疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症の小児型は、染色体1p32に位置するCPT2遺伝子のホモ接合体変異または複合ヘテロ接合体変異によって発症します。このため、この項目には数字記号（#）が用いられています。この病気は、ミトコンドリアでの長鎖脂肪酸の酸化過程に必要な酵素であるカルニチンパルミトイル基転移酵素IIの活動不足により起こる遺伝性疾患です。
乳児型の特徴としては、生後6ヶ月から24ヶ月の間に意識障害や痙攣を引き起こす低ケトン血症性低血糖のエピソード、肝不全、一過性の肝腫大が挙げられます。また、心筋症や不整脈を伴う心臓病変がみられることもあります。この疾患は感染症、発熱、または絶食といった外部からのストレスによって誘発されることが一般的です。臨床検査では、高アンモニア血症、代謝性アシドーシス、クレアチンキナーゼの上昇を伴う低ケトン性低血糖が通常認められます。
この疾患は致死的な新生児型（608836）および成人型（255110）を含む幅広い臨床的表現を持ち、これらもCPT2遺伝子の変異によって起こります。新生児型は非常に重症で、生後間もなく発症し、高い死亡率を持ちます。成人型は運動時の筋肉痛や脂肪代謝の問題が特徴で、しばしば運動誘発性ラブドミオリシスを引き起こします。これらの型も感染症や運動などの物理的ストレスによって症状が悪化する傾向があります。
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症の理解は、適切な診断、治療、および患者とその家族への支援に不可欠です。遺伝的テストによる確定診断は、この疾患の管理と予後の改善に大きく貢献します。
致死的な新生児型（608836）および成人型（255110）も参照してください。これらもCPT2遺伝子の変異によって起こります。
臨床的特徴
具体的に、これらの症例では以下の特徴が報告されています：
– 症状としては、嗜眠、呼吸停止、痙攣、嘔吐、発汗、急性脳障害、無気力、低ケトン性低血糖、代謝性アシドーシス、高アンモニア血症などがありました。
– 臨床検査では、肝酵素の上昇、血漿クレアチンキナーゼの上昇、血漿カルニチンの低下、肝腫大と心肥大、多発性不整脈、脂肪浸潤を伴う肝臓の変化が見られました。
– CPT II活性の測定では、患者の線維芽細胞やリンパ芽細胞、骨格筋での活性が著しく低下していることが示されました。両親や兄弟などの親族も部分的に活性が低下していることが確認されました。
– 遺伝子解析により、特定の変異（例えば、F352C、V368I、Y120C）が患者やその家族のCPT2遺伝子に存在することが確認されました。
これらの症例報告は、CPT II欠損症の早期診断と管理の重要性を強調しています。熱性疾患や絶食後に代謝危機を経験する小児では、特にこの疾患の可能性を考慮に入れるべきです。適切な治療と管理により、重篤な合併症のリスクを減少させ、患者の予後を改善することが可能です。遺伝子解析による確定診断は、患者やその家族に対するカウンセリングや将来のリスク管理にも役立ちます。
臨床的多様性
Illsingerら（2008年）の研究は、CPT2欠損症（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症）における臨床的変異の幅広さと、新生児スクリーニングによる同定の重要性を示しています。CPT2遺伝子の変異は、細胞が長鎖脂肪酸をエネルギーとして利用する能力に影響を与え、エネルギー産生の障害や蓄積された脂肪酸による細胞損傷を引き起こします。
この研究で特筆すべきは、新生児スクリーニングによって早期に同定されたにもかかわらず、当初のアシルカルニチンプロファイルやジカルボン酸尿症の検査結果が正常であった乳児がいたことです。線維芽細胞でのCPT2活性の明確な低下と長鎖脂肪酸の酸化能力の低下が確認され、患者がCPT2遺伝子の2つの変異を持つ複合ヘテロ接合体であることが判明しました。2歳半の時点で、患者には長鎖脂肪酸酸化の障害に関連した明らかな臨床症状がなかったと報告されています。
この症例は、CPT2欠損症が正常から乳児期の早期死亡に至るまで非常に多様な表現型を示すこと、また、新生児スクリーニングが異常を示した場合であっても、当初は症状が現れない場合があることを示しています。Illsingerらは、新生児スクリーニングで異常が見られた患者は、特定の状況下で病状が悪化する可能性があるため、定期的なフォローアップと経過観察が重要であると結論づけています。
この研究は、新生児スクリーニングの価値と、遺伝性代謝疾患の管理における個別化されたアプローチの必要性を強調しています。早期発見と適切な管理により、CPT2欠損症のような代謝疾患の患者が健康的な生活を送るための可能性が向上します。
頻度
新生児型は最も重症であり、生後数日から数週間で重篤な代謝異常、肝臓の障害、心筋症、多臓器不全などを呈し、しばしば致死的です。この型は少なくとも18家系で報告されています。
小児肝性筋型は、生後早期から幼少期にかけて発症することが多く、繰り返しの低血糖発作、肝不全、筋力低下、筋肉痛などを特徴とします。この型は約30家系で確認されています。
ミオパチー型はCPT II欠損症の中で最も頻度が高く、主に成人期に発症します。運動誘発性の筋肉痛、筋力低下、横紋筋融解症（筋肉組織の崩壊により筋肉成分が血液中に放出される状態）を引き起こすことが特徴で、300例以上が報告されています。
CPT II欠損症の治療は、症状の管理と代謝危機の予防に焦点を当てています。低脂肪高炭水化物食、中鎖脂肪酸（MCT）の補給、長時間の断食の避けることが一般的な管理方法です。特にミオパチー型では、運動前の炭水化物補給や過度の運動を避けることが推奨されます。重篤なケースでは、輸液治療や特定の状況下でのトリヘプタノイン酸などの特別な治療が行われることもあります。
CPT II欠損症の診断は、血液や筋組織中の酵素活性の測定、遺伝子検査によって確定されます。適切な治療と管理により、多くの患者は比較的健康な生活を送ることができます。
治療・臨床管理
重要なことに、トリヘプタノイン治療を受けた患者3人は治療開始前の1年間に重篤な低血糖を経験していましたが、治療開始後の1年間で低血糖を起こした患者はいませんでした。さらに、救急病院受診や救急在宅療養日数も平均して減少しました。
トリヘプタノインは、特定の長鎖脂肪酸酸化障害を持つ患者におけるエネルギー代謝を改善するための治療オプションとして有効であることが示されました。この治療法は、疲労感の軽減、筋肉痛の減少、横紋筋融解症の発現の減少、重篤な低血糖のリスクの低下、および救急病院受診や救急在宅療養日数の減少といった複数の臨床的改善をもたらしました。この研究は、長鎖脂肪酸酸化障害の治療においてトリヘプタノインが有効な選択肢であることを支持する証拠を提供しています。
分子遺伝学
Taroniら（1992）による初期の研究では、幼児性CPT II欠損症の患者においてCPT2遺伝子のホモ接合体変異（600650.0001）が同定されました。この発見は、CPT II欠損症の遺伝的基盤を理解する上で重要な一歩でした。
Bonnefontら（1996）は、Demaugreら（1991）によって報告された小児CPT II欠損症患者において、CPT2遺伝子に新たなホモ接合性変異（600650.0005）を特定しました。この研究は、CPT II欠損症の遺伝的多様性を示すものです。
山本ら（1996）は、幼児性CPT II欠損症を持つ2人の日本人兄妹において、CPT2遺伝子の2つの変異（600650.0006; 600650.0007）の複合ヘテロ接合を同定しました。これは、両親から異なる変異を受け継いでいることを意味し、疾患の遺伝的複雑さをさらに強調しています。
Vladutiuら（2002）は、エピソード性低血糖を示す11ヶ月齢の混血児男児において、CPT2遺伝子の2つの変異（600650.0003; 600650.0009）の複合ヘテロ接合体であることを報告しました。この症例は、CPT II欠損症がどのようにして異なる臨床的表現を示すかを理解する上で貴重な情報を提供しています。
これらの研究は、CPT II欠損症が持つ遺伝的多様性を浮き彫りにし、特定の変異が疾患の特定の形態や臨床的特徴とどのように関連しているかを理解するための基盤を提供しています。
疾患の別名
CARNITINE PALMITOYLTRANSFERASE II DEFICIENCY, HEPATOCARDIOMUSCULAR
CPT II DEFICIENCY, HEPATIC
CPT2 DEFICIENCY, INFANTILE
低ケトン性低血糖を伴うカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、肝性心筋症
肝性カルニチンパルミトイル基転移酵素II欠損症
cpt2欠損症、小児
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
