疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）は、遺伝的な背景を持つ網膜疾患で、網膜の末梢部に正常な血管発達が欠如し、代わりに異常な血管新生が生じることが特徴です。この病気は、症状の範囲が非常に広く、軽度の場合から視力喪失に至る重篤なケースまで見られます。そのため、有病率の正確な評価は困難であり、現在も不明な点が多いです。
FEVRの診断は、眼底検査や蛍光眼底血管造影などの詳細な眼科検査によって行われますが、軽度の症例では視力に影響がないため、罹患していることに気付かないケースもあります。また、家族歴がないか、症状が非常に軽微であるために家族内で診断されていない場合もあり、これらの理由から家族性滲出性硝子体網膜症の有病率は低く見積もられがちです。
さらに、FEVRは遺伝的異質性が高く、疾患を引き起こす複数の遺伝子が同定されています。これらの遺伝子は、網膜血管の発達や維持に関与するシグナル経路に関わっており、変異が異なるため、家族ごとに症状の程度や表現型に幅があります。
診断が受けられない罹患者がいること、そして症状の範囲が広いことは、FEVRの有病率を正確に把握する上での課題となっています。今後、より広範な遺伝子検査や、疾患に対する認識の向上によって、FEVRの診断率が改善され、有病率に関するより正確な情報が得られることが期待されます。
家族性滲出性硝子体網膜症-1（EVR1）は、FZD4遺伝子におけるヘテロ接合体変異によって特徴付けられる遺伝性の網膜疾患です。この疾患は、網膜の異常な血管形成と滲出液の蓄積を引き起こし、視力障害や視力喪失につながる可能性があります。EVR1は染色体11q14上に位置するfrizzled-4（FZD4）遺伝子の変異によって引き起こされ、この遺伝子はWntシグナル伝達経路における重要な受容体の一つとして機能します。
同様に、未熟児網膜症の一型もFZD4遺伝子の変異によって引き起こされます。未熟児網膜症は、主に極度の未熟児に見られる網膜の血管形成不全に関連する疾患であり、重度の場合には網膜剥離や失明に至ることがあります。
EVR1と未熟児網膜症の両方において、FZD4遺伝子の変異は網膜血管の正常な発達と機能に影響を与えることが示されています。FZD4遺伝子は、網膜の血管形成を調節するシグナル伝達経路において重要な役割を担っており、この遺伝子の変異によって血管形成の過程が乱れ、網膜における血管の漏出や異常な新生血管の形成が引き起こされることが理解されています。
これらの遺伝子変異に基づく疾患の理解は、診断および将来的な治療法の開発に向けた重要なステップです。特に、Wntシグナル伝達経路をターゲットとした治療法が、これらの網膜疾患の治療において有望な可能性を秘めています。
FZD4遺伝子の変異は、家族性滲出性硝子体網膜症という眼の疾患に関連しています。この疾患は網膜を攻撃し、徐々に視力を低下させます。変異は、frizzled-4タンパク質の構成要素を変更したり、遺伝物質の挿入や欠失を引き起こしたりします。多くの場合、これらの変異はfrizzled-4の生成量を減少させますが、中には正常にノリンと結合できない不安定なタンパク質を生成する変異もあります。
frizzled-4の量の減少は、眼球の発達中に重要な化学的シグナルの伝達を妨げ、網膜の端での血管形成を阻害します。これにより、家族性滲出性硝子体網膜症患者の網膜への異常な血液供給が引き起こされ、網膜の損傷と視力の低下に繋がる可能性があります。
家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）は、網膜への血流異常により引き起こされる視覚障害のある遺伝性疾患です。網膜の周辺部での血管の未発達が原因で、慢性的な虚血状態が続くことで、網膜に持続的なダメージが生じ、疾患の進行につながります。この疾患では、網膜の異常な血管が硝子体に向かって成長し、その結果、液体が漏出して網膜下に滲出液が溜まり、慢性的な炎症や網膜剥離が起こることがあります。これにより、重度の視力低下や失明に至ることがあります。
FEVRの患者さんでは、症状の程度に幅があり、一部の患者さんでは視力に大きな影響を及ぼさないこともありますが、他の患者さんでは、視力に重大な障害を引き起こす可能性があります。斜視や白内障など、その他の眼の異常が伴うこともあります。
さらに、FEVRの患者の中には、骨粗鬆症-偽膠腫症候群という、骨密度の低下と骨折リスクの増加を特徴とする症状を示す人もいます。これは、FEVRと共に遺伝する可能性がある、別の症状群です。
FEVRの遺伝的背景には、複数の遺伝子が関与していることが知られており、それぞれの遺伝子変異は疾患の特定の特徴に寄与する可能性があります。FEVRの診断と管理には、遺伝学的検査を含む詳細な眼科検査が重要です。適切な治療と管理によって、視力の保存と生活の質の向上を目指します。
遺伝的不均一性
Raoら（2017）による研究では、中国人血統のFEVR患者31人において、FEVR関連遺伝子6つを解析し、12人の患者から変異が見つかりました。この中で、LRP5遺伝子変異が5人（16.1%）、NDP遺伝子変異が3人（9.7%）、FZD4遺伝子変異が2人（6.5%）、TSPAN12遺伝子変異が1人（3.2%）に見られました。また、小頭症を示した患者からはKIF11遺伝子の変異も発見されました。検出率が50％未満であることから、未だ発見されていないFEVR関連遺伝子が存在する可能性が示唆されています。
これらの結果は、FEVRの診断と治療において重要な情報を提供しており、特に遺伝的多様性とFEVRの発症メカニズムに関する理解を深める上で貴重です。今後、更なるFEVR関連遺伝子の発見が期待されています。
家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）は、網膜血管の発達異常によって特徴づけられる遺伝性疾患で、視力低下や盲目に至る可能性があります。FEVRには複数の遺伝子変異が関与しており、その遺伝的多様性が病態の理解に重要です。
EVR2（305390）は染色体Xp11に位置するNDP遺伝子（300658）の変異に起因します。この遺伝子はNorrie病タンパク質をコードし、網膜血管形成に関与していると考えられています。
EVR3（605750）は11p13-p12にマッピングされていますが、具体的な関連遺伝子はまだ同定されていません。
EVR4（601813）は11q14.1に位置するLRP5遺伝子（603506）の変異が原因です。LRP5はWntシグナリング経路に関与するコアセプターであり、骨密度と網膜血管の発達に重要な役割を果たしています。
EVR5（613310）は7q31にあるTSPAN12遺伝子（613138）の変異により生じます。TSPAN12は細胞間相互作用およびシグナル伝達に関与する細胞表面タンパク質です。
EVR6（616468）は11p11に位置するZNF408遺伝子（616454）の変異によって発生します。ZNF408は網膜の発達に必要とされる核内DNA結合タンパク質です。
EVR7（617572）は染色体3p22にあるCTNNB1遺伝子（116806）の変異に起因し、β-カテニンをコードします。β-カテニンは細胞の接着と通信に影響を与えるWntシグナリング経路の重要な部分です。
これらの遺伝子変異は、FEVRの患者における網膜血管の発達異常に共通して関与しており、FEVRの遺伝的多様性と複雑さを示しています。FEVRの診断、治療、および遺伝カウンセリングには、これらの遺伝子の変異の同定が重要です。
臨床的特徴
FEVRの臨床的特徴には、組織化膜を伴う後部硝子体剥離、網膜硝子体牽引による黄斑の変位、雪片状の混濁、局所的な網膜剥離と変位、末梢新生血管からの再発硝子体出血が含まれます。網膜剥離は、非常に異なったタイプを生じうることが指摘されています。
FEVRはX連鎖劣性遺伝の可能性があるほか、常染色体優性遺伝であるとする報告もあります。Laqua（1980）によると、FEVRは主に末梢小血管の線維血管性腫瘤病変につながる常染色体優性遺伝疾患です。
FEVRの臨床経過は3段階に分類され、進行も遅く、多くの患者は非常に軽症で、フルオレセイン血管造影でのみ確実に検出可能です。20歳以降に眼底変化が進行し、視力が脅かされることはまれです。
FEVRの罹患率は約100％であり、この疾患の診断にはフルオレセイン血管造影が不可欠であるとされています。高齢のトランスジェニックマウスでは毛母腫が発生することが報告されており、FEVRと毛髪腫瘍における異常なβ-カテニンの活性化の関係が示唆されています。
FEVRの研究は、この疾患の診断、遺伝的背景、および治療法の開発に向けた基盤を提供しています。先天性網膜襞の形成は、子宮内での網膜血管系の発達障害の結果であり、この疾患は比較的一般的である可能性があります。FEVRの理解を深めることは、この複雑な疾患を持つ患者の管理と治療に役立つでしょう。
家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）は、100％の浸透率が報告されていますが、同じ家族内でも臨床的特徴は大きく異なります。重篤な症状を持つ患者は生後10年以内に失明する場合がありますが、軽症の患者は自覚症状がなく、フルオレセイン血管造影によって初めて診断されることもあります。FEVRの主な病理は、網膜血管新生または血管分化の早期停止により、網膜末梢の血管新生が不完全になることです。この病態はすべての罹患者に共通する特徴ですが、その単独では通常臨床症状を引き起こしません。FEVRにおける視力障害は、透過性亢進血管、新生血管、網膜硝子体牽引の発生による二次的合併症に起因します。これらの特徴は視力の低下を引き起こし、20％の症例では網膜の一部または全剥離を引き起こすことがあります（van Nouhuys, 1991）。
Ranchodら（2011）は、過去25年間にわたるFEVR患者の臨床的特徴、病期分類、症例を記述し、145人の患者の273眼を対象にしました。患者はやや男性優位（57％）で、平均出生体重は2.80kg、平均妊娠週数は37.8週、来院時の平均年齢は約6歳でした。FEVRの家族歴は18％で陽性、FEVRと診断されなかったが類似する眼疾患の家族歴が19％に見られました。ステージ1〜5の分布も示され、特に放射状の網膜襞が77眼で認められ、その大部分は側頭四分円に位置していました。仲間の眼の間には対称性に大きなばらつきがありました。これらの研究結果から、FEVRの症状は他の小児および成人の網膜硝子体疾患と類似しており、正確な診断には慎重な検査が重要であると結論づけられました。
その他の特徴
マッピング
Mullerら（1994年）のレビューでは、合計4家系における2点連鎖解析でEVR1とD11S873の密接な連鎖が示されました（最大lod = 8.34 at theta = 0.00）。多点連鎖解析では、EVR1遺伝子座はD11S527/D11S533とD11S35の間に位置づけられ、D11S873に対しては最大lodスコアが11以上でした。調査された4家族間で遺伝的連鎖の不均一性を示す証拠は見られませんでした。
これらの研究は、特定の遺伝子座が特定の領域にマッピングされることを明確にし、これらの遺伝子や遺伝子座がさまざまな疾患、特に硝子様黄斑ジストロフィー（153700）などの黄斑ジストロフィーの原因となることを示しています。VMD2遺伝子（BEST1；607854）もほぼ同じ領域にマッピングされており、異なる疾患が別々の遺伝子の突然変異によって引き起こされるものの、これらの遺伝子が共通の祖先を持つ可能性があるクラスター内に位置する可能性が示唆されています。
診断
この発見により、Robitailleらは、若年期に網膜の部分剥離または全剥離を呈する小児に対して、軽度から中等度の小頭症の可能性を検討し、遺伝的検査を推奨しています。これは、FEVRと診断される患者に対するより正確な診断アプローチと遺伝カウンセリングの提供につながります。
この研究は、特定の遺伝子変異によって引き起こされる異なる疾患が類似した表現型を示すことがあることを示しており、正確な遺伝子診断が患者の管理と治療戦略において重要であることを強調しています。
分子遺伝学
Kondoら（2003年）、Yoshidaら（2004年）、Qinら（2005年）は、日本人のEVR1患者においてFZD4遺伝子のヘテロ接合体変異を同定しました。これらの研究では、変異を持つ無症状の両親の中にも、末梢の網膜無血管症を示す例が報告されています。これは、FZD4遺伝子の変異が疾患の発現に影響を与えるが、全ての変異保有者が症状を示すわけではないことを示しています。
Qinら（2005年）は、EVRの二遺伝性遺伝を持つ日本人家族を報告しました。この家族の罹患者は、FZD4遺伝子のヘテロ接合体変異と、別の遺伝子であるLRP5のヘテロ接合体変異を持っていました。LRP5遺伝子は、骨形成とエネルギー代謝に関与する受容体のコード遺伝子であり、この遺伝子の変異もまたFEVRや骨粗鬆症のような他の疾患の原因となり得ます。
Robitailleら（2011年）は、常染色体優性遺伝または散発性FEVRと診断された68人の発端者のうち、12人から11種類のFZD4変異を同定しました。これらにはミスセンス、欠失、挿入、ナンセンス変異が含まれており、6つは新規の変異でした。これらの発見は、FZD4遺伝子の変異がFEVRの重要な原因であることを強調しており、遺伝的診断や将来の治療法の開発に役立つ可能性があります。
未熟児網膜症
未熟児網膜症は、未熟な網膜の血管が正常に発達せず、網膜の異常な新生血管が成長することで特徴づけられる疾患です。進行すると、網膜剥離や視力喪失につながる可能性があります。MacDonaldら（2005年）の研究では、進行した未熟児網膜症の乳児において、FZD4遺伝子（フリズルド4遺伝子）のヘテロ接合体変異が同定されました。FZD4遺伝子はWntシグナリング経路において重要な役割を果たし、この経路は網膜の血管形成と発達において重要です。この変異の同定は、未熟児網膜症の遺伝的要因の理解を深めるものであり、将来的には治療法の開発に寄与する可能性があります。
確認待ちの関連
Zhangら（2020）による研究では、家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）の患者49家族に全エクソームシークエンシングを実施し、その結果、JAG1遺伝子のミスセンス変異を持つ3家族6人の患者を同定しました。これらの変異は疾患と共に遺伝し、機能的に重要なタンパク質の残基に影響を及ぼすものでした。しかし、健常な対照群ではこれらの変異は見られませんでしたが、gnomADデータベースでは相対的に高頻度で存在しました。この相違は、FEVRの特徴である不完全な浸透性と可変的な発現率によるものと考えられ、データベースには症状が顕著でない個体も含まれている可能性があります。
各家族における臨床的特徴は、網膜の異常や視力障害などFEVRの典型的な症状でしたが、他系統の症状は報告されていませんでした。研究チームは、変異体タンパク質の発現と細胞内での局在に野生型JAG1との間に顕著な差異はないことを明らかにしましたが、ルシフェラーゼアッセイでは変異体の活性が大幅に低下していることが示されました。これは、変異がJAG1タンパク質の機能を低下させ、FEVRの病態に寄与している可能性を示唆しています。
この研究は、FEVRの病因としてJAG1遺伝子の関与を示唆する最初の報告であり、JAG1遺伝子の変異がFEVRの発症にどのように関与しているのかを理解するための新たな視点を提供しています。FEVRの診断や治療において、JAG1遺伝子のスクリーニングが有用な情報を提供する可能性があります。
疾患の別名
FEVR, AUTOSOMAL DOMINANT
CRISWICK-SCHEPENS SYNDROME
常染色体優性家族性滲出性硝子体網膜症
FEVR 常染色体優性遺伝
クリスウィック・シェペンス症候群
