ミトコンドリア複合体I欠損核1型

ミトコンドリア複合体I、またはNADHデヒドロゲナーゼは、ミトコンドリアの呼吸鎖における最初の大きな酵素複合体です。この複合体は、細胞呼吸とエネルギー生成のプロセスである酸化的リン酸化において重要な役割を果たします。以下にミトコンドリア複合体Iの主な機能を説明します。

電子伝達の開始: 複合体IはNADHから電子を受け取り、それをユビキノン（コエンザイムQ）に移す。このプロセスは、電子伝達鎖（ETC）の初期段階で起こります。

プロトン勾配の生成: 電子伝達の過程で、複合体Iはミトコンドリアの内膜を越えてプロトン（H+イオン）をポンプし、膜間隙とマトリックスの間にプロトン勾配を作り出します。

ATP合成の促進: 作り出されたプロトン勾配は、複合体V（ATP合成酵素）を介してATP（アデノシン三リン酸、エネルギーの通貨）の合成に利用されます。プロトンが勾配に沿って戻ることで、複合体VがATPを生成します。

酸素消費: 電子伝達鎖の最終段階で、酸素は最終的な電子受容体として機能し、水分子を生成します。複合体Iはこのプロセスの初期段階に関与します。

代謝調節: 複合体Iは、細胞のエネルギー状態に応じて、NAD+/NADH比率を調節することで代謝を制御します。

複合体Iの機能障害は、ミトコンドリア疾患、神経変性疾患、およびエネルギー代謝障害につながる可能性があります。これは、ATPの生成が減少し、細胞が必要とするエネルギーを十分に供給できなくなるためです。また、電子伝達の不具合により、過剰な活性酸素種（ROS）が生成され、細胞損傷を引き起こすことがあります。

ミトコンドリア複合体I欠損症に関連する遺伝子の変異は多岐にわたります。以下は、核内コード遺伝子およびミトコンドリアにコードされた遺伝子のリストです。

核内コード遺伝子の変異

NDUFS4遺伝子の変異（MC1DN1、602694）
NDUFS8遺伝子の変異（MC1DN2、618222、602141）
NDUFS7遺伝子の変異（MC1DN3、618224、601825）
NDUFV1遺伝子の変異（MC1DN4、618225、161015）
NDUFS1遺伝子の変異（MC1DN5、618226、157655）
NDUFS2遺伝子の変異（MC1DN6、618228、602985）
NDUFV2遺伝子の変異（MC1DN7、618229、600532）
NDUFS3遺伝子の変異（MC1DN8、618230、603846）
NDUFS6遺伝子の変異（MC1DN9、618232、603848）
NDUFAF2遺伝子の変異（MC1DN10、618233、609653）
NDUFAF1遺伝子の変異（MC1DN11、618234、606934）
NDUFA1遺伝子の変異（MC1DN12、301020、300078）
NDUFA2遺伝子の変異（MC1DN13、618235、602137）
NDUFA11遺伝子の変異（MC1DN14、618236、612638）
NDUFAF4遺伝子の変異（MC1DN15、618237、611776）
NDUFAF5遺伝子の変異（MC1DN16、618238、612360）
NDUFAF6遺伝子の変異（MC1DN17、618239、612392）
NDUFAF3遺伝子の変異（MC1DN18、618240、612911）
FOXRED1遺伝子の変異（MC1DN19、618241、613622）
ACAD9遺伝子の変異（MC1DN20、611126、611103）
NUBPL遺伝子の変異（MC1DN21、618242、613621）
NDUFA10遺伝子の変異（MC1DN22、618243、603835）
NDUFA12遺伝子の変異（MC1DN23、618244、614530）
NDUFB9遺伝子の変異（MC1DN24、618245、601445）
NDUFB3遺伝子の変異（MC1DN25、618246、603839）
NDUFA9遺伝子の変異（MC1DN26、618247、603834）
MTFMT遺伝子の変異（MC1DN27、618248、611766）
NDUFA13遺伝子の変異（MC1DN28、618249、609435）
TMEM126B遺伝子の変異（MC1DN29、618250、615533）
NDUFB11遺伝子の変異（MC1DN30、301021、300403）
TIMMDC1遺伝子の変異（MC1DN31、618251、615534）
NDUFB8遺伝子の変異（MC1DN32、618252、602140）
NDUFA6遺伝子の変異（MC1DN33、618253、602138）
NDUFAF8遺伝子の変異（MC1DN34、618776、618461）
NDUFB10遺伝子の変異（MC1DN35、619003、603843）
NDUFC2遺伝子の変異（MC1DN36、619170、603845）
NDUFA8遺伝子の変異（MC1DN37、619272、603359）
DNAJC30遺伝子の変異（MC1DN38、619382、618202）
NDUFB7遺伝子の変異（MC1DN39、620135、603842）

ミトコンドリア遺伝子の変異

MT-ND1遺伝子の変異（516000）
MT-ND2遺伝子の変異（516001）
MT-ND3遺伝子の変異（516002）
MT-ND4遺伝子の変異（516003）
MT-ND5遺伝子の変異（516005）
MT-ND6遺伝子の変異（516006）

これらの変異は、Leber遺伝性視神経症（LHON; 535000）やLeigh症候群など特定の疾患の表現型と関連していることがあります。また、MT-TS2（590085）など他のミトコンドリア遺伝子の変異が原因で複合体I欠損症を引き起こすこともあります。

複合体I欠損症の診断と治療には、これらの遺伝子変異の特定が重要です。これには遺伝的検査と綿密な臨床評価が必要です。

ミトコンドリアを構成するタンパク質は、実は核（核DNA）とミトコンドリア自身（ミトコンドリアDNA）の両方によってコードされています。これを理解するには、細胞のタンパク質合成の仕組みを少し知る必要があります。

●核によるタンパク質コード
大多数のタンパク質：ミトコンドリアの機能に必要なタンパク質の大部分は、実は細胞の核に存在するDNAによってコードされています。
合成プロセス：これらのタンパク質は細胞質で合成された後、特定のシグナル配列によりミトコンドリアに輸送されます。
機能：これらのタンパク質は、ミトコンドリアのエネルギー産生、代謝プロセス、膜の構造維持などに関与しています。

●ミトコンドリアDNAによるタンパク質コード
少数のタンパク質：ミトコンドリアDNAは比較的小さく、ミトコンドリア内で直接合成されるタンパク質は限られた数しかありません。
合成場所：これらのタンパク質はミトコンドリア内で直接合成されます。
機能：ミトコンドリアDNAによってコードされるタンパク質は、主にミトコンドリアの呼吸鎖やエネルギー産生に関与する重要な部分を構成しています。

●総合すると
ミトコンドリアは、細胞の中で独自のDNAを持つ唯一の細胞器官です。ミトコンドリアの機能に不可欠なタンパク質の多くは、細胞の核に存在するDNAによってコードされ、その後ミトコンドリアに輸送されます。一方で、ミトコンドリア自身のDNAもいくつかの重要なタンパク質をコードしており、これらはミトコンドリア内で直接合成されます。このような仕組みにより、ミトコンドリアはエネルギー産生のために必要な複雑なタンパク質の集合体を効率的に構築・維持しています。

ミトコンドリアに関連する遺伝的変異は、核DNA（核ゲノム）またはミトコンドリアDNA（ミトコンドリアゲノム）のどちらかに生じます。これら二つのゲノムに起こる変異は、異なる特性と影響を持ちます。

●核DNAにおけるミトコンドリア関連遺伝子の変異
遺伝パターン：核DNAの変異は、通常、両親からの遺伝の法則に従います（常染色体劣性遺伝、常染色体優性遺伝、X連鎖遺伝など）。
影響の範囲：核DNA変異は、ミトコンドリアの機能に影響を与える多くの酵素やタンパク質の合成に関与する可能性があります。これにはミトコンドリアの膜構造、エネルギー産生、代謝プロセスなどが含まれます。
症状の多様性：核DNAの変異は、多様な症状を引き起こす可能性があり、しばしば特定の疾患に関連しています。

●ミトコンドリアDNAにおける遺伝子の変異
遺伝パターン：ミトコンドリアDNAの変異は、母系遺伝のパターンを持ちます。つまり、これらの遺伝子は母親から子供へと伝わります。
異質性：ミトコンドリアDNAの変異は、細胞内のミトコンドリア間で異なることがあり、これを異質性（ヘテロプラスミー）と呼びます。このため、変異の影響は個体内で異なる程度で現れることがあります。
特定の症状：ミトコンドリアDNAの変異は、主にエネルギー産生に関わる症状を引き起こします。これには筋肉の弱さ、神経系の障害、視覚障害などが含まれることがあります。

●総合すると
核DNAの変異は、ミトコンドリアの構造と機能に広範囲にわたる影響を及ぼす可能性がありますが、遺伝の方法は従来の両親からの遺伝に基づいています。一方で、ミトコンドリアDNAの変異は、主にエネルギー産生に関連する症状を引き起こし、母系遺伝の特性を持ちます。これらの違いは、ミトコンドリア関連疾患の診断や治療において考慮されるべき重要な要素です。

ミトコンドリア複合体I欠損症は、ミトコンドリア病の一形態で、重篤な多系統障害を引き起こします。ここにその臨床的特徴のいくつかを紹介します。

Van den Heuvelら（1998）の報告：
患者は生後8ヵ月で重度の嘔吐、発育不全、筋緊張低下を示しました。
13ヵ月で精神運動遅滞、痙攣、呼吸遅延、チアノーゼ、筋緊張低下、腱反射低下が見られました。
MRIで大脳基底核の異常が確認され、16ヵ月で心肺不全により死亡しました。

Buddeら（2000）の報告：
女性患者は生後1週間以内に筋緊張低下、視線消失、嗜眠、発育不全を示しました。
男性患者は生後7週で筋緊張低下と視覚・聴覚的注意の欠如が見られました。
両患者とも血中乳酸値の上昇、心臓超音波検査での異常が確認され、いずれも心循環不全により死亡しました。

Petruzzellaら（2001）の報告：
女児は出生後、発育不全、精神運動遅延、筋緊張低下、痙攣、乳酸アシドーシス、心筋症、大脳基底核病変を示しました。
生後7ヵ月で呼吸不全により死亡しました。

Benitら（2003）の報告：
血縁家族の2人の姉妹が複合型I欠損症核1型とLeigh症候群を有していました。

Gonzalez-Quintanaら（2020）の報告：
7歳の女児は生後6ヵ月で筋緊張低下、精神運動遅滞、外斜視を示しました。
生後9ヵ月のMRIで前庭核と内側大脳半月板に異常信号が見られました。
11ヵ月で腕のミオクローヌスを認め、臨床検査で血清と脳脊髄液に乳酸アシドーシスが確認されました。

これらの報告から、ミトコンドリア複合体I欠損症は生命を脅かす重篤な疾患であり、多系統にわたる障害を引き起こすことがわかります。発症年齢や症状の重さは患者によって大きく異なりますが、一般的には生後早期に発症し、発育遅延、筋緊張低下、痙攣、心筋症などの症状が見られます。

核変異またはミトコンドリア変異が判明している患者における神経放射線学的特徴

Lebreら（2011）による研究では、核変異（10例）またはミトコンドリアDNA（mtDNA）変異（20例）を持つ複合体I欠損症患者30例の神経放射線学的特徴がレトロスペクティブに分析されました。この研究の主な結果は以下の通りです。

脳幹のMRI異常：すべての患者のT2強調画像で高輝度、T1強調画像で低輝度の脳幹異常が確認されました。

線条体の異常：30例中27例に少なくとも1つの線条体（被殻または尾状突起）の異常が関連していました。
尾状突起の異常は、mtDNA変異患者においてより一般的（50%）で、核変異患者では比較的少ない（10%）でした。

視床の異常：10例の患者に視床の異常が見られました。

脳卒中様病変：灰白質に主に影響を与える脳卒中様病変は、mtDNA変異患者の40%に観察されましたが、核変異患者には見られませんでした。

びまん性テント上白質脳症：深葉白質を含むびまん性テント上白質脳症は、核変異患者の50%以上で観察されましたが、mtDNA変異患者では見られませんでした。

小脳の異常：小脳の過緊張は患者の45%に認められましたが、小脳萎縮はmtDNA変異患者にのみ認められました。

乳酸の増加：研究対象となった全患者に、磁気共鳴スペクトロスコピーで乳酸が増加していました。

この研究は、複合体I欠損症の神経放射線学的特徴において、核変異とmtDNA変異の間に明確な違いがあることを示しています。核変異患者ではびまん性テント上白質脳症がより一般的であり、mtDNA変異患者では脳卒中様病変や小脳萎縮がより頻繁に見られる傾向があります。

ミトコンドリア病は、おおよそ8,500人に1人の割合で発生すると考えられています。その中でも、小児の最も一般的な原因は、ミトコンドリア複合体I欠損症で、症例の約30％を占めています。

以下は、複合体I欠損症と関連するNDUFS4遺伝子の変異についての研究報告の要約です。

van den Heuvelら（1998年）: 複合体I欠損核1型患者20人のうち1人で、NDUFS4遺伝子に5bpの重複がホモ接合で見つかった。両親はヘテロ接合体だった。

Buddeら（2000）: 血縁関係のない2人の複合体I欠損核1型患者で、NDUFS4遺伝子にホモ接合性の変異が発見された。これらの変異は両家系で障害と分離していた。

Petruzzellaら（2001）: リー症候群を示す複合体I欠損症患者で、NDUFS4 cDNAのホモ接合性のナンセンス変異が確認された。両親はヘテロ接合体だった。

Benitら（2003）: 複合体I欠損症でLeigh症候群を示す家族の2人の姉妹に、NDUFS4遺伝子のホモ接合性のスプライス部位変異が見つかった。

Andersonら（2008）: アシュケナージ・ユダヤ人の両親から生まれた3人の兄弟姉妹で、NDUFS4遺伝子のホモ接合性の1-bp欠失が同定された。この変異はアシュケナージ・ユダヤ人集団において創始者効果と一致していた。

Asseretoら（2014）: アシュケナージ・ユダヤ人でないミトコンドリア複合体I欠損症の2人のきょうだいで、NDUFS4遺伝子の462delA変異のホモ接合性が確認された。

Gonzalez-Quintanaら（2020）: MC1DN1を有する7歳の女児で、NDUFS4遺伝子のスプライシング変異のホモ接合性が同定された。父方の片親性ディスオミーが原因で、患者の筋肉と線維芽細胞でNDUFS4の発現低下が見られた。

これらの研究は、複合体I欠損症の分子遺伝学的な原因の理解を深めるものです。

核内コード遺伝子（NDUFS1、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8、NDUFV1）とミトコンドリアコード遺伝子の変異は、ミトコンドリア複合体I欠損症において異なる表現型と関連しています。これらの変異は、様々な神経疾患、特にLeigh症候群やLeigh様症候群、肥大型心筋症や脳筋症などの疾患を引き起こすことが知られています。以下に、遺伝子型と表現型の相関に関するいくつかのキーポイントをまとめます。

核内コード遺伝子の変異:
NDUFS1、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8、NDUFV1の変異は、主にLeigh症候群やLeigh様症候群を引き起こします。これらは深刻な神経障害を伴う疾患です。
NDUFS2とNDUFV2の変異は、肥大型心筋症や脳筋症と関連しています。これらの疾患は、心臓や筋肉の異常を特徴とします。
ミトコンドリアコード遺伝子の変異:

ミトコンドリアDNAの変異は、臓器特異的なものから多臓器にわたる疾患まで、多様な臨床症状と関連しています。

臨床症状の多様性:
複合体I欠損症の患者は、Leigh症候群やLeigh様症候群などの神経疾患から、心筋症や脳筋症などの筋肉関連の障害に至るまで、さまざまな臨床症状を示すことがあります。

発症年齢の違い:
mtDNA変異を有する患者は、核遺伝子欠損患者に比べて発症年齢が遅い傾向にありますが、重複する範囲があります。
Swalwellらの研究は、小児における複合体I欠損症の重要な原因としてmtDNA変異の役割を強調しました。

これらの知見は、ミトコンドリア疾患の診断と治療において重要な洞察を提供します。

Schefflerの研究室は、チャイニーズハムスター培養細胞における呼吸欠損突然変異体について多くの研究を行いました。彼らは、これらの突然変異体が高い解糖速度を維持するために、培地中の十分なグルコース供給に依存していることを発見しました。ガラクトースでグルコースを代替すると、突然変異体は死んでしまうことがわかりました。その結果、彼らは約3つの突然変異体グループを7つの相補グループに分類しました。

WhitfieldらとMaitiらも、チャイニーズハムスター細胞において、電子伝達鎖に欠陥を持つgal-minus（ガラクトースマイナス）突然変異体を同定しました。特に、いくつかの相補群は電子輸送鎖の複合体Iに欠陥があることが示唆されました。

DayとSchefflerは、これらの相補群の一部がハムスターとマウスでX連鎖性であることを報告しました。遺伝子座（-i）は「res」と記号化され、少なくとも1つの相補性グループが常染色体に存在することが判明しました。

www.omim.org/entry/252010