疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
遠位型前脛骨筋ミオパチー（DMAT; 606768）は、染色体2p13に位置するジスフェルリン（DYSF; 603009）をコードする遺伝子におけるホモ接合性変異によって引き起こされることが知られています。DYSF遺伝子変異は、他にも三好型ミオパチー（MMD1; 254130）や常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィー2型（LGMDR2; 253601）の原因となることが確認されており、これらの疾患は「ジスフェルリノパチー」として知られています。
ジスフェルリンは、筋細胞膜の損傷修復に重要な役割を果たしていると考えられており、DYSF遺伝子の変異によってこの修復プロセスが阻害されると、筋肉が損傷を受けやすくなり、筋力低下や萎縮が進行する疾患が発症します。遠位型前脛骨筋ミオパチーでは、特に下肢の筋力低下が顕著に現れ、歩行や日常生活に支障をきたすことがあります。
臨床的特徴
この疾患は、血清クレアチンキナーゼ（CK）値が正常値の20～70倍に増加するのが特徴であり、筋組織病理学的には中等度の筋原性変化が認められますが、空胞は伴いません。前脛骨筋に発症するという点で野中ミオパチー（605820）と類似していますが、CK値が高く、筋生検で空胞が見られない点で異なります。この発見は、遠位筋ジストロフィーの臨床的および遺伝的異質性を示しています。
遺伝
分子遺伝学
さらに、Vilchez ら（2005年）は、スペインのSueca出身の2家族のDMAT（遠位型ミオパチー）患者において、DYSF遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異（R1905X；603009.0012）を特定しました。
R1905Xは、DYSF遺伝子におけるミスセンス変異を指し、遺伝子配列における特定のアミノ酸が別のアミノ酸、または終止コドンに置き換わる変異を意味します。この場合、「R」はアルギニン（Arginine）を表し、「1905」はそのアルギニンがタンパク質配列の1905番目の位置にあることを示しています。そして、「X」は終止コドンを意味します。
したがって、R1905X変異は、DYSF遺伝子の1905番目のアミノ酸であるアルギニンが終止コドンに置き換わる変異を指し、これによりタンパク質の合成が途中で停止します。この結果、ジスフェルリンタンパク質は完全に作られず、機能しない不完全なタンパク質が生成されることになります。このような変異は通常、タンパク質の機能を大きく損なう可能性が高く、疾患の原因となることが多いです。
この変異も、ジスフェルリンタンパク質の機能不全を引き起こし、筋細胞膜の修復に必要なジスフェルリンが欠如することで、筋力低下や萎縮が進行するという特徴を持っています。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
