疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、筋原性、ストレス誘発性
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII（CPT2）欠損症の筋原性型は、染色体1p32上のCPT2遺伝子のホモ接合体変異または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされます。このため、この項目には数字記号（#）が用いられています。CPT2遺伝子のヘテロ接合体変異を持つ患者もいることが報告されています。
CPT2欠損症は、ミトコンドリアでの長鎖脂肪酸の酸化を担う遺伝性の代謝疾患であり、筋原性型は特に小児期や若年成人に多く見られます。この型では、激しい運動、寒冷、発熱、または長期の絶食などのストレスが引き金となり、筋肉痛や血清クレアチンキナーゼの上昇、ミオグロビン尿症を引き起こすことがあります。ミオグロビン尿症は腎不全や死亡につながるリスクがあり、発作の重症度は患者によって大きく異なります。
この疾患には、致死的な新生児型（608836）および乳児型（600649）も存在し、これらもCPT2遺伝子の変異によるものです。新生児型は生後間もなく重篤な症状を示し、乳児型では生後数ヶ月から幼少期にかけて症状が発症します。
CPT2欠損症の診断は、臨床症状、生化学的検査結果、遺伝子検査によって確定されます。適切な診断と管理により、患者の症状の管理と生活の質の向上が可能となります。疾患の管理には、トリガーとなる状況を避ける生活習慣の調整や、必要に応じて特定の治療法が含まれます。
臨床的特徴
具体的な臨床的特徴としては、以下のようなものが挙げられます。
筋肉痛：幼少期から経験し、時に運動によって誘発される。
ミオグロビン尿：運動後や絶食後に発生し、重篤な場合は腎障害を引き起こす可能性がある。
ケトン体の産生不足：絶食時や運動後に正常にケトン体が産生されず、エネルギー源として利用されるべき脂肪の代謝に障害が生じていることを示す。
血清クレアチンキナーゼの上昇：筋肉の損傷を示す指標として用いられ、CPT II欠損症の患者では著明に上昇することがある。
脂質の筋肉への蓄積：筋肉生検において、異常な脂質の蓄積が観察されることがある。
これらの症状は、CPT IIの活性低下によるエネルギー代謝の障害に基づいています。遺伝子変異によりCPT II酵素の機能が損なわれ、長鎖脂肪酸がミトコンドリア内で適切に酸化されず、エネルギー産生が阻害されるためです。
Bertoriniら（1980）の研究では、感染症後に急性呼吸不全とミオグロビン尿を発症した51歳の男性が紹介されており、彼のCPT欠損は51歳で急性のエピソード時に明らかになりました。中鎖トリグリセリドの投与による血漿ケトン体の正常化は、エネルギー代謝の障害に対する治療アプローチの一例を示しています。
Meolaら（1987）は、CPT欠損症患者の家族内で酵素レベルの異なる分布を観察し、常染色体劣性遺伝のパターンを示唆しました。
Kievalら（1989）は、激しい運動によって誘発される典型的な横紋筋融解症を示した17歳の男児を報告しました。この症例は、患者だけでなく家族内での表現型の差異を示しています。
Kellyら（1989）は、インフルエンザB感染後に重度の横紋筋融解症を発症した13歳の少女について報告し、CPT II欠損症における表現型の不均一性と、環境因子への曝露が疾患発現に影響を及ぼす可能性を指摘しました。
遺伝的背景: Monginiら（1991年）の報告は、CPT II欠損症が「準優性遺伝」である可能性を示唆し、特定の家系での疾患の発現を強調しました。この疾患は、特に同じ小さなコミュニティから来た家族で発症する可能性があります。
膵炎との関連: Teinら（1994年）による研究は、CPT II欠損症が再発性膵炎の原因となる可能性があることを示唆しており、ミオグロビン尿症がない場合でも鑑別診断においてCPT II欠損症を考慮すべきです。
表現型の多様性: Handigら（1996年）は、CPT II欠損症の表現型には大きなばらつきがあることを示し、典型的な成人型からほとんど無症状まで様々です。
代謝的影響: Haapら（2002年）による研究は、CPT II欠損症がインスリン抵抗性を引き起こすが、細胞内脂質の蓄積では説明できないことを明らかにしました。これは、長鎖遊離脂肪酸の酸化障害が広範な代謝的結果をもたらすことを示しています。
性別と疾患の発症: Olpinら（2003年）は、筋原性CPT II欠損症患者の大多数が男性であることを指摘しました。
エネルギー不足の代償: Orngreenら（2005年）は、CPT II欠損症患者におけるグルコースとパルミチン酸の燃料利用について調査し、長時間の低強度運動時に長鎖脂肪酸酸化が障害されていることを発見しました。
症状の発現: Deschauerら（2005年）は、CPT II欠損症のミオパチー型において運動誘発性の筋肉痛が最も一般的な症状であるが、ミオグロビン尿は全ての患者に見られるわけではないことを報告しました。
分子遺伝学的には、CPT2遺伝子における様々な変異が報告されており、これらの変異は疾患の臨床的表現型に大きな影響を及ぼします。これらの知見は、CPT II欠損症の診断、理解、治療法の開発に貢献しています。治療においては、高炭水化物食の摂取が筋肉痛やミオグロビン尿の抑制に有効であり、症状の管理に役立つことが示されています。
頻度
新生児型は最も重症であり、生後数日から数週間で重篤な代謝異常、肝臓の障害、心筋症、多臓器不全などを呈し、しばしば致死的です。この型は少なくとも18家系で報告されています。
小児肝性筋型は、生後早期から幼少期にかけて発症することが多く、繰り返しの低血糖発作、肝不全、筋力低下、筋肉痛などを特徴とします。この型は約30家系で確認されています。
ミオパチー型はCPT II欠損症の中で最も頻度が高く、主に成人期に発症します。運動誘発性の筋肉痛、筋力低下、横紋筋融解症（筋肉組織の崩壊により筋肉成分が血液中に放出される状態）を引き起こすことが特徴で、300例以上が報告されています。
CPT II欠損症の治療は、症状の管理と代謝危機の予防に焦点を当てています。低脂肪高炭水化物食、中鎖脂肪酸（MCT）の補給、長時間の断食の避けることが一般的な管理方法です。特にミオパチー型では、運動前の炭水化物補給や過度の運動を避けることが推奨されます。重篤なケースでは、輸液治療や特定の状況下でのトリヘプタノイン酸などの特別な治療が行われることもあります。
CPT II欠損症の診断は、血液や筋組織中の酵素活性の測定、遺伝子検査によって確定されます。適切な治療と管理により、多くの患者は比較的健康な生活を送ることができます。
診断
Gempelらの研究では、CPT II欠損症患者の血清アシルカルニチンプロファイルを分析し、パルミトイルカルニチンとオレオイルカルニチンの特徴的な上昇を発見しました。これらの特定のアシルカルニチンの上昇は、CPT II欠損症の診断における重要な指標であり、他の神経筋疾患や代謝性疾患との識別に役立ちます。彼らは、再発性ミオグロビン尿症、再発性筋力低下、筋肉痛を有する患者の診断ワークアップにおいて、血清アシルカルニチンの質量分析を早期に含めるべき迅速スクリーニング検査として提案しました。
一方、Fontaineらの研究では、全血中の五重水素化パルミチン酸を用いて脂肪酸酸化フラックスを測定する新しい診断法を開発しました。横紋筋融解症の既往があり、アシルカルニチンプロファイルが非診断的であった患者を対象に、このフラックスアッセイを用いてCPT II活性の異常を検出しました。特に、重水素化パルミトイルカルニチン（C16-cn）の形成は正常であるものの、下流の重水素化代謝物の異常と、C16-cn対重水素化C2-cn対C14-cn比の増加が観察されました。これにより、CPT II欠損症の診断および新規CPT2バリアントの病原性評価に有用であると結論付けられました。
これらの研究は、CPT II欠損症の診断手法の進化を示しており、特に非侵襲的な血液検査による迅速な診断が可能になることで、患者の早期発見と治療開始に貢献しています。これにより、CPT II欠損症の患者における生命の質と予後の改善が期待されます。
生化学的特徴
一晩絶食後のCPT2欠損症患者では、長鎖アシルカルニチン種、特に18:1のレベルが最も高く、これは絶食によって体内での脂肪酸の酸化が増加し、CPT2の活性不足によってこれらの長鎖脂肪酸が適切に処理されずに蓄積するためと考えられます。食後に18:1アシルカルニチンレベルが減少するのは、摂取した栄養によってエネルギーが供給され、長鎖脂肪酸の酸化が減少するためです。しかし、運動後に18:1アシルカルニチンが大幅に増加することは、運動によるエネルギー需要の増大が長鎖脂肪酸の酸化を促進するが、CPT2欠損症患者ではこのプロセスが効果的に進まないことを示しています。
さらに、Elizondoらは、一晩絶食後の遊離脂肪酸レベルが総長鎖アシルカルニチンと相関していることを発見しました。これは、絶食時には体内の脂肪分解が長鎖アシルカルニチンレベルに大きく寄与していることを示しています。しかし、運動後にはこの相関が見られないことから、運動時のエネルギー源としての脂肪分解の寄与が絶食時とは異なる可能性があることが示されました。
この研究は、CPT2欠損症患者の管理において、絶食や運動といった条件下での体内の代謝動態を考慮することの重要性を強調しています。また、アシルカルニチンレベルのモニタリングが、疾患の管理や治療の効果を評価するための有用なツールであることを示しています。このような知見は、CPT2欠損症の診断や治療において役立つ可能性があります。
臨床管理
研究では、軽度のCPT2欠損症を持つ成人6人に対して、1日に3回200mgのベザフィブラートを6ヶ月間投与しました。治療の主要な目的は、骨格筋の脂肪酸酸化レベルの改善であり、治療前後の筋生検標本からミトコンドリアを単離して、CPT2の特異的基質であるパルミトイルL-カルニチン存在下でのミトコンドリア呼吸率を測定しました。治療前にはパルミトイルL-カルニチンの酸化レベルが著しく低下していましたが、ベザフィブラート投与後には有意に増加しました。
さらに、骨格筋のCPT2 mRNAレベルとCPT2蛋白レベルも患者全員で増加しました。治療前に比べて、治療中の横紋筋融解症の発生頻度が有意に減少し、患者のQOL（生活の質）が改善されたことがQOLアンケートから示されました。
この研究は、CPT2欠損症の治療に対する新しい治療法の可能性を示しており、より大規模な臨床試験を実施することの正当性を提案しています。ベザフィブラートがCPT2欠損症患者の脂肪酸酸化能力を改善し、横紋筋融解症の発生を減少させることにより、この疾患の臨床管理における重要な進歩となる可能性があります。
分子遺伝学
Deschauerら（2005年）は、CPT II欠損症患者から採取した46の変異型CPT II対立遺伝子のうち35（76%）にS113L変異を認め、この変異がCPT II欠損症において一般的であることを示しました。
Orngreenら（2005年）は、ストレス誘発性筋原性カルニチンパルミトイル転移酵素II欠損症の患者におけるCPT2遺伝子の切断型変異（600650.0015）のヘテロ接合体を報告しました。この患者は、特定の状況下で横紋筋融解症を発症しましたが、残存CPT酵素活性はコントロール値の46％であり、長時間の運動による脂肪酸酸化障害が示されました。
これらの研究結果は、CPT II欠損症の診断と治療における分子遺伝学的アプローチの重要性を示しており、特定の遺伝子変異が疾患の発症にどのように関与しているかについての理解を深めています。また、これらの変異が患者の臨床的表現型にどのように影響を与えるかについての知識も提供しています。
疾患の別名
CARNITINE PALMITOYLTRANSFERASE II DEFICIENCY, ADULT-ONSET
CPT II DEFICIENCY, MYOPATHIC
CPT2 DEFICIENCY, LATE-ONSET
筋原性カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症
成人型カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症
筋原性カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症
cpt2欠損症、遅発性
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
