ミトコンドリア複合体I欠損核20型（ACAD9欠損症）

ミトコンドリア複合体I欠損核タイプ20（MC1DN20）は、染色体3q21に位置するACAD9遺伝子（611103）の変異によって引き起こされる遺伝病です。この病気は、ホモ接合体または複合ヘテロ接合体の変異により発症し、番号記号（#）が用いられています。

MC1DN20は常染色体劣性の多系統疾患で、筋肉、肝臓、線維芽細胞でのミトコンドリア複合体Iの活性が低下します。これにより、急性代謝性アシドーシス、肥大型心筋症、筋力低下などの小児期に発症する特徴的な症状が見られます。

ミトコンドリア複合体I欠損の遺伝的多様性については、ミトコンドリア複合体I欠損核1型を参照してください。

Haackらによる2010年の研究では、ミトコンドリア複合体I欠損症の4例が報告されました。2人の兄弟姉妹のうち、姉は生後すぐに心肺機能低下、肥大型心筋症、脳症、重篤な乳酸アシドーシスを示し、生後46日で亡くなりました。彼女の筋肉では複合体I活性が9〜14％、肝臓では1％、線維芽細胞では32〜39％と低下していました。筋肉と肝臓の複合体V活性もそれぞれ52％、38％と低下し、複合体Iの不安定性やアセンブリーの障害が示唆されました。弟は出生時に筋緊張低下、心肥大、乳酸アシドーシスを示しましたが、リボフラビン治療により良好な反応を示しました。別の2人の女児も同様の症状を示し、それぞれ2歳と12歳で亡くなりました。これらの患者には脂肪酸のβ酸化の欠損は見られませんでした。

2012年のHaackらの研究では、複合体I欠損症と肥大型心筋症、筋緊張低下、乳酸アシドーシス、運動不耐性を有する3人の患者がいる家族が報告されました。患者の1人の筋生検で複合体I活性は正常値のわずか3％でした。

臨床的変動

Heら（2007）とDewulfら（2016）によるミトコンドリア複合体I欠損症に関する研究では、臨床的変動の広範囲な例が報告されています。

これらの報告は、ミトコンドリア複合体I欠損症が複雑で多様な臨床症状を呈することを示しています。患者によって症状の重さや種類に大きな差があり、同じ家族内でも異なる症状が現れることがあります。

Haackら（2010）による報告では、ミトコンドリア複合体I欠損症を持つ男児が取り上げられています。この男児は出生時に筋緊張低下、心肥大、乳酸アシドーシスの症状を示しました。

治療として、彼はリボフラビンを用いた積極的な治療を受けました。この治療により、彼は良好な臨床反応を示し、5歳の時点で認知障害がなく、精神運動発達も正常であったと報告されています。

このケースは、ミトコンドリア複合体I欠損症の臨床管理において、リボフラビンを含む特定の治療法が効果的である可能性を示唆しています。ただし、ミトコンドリア疾患の治療は症例によって異なるため、個々の患者に応じた治療計画の立案が重要です。

ACAD9欠損症の正確な有病率は不明ですが、これまでに少なくとも25人の患者が科学文献に記載されています。ACAD9欠損症はまれな代謝障害であり、主にミトコンドリアの機能障害に関連しています。ACAD9は、ミトコンドリアでの脂肪酸のβ酸化と呼吸鎖複合体Iのアセンブリーに重要な役割を果たします。この酵素の欠損により、エネルギー代謝が影響を受け、様々な臨床症状が引き起こされる可能性があります。

ACAD9欠損症の診断は遺伝的テストや生化学的分析によって行われ、症状は非常に多様です。これには筋肉の弱さ、心筋症、発達遅延、神経系の問題などが含まれることがあります。その稀少性と症状の多様性のため、ACAD9欠損症は診断が難しいことがあり、実際の患者数は報告されている数よりも多い可能性があります。

遺伝性代謝疾患としてのACAD9欠損症の理解はまだ進行中であり、今後さらなる研究によって、この疾患のより深い理解や治療法の開発が期待されています。

ACAD9欠損症は、ACAD9遺伝子の突然変異によって引き起こされる遺伝性代謝疾患です。ACAD9遺伝子は、ミトコンドリア内での2つの重要なプロセスに不可欠な酵素のコードを含んでいます。

複合体Iのアセンブリー:
ACAD9遺伝子は、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体Iの組み立てに関与する酵素の産生を指示します。複合体Iは、酸化的リン酸化と呼ばれるプロセスの一部であり、このプロセスによって細胞はATP（エネルギーの分子）を生成します。これは、細胞がエネルギーを産生するための基本的な方法です。

脂肪酸酸化:
また、ACAD9酵素はミトコンドリアでの脂肪酸酸化にも関与しています。このプロセスでは、脂肪が分解されてエネルギーに変換されます。ACAD9は特に長鎖脂肪酸の代謝を支援し、これらの脂肪酸は心臓や筋肉などの組織にとって主要なエネルギー源となります。特に、食事のない期間（絶食）には、脂肪酸が重要なエネルギー源となります。

ACAD9遺伝子変異の影響は多岐にわたり、複合体Iのアセンブリーや長鎖脂肪酸の酸化プロセスに様々な程度で影響を与えることがあります。これらの機能障害は、脳筋症や肥大型心筋症などの重篤な徴候や症状につながることがあります。エネルギー産生の障害により、特にエネルギー消費が高い組織や臓器の細胞が影響を受け、これがACAD9欠損症の症状を引き起こすと考えられています。この疾患の正確なメカニズムはまだ完全には解明されておらず、現在も研究が進められています。ACAD9欠損症の診断と治療には、遺伝的検査や代謝の評価が重要です。

Haackらによる2010年と2012年の研究で報告された家族における複合体I欠損症核タイプ20（MC1DN20）の伝播パターンは、常染色体劣性遺伝と一致していることが確認されています。この情報は、ミトコンドリア複合体I欠損症の遺伝的背景と臨床管理の理解に重要です。

Haackら（2010年）の研究では、ミトコンドリア複合体I欠損症核20型患者4人（うち2人は兄弟）において、ACAD9遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（611103.0002-611103.0006）を同定しました。彼らは、エクソーム配列決定と機能的細胞アッセイを組み合わせて、複合体I欠損症の分子基盤の解明に成功しました。

Heら（2007年）は、ACAD9遺伝子の4bp挿入（611103.0001）を含む変異を患者1において同定しました。この変異は、転写障害を示唆していました。

Haackら（2012年）は、肥大型心筋症を特徴とするミトコンドリア複合体I欠損症家系の患者において、ACAD9遺伝子のホモ接合体変異（611103.0006）を確認しました。

Dewulfら（2016年）は、ACAD9遺伝子に新規変異を持つ3つの非血縁家族からの9人の患者を報告しました。これらの患者の中には、リボフラビン治療により良好な経過を見せた例も含まれていました。

ACAD9遺伝子の変異と関連する表現型についての研究では、ACAD9欠損症患者で見られるACAD酵素活性の範囲が広いことがわかっています。Schiffらの2015年の研究では、大腸菌でのin vitro機能発現アッセイを使用して、24人のACAD9欠損症患者における16の病原性ACAD9変異の影響を調査しました。

研究の主な発見は以下の通りです。

ACAD酵素活性の範囲: 変異によって引き起こされるACAD酵素の活性は、検出不能レベルから正常レベルまで大きく異なりました。これは、ACAD9変異がACAD酵素の機能にさまざまな影響を与えることを示しています。

ACAD9欠損症患者の表現型との相関: 残存するACAD酵素脱水素酵素活性とACAD9欠損症患者の症状の重症度の間には逆相関が見られました。つまり、ACAD酵素活性が高い患者は比較的軽度の症状を示す傾向があります。

脂肪酸酸化の重要性: 研究により、ACAD9は脂肪酸酸化において生理的な役割を果たしており、その欠損が患者の症状の重症度に寄与している可能性が示唆されました。

治療への影響: この研究は、ACAD9欠損症患者の治療戦略が、複合体Iの機能不全だけでなく、脂肪酸酸化の障害にも対応する必要があることを示唆しています。

この研究は、ACAD9欠損症の患者に対する治療戦略を改善するための基盤を提供し、遺伝子型と表現型の関係に関する重要な情報を提供します。

Sinsheimerら（2021年）は、Acad9遺伝子をホモ接合性でノックアウトしたマウスモデルを開発し、その特徴を調査しました。全身Acad9ノックアウトは胚致死を引き起こしました。心臓特異的Acad9ノックアウトマウスでは、心臓組織でECSITやACADVLの発現が見られず、ACADMの発現も減少していました。心臓ミトコンドリアは複合体Iに反応せず、生後14日目には心筋症が発症しました。筋肉特異的Acad9ノックアウトマウスは、生後2〜6ヵ月で運動耐容能が低下し、血中乳酸値が上昇しました。これらの結果から、心疾患が子宮内で始まる可能性が示唆されました。

Acyl-CoA dehydrogenase 9 deficiency　ACAD9欠損症
Deficiency of acyl-CoA dehydrogenase family member 9
Mitochondrial complex I deficiency due to ACAD9 deficiency

www.omim.org/entry/611126