全を有していた。大部分は中等度から重度の精神遅滞も有していたが、2名は正常な認知を有していた。多くは筋緊張低下またはけいれんを有していた。17例中9例に色素性皮膚変化が認められ、うち2例は黒子数が多かった。

Goodwinら(2013)は、CFCの臨床診断を受け、この障害に関する大規模なカンファレンスから確認された2~27歳の32人の頭蓋顔面の特徴を評価した。最も一般的な特徴は、相対的大頭症(97%)、高額(84%)、両側頭狭窄(84%)、凸面顔貌(74%)、および遠隔眼瞼症(65%)/遠隔眼角症(100%)であった。約半数(52%)に上眼窩隆起の形成不全がみられ、小顎症または小下顎を有するものはわずか(10%)であった。その他の一般的な特徴は、短鼻(71%)および低セット(90%)、上向きの葉を伴う後方回転(84%)耳(52%)であった。また、患者は不正咬合を特徴とする認識可能な歯の表現型を有し、後歯が咬合している場合に前歯が接触しない開咬(37%)が認められた。多く(19%)は後方交叉咬合を有しており、上顎後歯は頬側ではなく下顎歯の舌側にある。患者の大多数(80%)は高アーチ口蓋がくびれており、多くは舌突き上げを示した。しかし、歯の発育、萌出パターン、エナメル質は一般集団と類似していた。BRAF突然変異を有する個人は、MEK1またはMEK2陽性個人と比較して、高アーチ型口蓋の発生率(92%)が有意に高かった。(12)

 

遺伝

Bottaniら(1991)は患者を報告し、症例を検討したが、いずれも散発性であり、現在までに報告されている。情報が得られた20例では、子供の出生時の父親の平均年齢は39歳であった。父親の年齢効果のこの証拠は、常染色体優性遺伝を有意に支持する。CorselloとGiuffre(1991)は、CFC症候群の非血縁男児2例を報告した。両親は非血縁者であったが、父親は45歳と50歳であった。Lecoraら(1996)は、元々Ghezziら(1992)によって記載されたCFC患者の母親と妹もCFC症候群と一致する様々な表現型を有していたことを報告しており、したがって常染色体優性遺伝を示唆している。(4)

 

診断

Grebe and Clericuzio (2000)は、心顔面皮膚症候群の重度の症状を呈した患者2例について報告した。これらの患者に基づいて、CFC症候群の重度の表現型の診断基準が提案された。これらの基準には、大頭症;特徴的な顔貌;成長遅延;心臓欠損;まばらでカール状の毛髪;神経学的障害/発達遅延;消化管機能不全;眼の異常/機能不全;羊水過多症の病歴;および角質増殖性皮膚病変が含まれた。著者らは、この病態の分子基盤の同定を目的とした今後の研究において、これらの厳密な診断基準が用いられることを示唆した。(13)

Kavamuraら(2002)は、CFC症候群の診断のために、CFC指数と呼ばれる臨床的かつ客観的な方法を作成した。この方法はまた、CFCをNoonan症候群およびCostello症候群(218040)と鑑別した。(18)

 

その他の特徴

Van Den Berg and Hennekam (1999)は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)を発症したCFCの小児を報告した。著者らは、悪性腫瘍はCFC患者では以前には記述されていなかったが、ヌーナン症候群の患者で報告されており、この群ではALLが最も多く報告された悪性腫瘍であったことに注目した。Van Den Berg and Hennekam (1999)は、Legiusら(1998)の報告を引用し、この単一症例に基づいて、悪性腫瘍がCFCの発現であるか、この小児における同時発生であるかは依然として不明であることにも言及した。この患者は、Niihoriら(2006)によってBRAF遺伝子(164757.0014)にG469E突然変異を有することが見出された。

 

分子遺伝学

CFC症候群、Noonan症候群、Costello症候群における表現型の重複、およびそれぞれPTPN11およびHRAS (190020)遺伝子における後者の症候群の原因となる突然変異の所見から、Niihoriら(2006)は、RAS-MAPK経路の作用がNoonan症候群およびCostello症候群の共通の基礎機序であり、したがってCFC症候群の可能性があることを示唆した。CFC症候群の分子基盤を解明するために、Niihoriら(2006)は、シグナル伝達経路におけるRASの下流分子を調べ、CFC患者40人におけるBRAFの18コドン全体の配列を決定した。彼らは16人に8つの突然変異(例えば、164757.0012)を同定した。Niihoriら(2006)はまた、CFC症候群を有する43人の個体由来のゲノムDNAにおいて、3つのRas遺伝子、HRAS、KRAS、およびNRAS (164790)の全コード領域を配列決定し、2つのKRAS突然変異: G60R(190070.0009)およびD153V(190070.0010)を同定した。

Rodriguez-Vicianaら(2006)は、23人のCFC患者をBRAFの突然変異についてスクリーニングした。23人中18人、すなわち78%の個人がBRAFに突然変異を有しており、11の異なるミスセンス突然変異が2領域にクラスターを形成していた。5人は保存領域1(CR1)のシステインリッチドメインにgln257からargミスセンス変異(164757.0013)を有した。突然変異の他のクラスターは、タンパク質キナーゼドメインにあり、エクソン11、12、14、および15を含んでいた。5例はエクソン12に不均一なミスセンス変異を有していた。合計40人の表現型が罹患していないすべての親および対照は、これらの突然変異のいずれも有しておらず、CFCの発生は散発的であるという仮説を支持している。Rodriguez-Vicianaら(2006)は、BRAFの原因となる突然変異は不均一であるが、突然変異の分布は特異的で非ランダムであることを示唆した。患者コホートではフレームシフト、ナンセンス、スプライス部位の突然変異は検出されなかった;したがって、BRAFハプロ不全はCFCの原因機序である可能性は低い。(42)

当初Costello症候群と診断されたが、CFCと重複する特徴を有し、HRAS変異が認められなかった2例(Estepら、2006)において、Rauen (2006)はBRAF遺伝子ミスセンス変異(それぞれ164757.0020および164757.0021)を同定した。Rauen (2006)は、RAS/MAPK経路の遺伝子の変異解析によりCostello症候群とCFCを区別できると述べている。

CFCSの臨床診断を受けた非血縁患者33例中17例(52%)において、Sarkozyら(2009)はBRAF遺伝子ヘテロ接合性de novo変異を同定した。突然変異はシステインに富むドメインをコードするエクソン6とキナーゼドメインをコードするエクソン11から17にクラスターを形成した。選択された変異体のin vitro機能発現研究は、機能の可変的増加を示したが、形質転換能力はほとんどなかった;全ての突然変異は、一般的なV600E突然変異(164757.0001)よりも活性化能が低かった。

除外

CFC症候群はNoonan症候群のより重症な変異体と考えられていたため、Ionら(2002)は変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)を用いて一連の28例のCFC患者のPTPN11変異をスクリーニングしたが、遺伝子のコード領域に異常は認められなかった。Noonan症候群患者96例におけるPTPN11遺伝子の解析において、Musanteら(2003)もCFC症候群の散発性患者5例をスクリーニングしたところ、PTPN11遺伝子に変異は認められなかった。

 

遺伝子型/表現型相関

Niihoriら(2006)は、KRAS陽性者とBRAF陽性者の症状を比較し、発育および精神遅滞、頭蓋顔面外観、異常毛、心臓欠損の頻度が同程度であることを見出した。しかし、魚鱗癬、過角化症、血管腫などの皮膚異常の発現には2群間で差が認められ、BRAF陽性者13例で認められたが、KRAS陽性者では認められなかった(P<0.05)。悪性黒色腫または母斑の60%でBRAFの体細胞突然変異が同定されていること(Garnett and Marais, 2004)は、Niihoriら(2006)にBRAFが皮膚に重要な役割を果たしていることを示唆している。(34)

Grippら(2007)は、HRAS遺伝子の変異陰性であったCostello症候群(218040)、Costello様症候群またはoverlap CFC/Costello症候群と臨床診断された7週齢から8歳の非血縁患者13例を報告している。de novoヘテロ接合性BRAFまたはMEK1突然変異が、それぞれ8人および5人の患者で同定された。既報のHRAS突然変異患者群との比較において、Grippら(2007)は2群間にいくつかの有意な臨床的差異を認めた。HRAS変異およびCostello症候群を有する患者は、BRAFまたはMEK1変異を有する患者よりも羊水過多、尺骨偏位、成長ホルモン欠乏症、および頻脈を有する頻度が高い傾向があった。BRAFまたはMEK1突然変異を有する患者は、心血管奇形が多かった。1個を超える乳頭腫の存在はCFCを上回るCostello症候群を強く示唆したが、著者らは、これらの病変は典型的には経時的に発現するため、低年齢の小児の鑑別診断にはあまり役立たない可能性があると指摘した。Gripp et al. (2007)は、臨床的および分子的所見に基づき、本試験の13例がCFC症候群であり、Costello症候群ではないと結論した。著者らは、2つの疾患間の表現型の重複に注目したが、コステロ症候群はHRAS突然変異を有する患者にのみ用いられることを示唆した。(14)

CFC患者51例中、Schulzら(2008)はBRAF (47%)、MAP2K1(9.8%)、MAP2K2(5.9%)、KRAS (5.9%)遺伝子に変異を同定した。顔貌を注意深く評価した結果、MAP2K1変異を有する患者は、眼瞼裂の大口症および水平形状を示したが、MAP2K2変異を有する患者は、高い額、耳介低位、重度の眼瞼下垂、眼角上ヒダ、および目立った眼窩上隆起を有する長くて狭い顔面を有したことが示唆された。

CFCと臨床診断された6例において、Nystromら(2008)はBRAF (2)、KRAS (1)、MEK1(1)、MEK2(2)遺伝子の変異を同定した。CFCと診断された7人目の患者は、SOS1遺伝子(182530)に変異があり、これは通常、Noonan症候群-4(NS4; 610733)と関連している。Noonan症候群と診断された8人目の患者は、通常CFCと関連するBRAF遺伝子突然変異があることがわかった。Nystromら(2008)は、CFCとヌーナン症候群の分子的および臨床的重複は複雑であると結論づけ、対立遺伝子障害を表す可能性さえあることを示唆した。しかし、Neriら(2008)は、Nystromら(2008)が報告した2例の患者の診断に異議を唱えた。Neriら(2008)は、SOS1変異保有CFC患者は実際には典型的なNoonan症候群であり、BRAF保有NS患者は実際に典型的なCFCであると結論した。Neriら(2008)は、NSはPTPN11(176876)、SOS1、RAF1遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があること、CFCはBRAF、MEK1、MEK2遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があること、コステロ症候群の診断はHRAS変異を有する患者に限定すべきであると述べている。

 

疾患概念の歴史

Rauenら(2000)は、特徴的な軽微な顔面奇形、心臓欠損、外胚葉性奇形(毛孔性角化症)、発達遅滞など、CFC症候群の表現型を呈した19カ月の女児の症例を報告した。患者は、Noonan症候群の臨界領域に近接する12q21.2-q22に間質性欠失を有することが見出され、この患者においてCFCがNoonan症候群と遺伝的に異なることを示唆した。Rauenら(2002)は、細胞遺伝学的にRauenら(2000)が報告したものと同一の間質欠失を有する患者を追加報告した。患者はXYY性染色体体体体質であった。マイクロアレイベースの比較ゲノムハイブリダイゼーションにより、欠失と2番目のY染色体の両方が確認された。12q上の欠失は、欠失に含まれる4つのBACクローンのゲノム位置によって示されるように、少なくとも14Mbに及んだ。発端者はCFCの古典的特徴を持たなかったが、CFC症候群を示唆する幾つかの異形頭蓋顔面特性、外胚葉異常、および中等度の発達遅延を有した。ZollinoとNeri (2000)は、古典的CFC症候群患者7例を対象に、Rauenら(2000)が用いたのと同じプローブを用いたFISHを用いて12q21-q22欠失を検索したところ、欠失は認められなかった。表現型の特徴に基づき、ZollinoとNeri (2000)およびNeriら(2003)は、Rauenら(2000, 2002)が提示した患者はCFCを有していないと主張した。Rauen and Cotter (2003)は、「CFCが別個の存在を表しているかどうか、またはCFCがヌーナン症候群(NS)スペクトラムの一部であるかどうかについては議論がある」と述べている。彼らは、CFCと表現型の特徴を共有するNoonan症候群患者における染色体12q24.1上のPTPN11遺伝子突然変異の同定を指摘した。Editor’s Note, Carey (2003)は、12q21.2-q22がCFCの候補領域であるという考え方は結論ではなく、仮説であると述べている。(37)

 

動物モデル

Anastasakiら(2009)は、ゼブラフィッシュ胚において28のBRAFおよびMEK対立遺伝子のパネルを発現させ、ヒト疾患対立遺伝子の機能およびこの経路の利用可能な化学的阻害剤を評価した。キナーゼ活性化およびキナーゼ障害CFC突然変異体対立遺伝子はいずれも、初期発生中に発現させた場合、同等の発生転帰を促進した。CFC-ゼブラフィッシュ胚をFGF-MAPK経路の阻害剤で処理すると、正常な初期発生を回復させることができた。MEK阻害剤による処理はMEK阻害剤のさらなる望ましくない発生影響なしに胚の正常な初期発生を回復することができる発生ウインドウがあった。(1)

Inoueら(2014)は、gln241対arg (Q241R)変異を有するBrafを発現するヘテロ接合ノックインマウスを作製し、これは、CFC症候群における最も頻繁な変異、gln257対arg (Q257R; 164757.0013)に対応する。Braf Q241R/+マウスは、胎児または新生児の致死性を示し、肝壊死、浮腫、頭蓋顔面異常、ならびに心肥大、心臓弁の肥大、心室非圧密、および心室中隔欠損を含む心臓欠損を伴った。ブラフQ241R/+胚はまた、大量に膨張した頸静脈リンパ囊および皮下リンパ管を示した。Mek阻害剤による出生前処置は、頭蓋顔面異常および浮腫の改善を伴って、Braf Q241R/+胚における胚致死性を部分的に救済した。ヒストン-3脱メチル化酵素阻害剤を投与した後、1匹の生存仔が得られた。Mekとヒストン‐3デメチラーゼ阻害剤との併用処理は、Braf Q241R/+胚における生存率をさらに増加させ、拡大した心臓弁を改善した。(16)

 

  1. Anastasaki, C., Estep, A. L., Marais, R., Rauen, K. A., Patton, E. E. Kinase-activating and kinase-impaired cardio-facio-cutaneous syndrome alleles have activity during zebrafish development and are sensitive to small molecule inhibitors. Molec. Genet. 18: 2543-2554, 2009. [PubMed: 19376813imagesrelated citations] [Full Text]
  2. Armour, C. M., Allanson, J. E. Further delineation of cardio-facio-cutaneous syndrome: clinical features of 38 individuals with proven mutations. (Letter) Med. Genet. 45: 249-254, 2008. [PubMed: 18039946related citations] [Full Text]
  3. Baraitser, M., Patton, M. A. A Noonan-like short stature syndrome with sparse hair. Med. Genet. 23: 161-164, 1986. [PubMed: 3712393related citations] [Full Text]
  4. Bottani, A., Hammerer, I., Schinzel, A. The cardio-facio-cutaneous syndrome: report of a patient and review of the literature. J. Pediat. 150: 486-488, 1991. [PubMed: 1915501related citations] [Full Text]
  5. Carey, J. C. Editor’s note: regarding correspondence on CFC syndrome and interstitial 12q deletions. J. Med. Genet. 116A: 413 only, 2003. [PubMed: 12522804related citations] [Full Text]
  6. Chrzanowska, K., Fryns, J. P., Van den Berghe, H. Cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome: report of a new patient. J. Med. Genet. 33: 471-473, 1989. [PubMed: 2596505related citations] [Full Text]
  7. Corsello, G., Giuffre, L. Cardiofaciocutaneous syndrome: notes on clinical variability and natural history. (Letter) J. Med. Genet. 41: 265-266, 1991. [PubMed: 1785648related citations] [Full Text]
  8. Estep, A. L., Tidyman, W. E., Teitell, M. A., Cotter, P. D., Rauen, K. A. HRAS mutation in Costello syndrome: detection of constitutional activating mutations in codon 12 and 13 and loss of wild-type allele in malignancy. J. Med. Genet. 140A: 8-16, 2006. [PubMed: 16372351related citations] [Full Text]
  9. Fryer, A. E., Holt, P. J., Hughes, H. E. The cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome and Noonan syndrome: are they the same? J. Med. Genet. 38: 548-551, 1991. [PubMed: 2063896related citations] [Full Text]
  10. Garnett, M. J., Marais, R. Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene.Cancer Cell 6: 313-319, 2004. [PubMed: 15488754related citations] [Full Text]
  11. Ghezzi, M., Parenti, G., de Franchis, R., Farina, V., de Leva, F., Guarino, A., Berni Canani, R., Strisciuglio, P. Clinical variability of cardio-facio-cutaneous syndrome: report of two additional cases. Genet. 42: 206-209, 1992. [PubMed: 1358488related citations] [Full Text]
  12. Goodwin, A. F., Oberoi, S., Landan, M., Charles, C., Groth, J., Martinez, A., Fairley, C., Weiss, L. A., Tidyman, W. E., Klein, O. D., Rauen, K. A. Craniofacial and dental development in cardio-facio-cutaneous syndrome: the importance of Ras signaling homeostasis. Genet. 83: 539-544, 2013. [PubMed: 22946697imagesrelated citations] [Full Text]
  13. Grebe, T. A., Clericuzio, C. Neurologic and gastrointestinal dysfunction in cardio-facio-cutaneous syndrome: identification of a severe phenotype. J. Med. Genet. 95: 135-143, 2000. [PubMed: 11078563related citations] [Full Text]
  14. Gripp, K. W., Lin, A. E., Nicholson, L., Allen, W., Cramer, A., Jones, K. L., Kutz, W., Peck, D., Rebolledo, M. A., Wheeler, P. G., Wilson, W., Al-Rahawan, M. M., Stabley, D. L., Sol-Church, K. Further delineation of the phenotype resulting from BRAFor MEK1 germline mutations helps differentiate cardio-facio-cutaneous syndrome from Costello syndrome. J. Med. Genet. 143A: 1472-1480, 2007. [PubMed: 17551924related citations] [Full Text]
  15. Gross-Tsur, V., Gross-Kieselstein, E., Amir, N. Cardio-facio cutaneous syndrome: neurological manifestations. Genet. 38: 382-386, 1990. [PubMed: 2149308related citations] [Full Text]
  16. Inoue, S., Moriya, M., Watanabe, Y., Miyagawa-Tomita, S., Niihori, T., Oba, D., Ono, M., Kure, S., Ogura, T., Matsubara, Y., Aoki, Y. New BRAFknockin mice provide a pathogenetic mechanism of developmental defects and a therapeutic approach in cardio-facio-cutaneous syndrome. Molec. Genet. 23: 6553-6566, 2014. [PubMed: 25035421related citations] [Full Text]
  17. Ion, A., Tartaglia, M., Song, X., Kalidas, K., van der Burgt, I., Shaw, A. C., Ming, J. E., Zampino, G., Zackai, E. H., Dean, J. C. S., Somer, M., Parenti, G., Crosby, A. H., Patton, M. A., Gelb, B. D., Jeffery, S. Absence of PTPN11 mutations in 28 cases of cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome. Genet. 111: 421-427, 2002. [PubMed: 12384786related citations] [Full Text]
  18. Kavamura, M. I., Peres, C. A., Alchorne, M. M. A., Brunoni, D. CFC index for the diagnosis of cardiofaciocutaneous syndrome. J. Med. Genet. 112: 12-16, 2002. [PubMed: 12239713related citations] [Full Text]
  19. Krajewska-Walasek, M., Chrzanowska, K., Jastrzbska, M. The cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome: two possible new cases and review of the literature. Dysmorph. 5: 65-72, 1996. [PubMed: 8867662related citations] [Full Text]
  20. Lecora, M., Parenti, G., Andria, G. CFC syndrome: report of familial cases. (Letter) Genet. 50: 558-559, 1996. [PubMed: 9147900related citations] [Full Text]
  21. Legius, E., Schollen, E., Matthijs, G., Fryns, J.-P. Fine mapping of Noonan/cardio-facio cutaneous syndrome in a large family. J. Hum. Genet. 6: 32-37, 1998. [PubMed: 9781012related citations] [Full Text]
  22. Leichtman, L. G. Are cardio-facio-cutaneous syndrome and Noonan syndrome distinct? A case of CFC offspring of a mother with Noonan syndrome. Dysmorph. 5: 61-64, 1996. [PubMed: 8867661related citations] [Full Text]
  23. Linden, H. C., Price, S. M. Cardiofaciocutaneous syndrome in a mother and two sons with a MEK2 mutation. Dysmorph. 20: 86-88, 2011. [PubMed: 21178588related citations] [Full Text]
  24. Manoukian, S., Lalatta, F., Selicorni, A., Tadini, G., Cavalli, R., Neri, G. Cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome: report of an adult without mental retardation. J. Med. Genet. 63: 382-385, 1996. [PubMed: 8725790related citations] [Full Text]
  25. Matsuda, Y., Murano, I., Kondoh, O., Matsuo, K., Kajii, T. Cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome: report of two patients without hyperkeratotic skin lesions. J. Med. Genet. 39: 144-147, 1991. [PubMed: 1842204related citations] [Full Text]
  26. McGaughran, J. Cardio-facio-cutaneous syndrome: first presentation in a 52-year-old woman. (Letter) J. Med. Genet. 116A: 210-212, 2003. [PubMed: 12494447related citations] [Full Text]
  27. Mucklow, E. S. A case of cardio-facio-cutaneous syndrome. J. Med. Genet. 33: 474-475, 1989. [PubMed: 2596506related citations] [Full Text]
  28. Musante, L., Kehl, H. G., Majewski, F., Meinecke, P., Schweiger, S., Gillessen-Kaesbach, G., Wieczorek, D., Hinkel, G. K., Tinschert, S., Hoeltzenbein, M., Ropers, H.-H., Kalscheuer, V. M. Spectrum of mutations in PTPN11 and genotype-phenotype correlation in 96 patients with Noonan syndrome and five patients with cardio-facio-cutaneous syndrome. J. Hum. Genet. 11: 201-206, 2003. Note: Erratum: Europ. J. Hum. Genet. 11: 551 only, 2003. [PubMed: 12634870related citations] [Full Text]
  29. Navaratnam, A. E. D., Hodgson, G. A. Ulerythema ophryogenes with mental retardation. Roy. Soc. Med. 66: 233-234, 1973. [PubMed: 4697981related citations]
  30. Neri, G., Allanson, J., Kavamura, M. I. No reason yet to change diagnostic criteria for Noonan, Costello and cardio-facio-cutaneous syndromes. (Letter) Med. Genet. 45: 832 only, 2008. [PubMed: 19047498related citations] [Full Text]
  31. Neri, G., Kavamura, M. I., Zollino, M., Opitz, J. M. CFC syndrome. J. Med. Genet. 116A: 410 only, 2003. [PubMed: 12522802related citations] [Full Text]
  32. Neri, G., Sabatino, G., Bertini, E., Genuardi, M. The CFC syndrome–report of the first two cases outside the United States. J. Med. Genet. 27: 767-771, 1987. [PubMed: 3425595related citations] [Full Text]
  33. Neri, G., Zollino, M., Reynolds, J. F. The Noonan-CFC controversy. (Editorial) J. Med. Genet. 39: 367-370, 1991. [PubMed: 1867292related citations] [Full Text]
  34. Niihori, T., Aoki, Y., Narumi, Y., Neri, G., Cave, H., Verloes, A., Okamoto, N., Hennekam, R. C. M., Gillessen-Kaesbach, G., Wieczorek, D., Kavamura, M.I., Kurosawa, K., and 12 others. Germline KRAS and BRAFmutations in cardio-facio-cutaneous syndrome. Nature Genet. 38: 294-296, 2006. [PubMed: 16474404related citations] [Full Text]
  35. Nystrom, A.-M., Ekvall, S., Berglund, E., Bjorkqvist, M., Braathen, G., Duchen, K., Enell, H., Holmberg, E., Holmlund, U., Olsson-Engman, M., Anneren, G., Bondeson, M.-L. Noonan and cardio-facio-cutaneous syndromes: two clinically and genetically overlapping disorders. Med. Genet. 45: 500-506, 2008. [PubMed: 18456719related citations] [Full Text]
  36. Rauen, K. A., Albertson, D. G., Pinkel, D., Cotter, P. D. Additional patient with del(12)(q21.2q22): further evidence for a candidate region for cardio-facio-cutaneous syndrome? J. Med. Genet. 110: 51-56, 2002. [PubMed: 12116271related citations] [Full Text]
  37. Rauen, K. A., Cotter, P. D., Bitts, S. M., Cox, V. A., Golabi, M. Cardio-facio-cutaneous syndrome phenotype in an individual with an interstitial deletion of 12q: identification of a candidate region for CFC syndrome. J. Med. Genet. 93: 219-222, 2000. [PubMed: 10925386related citations] [Full Text]
  38. Rauen, K. A., Cotter, P. D. Cardio-facio-cutaneous syndrome phenotype and del(12q). J. Med. Genet. 116A: 411-412, 2003. [PubMed: 12522803related citations] [Full Text]
  39. Rauen, K. A. Distinguishing Costello versus cardio-facio-cutaneous syndrome: BRAFmutations in patients with a Costello phenotype. (Letter) J. Med. Genet. 140A: 1681-1683, 2006. [PubMed: 16804887related citations] [Full Text]
  40. Reynolds, J. F., Neri, G., Herrmann, J. P., Blumberg, B., Coldwell, J. G., Miles, P. V., Opitz, J. M. New multiple congenital anomalies/mental retardation syndrome with cardio-facio-cutaneous involvement–the CFC syndrome. J. Med. Genet. 25: 413-427, 1986. [PubMed: 3789005related citations] [Full Text]
  41. Roberts, A., Allanson, J., Jadico, S. K., Kavamura, M. I., Noonan, J., Opitz, J. M., Young, T., Neri, G. The cardiofaciocutaneous syndrome. Med. Genet. 43: 833-842, 2006. [PubMed: 16825433imagesrelated citations] [Full Text]
  42. Rodriguez-Viciana, P., Tetsu, O., Tidyman, W. E., Estep, A. L., Conger, B. A., Santa Cruz, M., McCormick, F., Rauen, K. A. Germline mutations in genes within the MAPK pathway cause cardio-facio-cutaneous syndrome.Science 311: 1287-1290, 2006. [PubMed: 16439621related citations] [Full Text]
  43. Sarkozy, A., Carta, C., Moretti, S., Zampino, G., Digilio, M. C., Pantaleoni, F., Scioletti, A. P., Esposito, G., Cordeddu, V., Lepri, F., Petrangeli, V., Dentici, M. L., and 15 others. Germline BRAFmutations in Noonan, LEOPARD, and cardiofaciocutaneous syndromes: molecular diversity and associated phenotypic spectrum. Mutat. 30: 695-702, 2009. [PubMed: 19206169imagesrelated citations] [Full Text]
  44. Schulz, A. L., Albrecht, B., Arici, C., van der Burgt, I., Buske, A., Gillessen-Kaesbach, G., Heller, R., Horn, D., Hubner, C. A., Korenke, G. C., Konig, R., Kress, W., and 15 others. Mutation and phenotypic spectrum in patients with cardio-facio-cutaneous and Costello syndrome Genet. 73: 62-70, 2008. [PubMed: 18042262related citations] [Full Text]
  45. Sorge, G., DiForti, F., Scarano, G., Ventruto, V., Zelante, L., Dallapiccola, B. CFC syndrome: report on three additional cases. J. Med. Genet. 33: 476-478, 1989. [PubMed: 2596507related citations] [Full Text]
  46. Turnpenny, P. D., Dean, J. C. S., Auchterlonie, I. A., Johnston, A. W. Cardiofaciocutaneous syndrome with new ectodermal manifestations. Med. Genet. 29: 428-429, 1992. [PubMed: 1619641related citations] [Full Text]
  47. Van Den Berg, H., Hennekam, R. C. M. Acute lymphoblastic leukaemia in a patient with cardiofaciocutaneous syndrome. Med. Genet. 36: 799-800, 1999. [PubMed: 10528867related citations] [Full Text]
  48. Verloes, A., Le Merrer, M., Soyeur, D., Kaplan, J., Pangalos, C., Rigo, J., Briard, M.-L. CFC syndrome: a syndrome distinct from Noonan syndrome. Genet. 31: 230-234, 1988. [PubMed: 3265306related citations]
  49. Ward, K. A., Moss, C., McKeown, C. The cardio-facio-cutaneous syndrome: a manifestation of the Noonan syndrome? J. Derm. 131: 270-274, 1994. [PubMed: 7917994related citations] [Full Text]
  50. Wieczorek, D., Majewski, F., Gillessen-Kaesbach, G. Cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome–a distinct entity? Report of three patients demonstrating the diagnostic difficulties in delineation of CFC syndrome. Genet. 52: 37-46, 1997. [PubMed: 9272711related citations] [Full Text]
  51. Zollino, M., Neri, G. Partial deletion of chromosome 12q is not usually associated with CFC syndrome. J. Med. Genet. 95: 296 only, 2000. [PubMed: 11102944related citations] [Full Text]

 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

プロフィールはこちら