疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
また、DHDDS遺伝子の複合ヘテロ接合性変異によって先天性グリコシル化異常症Ibb型（CDG1BB）が引き起こされることもあります。CDG1BBは、タンパク質の糖鎖付加の異常によって多臓器に影響を及ぼす重篤な疾患で、これまでに1例のみが報告されています。
複合ヘテロ接合性変異とは、異なる二つの変異が同じ遺伝子のそれぞれのアレル（対立遺伝子）に存在する状態を指します。ヒトは通常、遺伝子の一つのコピーを母親から、もう一つを父親から受け取ります。この際、片方のアレルにある変異ともう片方のアレルにある異なる変異が原因で、遺伝子の正常な機能が損なわれることがあります。
例えば、DHDDS遺伝子に関しては、複合ヘテロ接合性の患者では、父方から受け継いだアレルに一つの変異、母方から受け継いだアレルに別の変異があるため、両方の遺伝子コピーが正常に機能せず、結果として疾患が引き起こされます。この遺伝形式は、常染色体劣性遺伝疾患においてよく見られます。
この異常により、例えば先天性グリコシル化異常症Ibb型のように、タンパク質の正常な糖鎖付加ができなくなることがあります。
網膜色素変性症に関連する一般的な表現型および遺伝的多様性については網膜色素変性症概論を、先天性グリコシル化異常症については先天性グリコシル化異常症Ia型（先天性糖鎖異常症1a型）を参照すると、より詳しい情報が得られます。
臨床的特徴
網膜色素変性症59型（RP59）
網膜色素変性症59型（RP59）は、視力の低下や夜盲、周辺視野の喪失を特徴とする進行性の遺伝性眼疾患です。特にアシュケナージ系ユダヤ人に多く見られ、DHDDS遺伝子（1p36.11に位置）におけるホモ接合性ミスセンス変異（特にK42E変異）が原因で発症します。初期症状は夜間視力の障害と周辺視野の縮小で、進行すると網膜の血管が細くなり、視野が狭まり、最終的には法的盲に至ります。患者は網膜電図（ERG）において杆体および錐体の反応が低下または消失することで診断され、網膜の色素変性や視神経乳頭の萎縮、骨棘様の色素沈着が見られます。
DHDDS遺伝子は、ドリコール合成に関与する酵素をコードしており、この酵素の機能障害がRP59の発症に関連しています。RP59患者では、血漿や尿中の短鎖型ドリコールが増加しており、これがRP59のバイオマーカーとして役立つ可能性が示唆されています。また、RP59患者は全身的なグリコシル化異常は示さないものの、ドリコールの代謝異常が確認されています。
この疾患は緩やかに進行し、患者は20代から40代の間に視力をほぼ失う場合が多いですが、その他の身体的異常や骨格異常は基本的に伴いません。RP59は視覚機能に特化した遺伝性疾患であり、主に網膜の光受容体細胞の機能不全が原因です。
先天性グリコシル化異常症Ibb型（CDG1BB）
先天性グリコシル化異常症Ibb型（CDG1BB）は、DHDDS遺伝子における複合ヘテロ接合性変異によって引き起こされる、非常に稀で致死性の代謝障害です。Sabry ら（2016）が報告した症例では、非血縁関係の両親から生まれた男児が、多系統障害を発症しました。この乳児は、子宮内発育遅延、低緊張、肝腫大、小陰茎、停留睾丸、てんかん発作などの症状を呈し、重篤な神経症状や感音性難聴も見られました。生後2ヶ月の眼科検査で視覚および聴覚障害が確認され、最終的には生後8ヶ月でてんかん重積状態により死亡しました。
血液検査では、血漿タンパク質の低グリコシル化が示され、患者の線維芽細胞では短鎖ドリコール結合型オリゴ糖の蓄積が認められました。これらの所見は、先天性グリコシル化異常症I型に一致しており、DHDDS遺伝子の異常による糖鎖形成不全が関与しています。この疾患は、通常、生命維持に重要なタンパク質のグリコシル化が著しく低下するため、複数の臓器や機能に影響を与え、重篤な症状を引き起こします。
生化学的特徴
マッピング
この研究により、DHDDS遺伝子の変異がRP59の原因であることが明らかとなり、アシュケナージ系ユダヤ人集団におけるRP59の遺伝的基盤が解明されました。ホモ接合性マッピングは、発症者の間で共通するゲノム領域を特定し、遺伝的原因を絞り込む有効な方法であり、この研究でもそのアプローチが成功を収めました。
遺伝
常染色体劣性遺伝では、患者が両親からそれぞれ1つずつの変異遺伝子を受け取ることで疾患が発症します。この場合、RP59患者は両親からDHDDS遺伝子の変異型アレルを1つずつ受け継いでおり、両親自体は発症していないものの、保因者であることが確認されました。このような遺伝パターンは、発症リスクが家族内で特定の確率で遺伝することを示しています。
分子遺伝学
網膜色素変性症59
Zuchner ら（2011年）は、網膜色素変性症（RP）を患っているアシュケナージ系ユダヤ人家族の4人の兄弟のうち3人について研究しました。この家族では、既知のRP関連遺伝子の変異は確認されませんでしたが、全エクソームシーケンスによってDHDDS遺伝子（K42E; 608172.0001）の変異が同定されました。RPを発症した兄弟はこの変異をホモ接合型で持っていましたが、発症していない兄弟姉妹は変異を持っておらず、両親はヘテロ接合型でした。これにより、この変異は常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝していることが確認されました。
このK42E変異はアシュケナージ系ユダヤ人集団に多く見られることが分かっており、717人のアシュケナージ系ユダヤ人対照者のうち8人にヘテロ接合型が確認されましたが、6,977人の非アシュケナージ系白人対照者にはこの変異が見られませんでした。このことから、Zuchnerらはこの変異が祖先の創始者から生じた可能性が高いと考えました。
さらに、Zelingerら（2011年）は、123人のアシュケナージ系ユダヤ人RP患者のうち15人（12%）にK42E変異のホモ接合性を特定し、アシュケナージ系ユダヤ人におけるキャリア頻度が0.3%であることを示しました。この変異は、他の民族集団や他の遺伝性網膜疾患患者では検出されませんでした。
機能的研究では、Sabry ら（2016年）がK42Eバリアントを持つ酵母が正常な成長を示さないことを確認し、これは機能喪失変異であることを示唆しました。この変異を導入した酵母では、カルボキシペプチダーゼYの低グリコシル化も観察され、これらの欠陥は野生型DHDDSによって回復することが示されました。この結果は、K42E変異がRP59の原因である可能性を強く示唆しています。
先天性グリコシル化異常症Ibb型（CDG1BB）
先天性グリコシル化異常症Ibb型（CDG1BB）について、Sabryら（2016年）は、DHDDS遺伝子にナンセンス変異とスプライス部位変異による複合ヘテロ接合性が原因であることを報告しました。この患者の細胞では、スプライス部位変異が完全に機能を失わず、「リーキー・スプライスサイト変異」により20～25%の正常なDHDDS mRNAが残り、DHDDS酵素活性は対照群の35%が維持されていました。また、この患者はALG6遺伝子のF304S多型も保有しており、糖鎖形成に関与する他の遺伝子変異を持つ患者の症状を悪化させる疾患修飾因子であると考えられています。Sabryらは、この症例の表現型が、網膜色素変性症59型（RP59）患者で報告されているものよりもはるかに重篤であることを指摘しています。
Leaky splice site mutation（リーキー・スプライス部位変異）とは、スプライシングと呼ばれる遺伝子のプロセスが完全には正常に行われない変異のことです。通常、スプライシングでは、遺伝子のエクソン（タンパク質をコードする部分）とイントロン（非コード領域）の境界にある特定の「スプライス部位」を認識し、イントロンを除去してエクソンを正しく繋げます。このスプライス部位に変異が起こると、スプライシングが異常になり、正常なmRNAが作られなくなることがあります。
「リーキー」という用語は、スプライス部位が部分的に機能を維持していることを示します。つまり、変異によってスプライシングの効率は低下しているものの、完全に機能を失っているわけではなく、ある程度の正しいスプライシングが行われます。これにより、一部の正常なmRNAや機能するタンパク質が少量生成されることがあります。
このタイプの変異は、タンパク質の機能が完全に失われないため、重症度が軽減されることがありますが、それでも疾患を引き起こす可能性があります。
動物モデル
疾患の別名
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
