フォン・ヒッペル・リンドウ症候群の症状、管理、遺伝子診断

臨床像

VHL疾患の患者は多発性腎嚢胞および腎細胞がん（RCC）を発症するリスクがあり、患者の約3分の2に発生する。事実上、VHL関連RCCはすべて明細胞腫瘍である。

20歳以前にVHL病でRCCと診断されることはまれであるが、10代でRCCと診断される例もあるため、現在では15歳からスクリーニングを開始することが推奨されている。ケースシリーズにおける発症時の平均年齢は44歳で、60歳まで生存した患者の69％がRCCを発症すると推定されている。

RCCは多くの場合、多中心性で両側性であり、嚢胞に伴って発生することもあれば、嚢胞のない腎実質から新たに発生することもある。腎嚢胞は良性の場合もあるが、良性に見える腎嚢胞内の固形成分には、ほとんどの場合RCCが含まれるため、前悪性病変であると考えられている。腎実質の病理組織学的変化は、腎嚢胞に限定されず広範囲に及んでいる。系統的な顕微鏡分析により、明細胞RCCの前駆体と考えられる多数の明細胞異常が同定された。同様の明細胞前駆体は、散発性RCC患者やRCCのない患者の腎実質では認められなかった。

VHL患者におけるRCCの成長動態は、生殖細胞系列の病原性変異が解析された64人のVHL患者の96の腎腫瘍を平均55ヵ月追跡調査した研究で報告されている。このシリーズでは、96の腫瘍の平均成長率は4.4mm/年、平均体積倍加期間は25.7ヵ月であった。

管理

VHL疾患とRCC患者の管理は進歩している。VHL疾患と腎腫瘤を有する患者は、腎臓専門医、泌尿器科専門医、腫瘍内科専門医、インターベンショナルラジオロジストなど、VHL管理ガイドラインに精通した臨床医による集学的治療を受けるべきである。診断時には、遺伝学的診断が確実であることを確認し、他の家族のリスクを評価し、適切な場合には予測的遺伝学的検査を提供するための適切な戦略をとるために、臨床遺伝専門医も関与すべきである。これらの患者の管理に対するわれわれのアプローチを以下に概説する。

局所腫瘍で長径3cm未満の場合

3cm以上の局所腫瘍の場合

転移性疾患

VHL疾患および転移性RCC患者における全身療法を評価する臨床試験は限られており、これらの患者の管理は散発性転移性RCCに使用されるアプローチから外挿される。

初期段階の臨床試験のデータから、スニチニブやパゾパニブなどの血管新生阻害剤がVHL病変を有する転移性RCC患者に有効であることが示唆されている。RCC病変を縮小させる血管内皮増殖因子（VEGF）標的治療の出現により、特定の薬剤を慢性的または断続的に使用することで、外科的介入の頻度を減らすことができる可能性がある。

臨床像

血管芽腫は、限局性で毛細血管が豊富な良性新生物であり、局所浸潤や転移はみられない。しかしながら、血管芽腫自体または病変周囲の嚢胞形成により、隣接構造物への圧迫および出血を介して症状を引き起こすことがある。

血管芽腫はVHL疾患に伴う最も一般的な病変であり、患者の60～84％が罹患し、典型的には小脳、脊髄、または網膜に発生する。VHL関連血管芽腫の患者は散発性血管芽腫の患者よりも若い傾向があり、1つのシリーズにおける診断時の平均年齢は29歳で、9～78歳の範囲であった。散発性血管芽腫は通常孤立性で、一般に手術後に再発しないが、VHL疾患患者の病変は潜在性で多発性の傾向がある。VHL疾患と血管芽腫を有する患者160人の詳細な分析では、655個の個別の腫瘍が同定され、そのうち51％が脊髄に、38％が小脳に、10％が脳幹に、2％が上脳幹にあった。

一見散発性の血管芽細胞腫を呈し、VHLの家族歴がなく、他の疾患の証拠もない連続した患者188人のコホートにおいて、VHLの生殖細胞系列病原性変異体が症例の5％に存在した。陰性と判定された患者のうち、5％がその後数年間にVHLに関連した病変を発症した。この事実は体細胞モザイクをうかがわせる。

したがって、網膜血管芽腫または中枢神経系（CNS）血管芽腫を有するすべての患者に対し、たとえ病変が1つであっても、VHL生殖細胞系列病原性バリアントについて検査することが推奨される。遺伝学的検査へのアクセスが限られている場合、生殖細胞系列のVHL病原変異が同定される可能性は患者の年齢と逆相関するため、50 歳未満で発症した病変を有する患者に検査を絞ることは妥当であろう。

中枢神経系血管芽腫は多くの場合、最初に10歳代で発症するため、VHL疾患患者では11歳からの脳および脊髄の磁気共鳴画像法（MRI）によるルーチンのスクリーニングが推奨される。

管理

VHL患者は、脳幹、小脳、および脊髄内の深部および重要な部位に中枢神経系血管芽腫が発生するリスクがある。緩徐で無症状の進行だけでなく、出血または嚢胞の拡大による突然の悪化のリスクもある。VHL疾患の最初の徴候として症候性血管芽腫を呈する患者もいれば、監視画像や新たな神経学的症状の発現によって後に診断される患者もいる。

患者はしばしば多発性病変を発症するため、治療努力は外科的介入の頻度を最小限にすることによって治療に関連した罹患率を回避することに重点を置くべきである。手術は通常、脊髄、脳幹、および小脳の病変をうまく取り除くことができるが、病変が症候性を示すようになるか、または増殖が加速するまでは介入を控える。CNS画像で進行が確認された患者は、臨床症状の証拠がないか、より頻繁な間隔で経過観察する必要がある。

サーベイランス

1つ以上の血管芽腫の画像所見があり、無症状および/または腫瘍の増殖が緩徐な患者には、外科的または内科的治療ではなく、連続画像診断によるサーベイランスを推奨する。これらの患者に対しては、MRIによるサーベイランス画像診断を年1回、または必要に応じてより頻繁に行う。サーベイランスにより、腫瘍に関連した症状または増殖の加速など、より説得力のある疾患の進行が発現するまで、治療およびそれに伴う毒性を延期することができる。

低酸素誘導因子-2α（HIF-2α）阻害薬であるベルズチファンは、進行を認めると症状が出現する可能性のある腫瘍を有する患者、または将来の手術を遅延または延期したい患者にとって、サーベイランスに代わる妥当な選択肢である。小さくて無症状の腫瘍は、放射線療法（RT）で先制治療すべきではない。

中枢神経系血管芽腫は、予測不可能な期間休眠していることもあれば、増殖が加速して現れることもある。特定の病変の自然史を予測できる決定的なマーカーは存在しない。したがって、画像診断と臨床症状や徴候の観察による定期的な経過観察が必要である。

CNS血管芽腫患者225人（男性 111 人、女性 114 人）の1921個のレビューによると51%は増大せず、1,227 個の血管芽腫 (49%) は階段状 (886個)、線形パターン (76個)、または指数関数的パターン (264個) で増大した。より速い腫瘍増殖は、男性、症候性腫瘍、および嚢胞を伴う腫瘍と関連していた。部分的な生殖細胞系列欠失も腫瘍の増大と関連していた。血管芽腫の増殖は予測不可能であることから、これらの患者では継続的なサーベイランスの必要性が強調される。

症候性または進行性疾患

VHLを有し、症候性および/または進行性に増大するCNS血管芽腫の患者に対する治療の選択肢には、手術、放射線療法、および投薬がある。VHL関連血管芽腫は、脳神経外科医、インターベンショナル神経放射線科医、放射線腫瘍医、および中枢神経系悪性腫瘍の専門知識を有する神経腫瘍医の意見を取り入れた集学的な方法で管理するのが最善である。

手術と放射線療法は伝統的に進行性中枢神経系疾患に対する第一選択療法であったが、中枢神経系活性を有する有効な全身療法の開発により、進化している。

臨床症状

網膜毛細血管芽細胞腫は一般的に、網膜周辺部や傍乳頭部にみられる。網膜毛細血管芽細胞腫による視力低下は一般的に、腫瘍からの滲出液が網膜浮腫を引き起こすか、または腫瘍表面のグリア増殖が網膜線条および歪曲を誘発する牽引作用によって引き起こされる。網膜毛細血管芽細胞腫は出血することがあり、網膜剥離、緑内障、および視力喪失を引き起こす。

網膜毛細血管芽細胞腫は、60歳までにVHL患者の最大70％に認められ、しばしば多巣性で両側性である。散発性網膜血管芽腫の患者と比較して、VHL患者ははるかに若く、多発性病変を有する可能性が高い。VHL患者31人とVHL疾患のない患者37人を対象としたケースシリーズでは、VHL患者は疾患のない患者よりも若く（それぞれ18歳 vs 36歳）、平均4個の腫瘍を有し、新たな腫瘍を発生しやすかった。

網膜毛細血管芽細胞腫における遺伝子型と表現型の関係の評価では、VHLタンパク質を完全に欠損する変異体を有する個体の15％が血管芽細胞腫を発症したのに対し、患者集団における全有病率は37％であった。視力喪失のリスクは年齢とともに増加するが、腫瘍の数は年齢の関数として有意に増加することはなかった。

一見散発性の中枢神経系（CNS）血管芽腫の場合と同様に、網膜毛細血管芽腫を呈する患者（特に40歳以前の場合）は、VHL遺伝子の病原性変異体について生殖細胞系列遺伝子検査を受けるべきである。

網膜毛細血管芽細胞腫は頻度が高いため、VHL疾患患者には定期的なサーベイランスが推奨される。このような病変は小児期に発症することが多いため、小児集団では診断がついた時点で眼科的サーベイランスを開始することが重要であり、小児におけるVHL遺伝子変異の遺伝子検査が推奨される理由の一つである。

管理

網膜毛細血管芽細胞腫の治療では、治療の有益性と治療に関連しうる合併症とのバランスをとる必要がある。小さな病変は、増殖または症状の証拠が認められるまで、特別な治療を行わずに注意深く観察してよいかどうかについては、データが分かれている。網膜毛細血管芽細胞腫を発見したら直ちに治療することを推奨する意見もあれば、ある程度の大きさの変化を待ってから治療を開始する意見もある。治療を開始する場合は、他の治療法よりもレーザー光凝固療法を推奨する。他の選択肢としては、光線力学的療法や放射線療法（RT；特に救済療法）がある。ベルズチファンによる全身療法は、腫瘍が視神経に近接している、または進行性の病変が多発するなどの理由で局所療法が不適格な患者には、許容可能な選択肢であるが、可能であれば、臨床試験が推奨される。

レーザー光凝固療法は、一般に1回の治療で70％以上の症例に有効であり、好ましい治療法である。例外として、視神経の血管芽腫は正常な網膜に有害な副作用を及ぼすため、これらの方法で治療すべきではない。光線力学的療法も網膜毛細血管芽細胞腫の治療の選択肢として考慮できるが、その有効性に関するデータは限られている。外部照射RTは、他の治療法が無効であった場合の救済療法の役割を果たす可能性がある。

低酸素誘導因子-2α（HIF-2α）阻害薬であるベルズチファンは、局所療法に不適格である視神経に近い網膜毛細血管芽細胞腫患者または多発性進行性血管芽細胞腫患者に対する選択肢である。第II相試験では、ベルズチファンは評価可能な網膜血管芽腫患者12人の16眼すべて（100％）で疾患を改善した。

血管芽腫の発生細胞およびその内皮の生物学的性質をよりよく理解し、積極的な全身療法を開発するためには、さらなる治験的研究が必要である。血管新生を阻害するいくつかの血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害薬は、網膜血管芽腫に限定的な有効性を示している。

臨床的特徴

褐色細胞腫は散発的にみられるほか、VHL病、多発性内分泌腫瘍2型、コハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）サブユニットA(SDHA)、B(SDHB)、C(SDHC)、D(SDHD)の病原性バリアント、神経線維腫症1型、および他のまれな疾患など、多くの遺伝的症候群に関連してみられる。

褐色細胞腫の患者はすべて、基礎となる症候群を同定するために遺伝学的評価を受けるべきであり、これにより患者がリスクを有する他の腫瘍に対して適切なサーベイランスを開始することができる。これらの腫瘍に関連する遺伝子の数が増加していることから、遺伝子検査は一般的に、適切な遺伝子診断を行うための多遺伝子次世代シーケンシング（NGS）パネルに依存している。褐色細胞腫の存在は、2A-C型VHL疾患の定義に用いられる。

散発性の褐色細胞腫患者271人（他の腫瘍や家族歴はなし）を対象に、VHLと、家族性褐色細胞腫に関与している他の3つの遺伝子（RET、SDHB、SDHD）の生殖細胞系列病原性変異について検査した研究報告では、生殖細胞系列のVHL病原性変異体は、患者全体では30人（11％）、18歳以下で発症した患者の42％で同定された。30例中12例では最終フォローアップ時に家族歴が陽性であり、他の少なくとも4例では両親とも陰性であったため、de novoの生殖細胞系列VHL病原性変異体と考えられる。

VHL疾患における褐色細胞腫は、VHLを発症していない患者に発生するものと比較して、若年患者にみられる傾向があり、多発性であることが多く、副腎外に発生することがあり、症状またはカテコールアミン産生の生化学的証拠を伴うことが少ない。

カテコールアミンを産生する腫瘍は、高血圧、発汗、頻脈、および明らかな気分変化などの褐色細胞腫の典型的な臨床徴候および症状と関連することがある。VHL疾患および褐色細胞腫によるカテコールアミン産生の患者は、ほとんどノルメタネフリンのみを産生する。

交感神経の過活動や重篤な高血圧などの麻酔合併症の潜在的リスクがあるため、VHL疾患の患者が手術を必要とする場合は常に、潜伏性褐色細胞腫の可能性を考慮する必要がある。

診断

褐色細胞腫はX線画像検査、血漿メタネフリン/ノルメタネフリン検査、およびあまり一般的ではないが尿メタネフリン/ノルメタネフリン検査で検出できる。

傍神経節腫と呼ばれる副腎外病変の可能性があるため、従来の画像診断では不十分な場合がある。18-F-ジヒドロキシ-フェニル-アラニン（18F-DOPA）陽電子放射断層撮影法（PET）を用いた研究はいくつかの背景を示し、イオベングアン（メタヨードベンジルグアニジンMIBGともいう）スキャンはVHL患者の褐色細胞腫の発見に有効ではない。

VHL患者7人を対象とした18F-DOPA PETのパイロット研究では、コンピュータ断層撮影（CT）検査と同様に高い検出率（7人中7人）が示された。一方、[(123/131)I]-MIBGシンチグラフィでは7病変中4病変を検出できなかった。

VHL患者52人の副腎画像診断を評価した前向き研究では、CT（n=139）、MRI（n=117）、18F-フルオロデオキシグルコース（18F-FDG）PET（n=94）、18F-DOPA PET（n=40）で390病変が同定された。18F-DOPA PETでは、副腎（11）、腎臓（3）、肝臓（4）、肺（1）、および頸部傍神経節腫（1）の病変を含む20の膵腫瘍と20の膵外腫瘍が同定された。これらの腫瘍部位は、従来の画像検査では患者の9.6％、病変の4.4％で描出されなかった。

血漿メタネフリンとノルメタネフリンの測定は、重要な診断情報を提供する。VHL疾患と多発性内分泌腫瘍2型（MEN-2）患者を対象とした研究では、血漿中のノルメタネフリンとメタネフリンを測定したところ、感度は97％、特異度は96％であった。ノルメタネフリン-メタネフリン比が高いのは、VHL疾患の患者がほとんどノルメタネフリンのみを産生するためと予想される。

管理

症候性褐色細胞腫の治療法として選択されるのは、適切なαアドレナリン遮断薬および必要に応じてその他の支持療法を行った後の外科的摘出である。

膵臓の異常の種類-膵臓の異常はVHL疾患患者によくみられる。観察研究では、青年および成人の最大77.2%に膵病変が確認された。

最も頻繁に遭遇する病変は以下の通りである。

膵嚢胞および漿液性嚢胞腺腫

単純性膵嚢胞および漿液性嚢胞腺腫は、X線所見が劇的であっても無症状のことがある。心窩部痛および不快感または胆道閉塞を引き起こす病変が発生することがあり、評価および適切な治療が必要である。

膵炎および膵不全はきわめてまれな合併症であるが、ある程度の膵外分泌機能障害が報告されている。便の特徴や消化パターンの変化について尋ねることは、VHL疾患と膵嚢胞を有する患者の全身状態の評価の一部であるべきである。

膵の粘液性嚢胞はVHL疾患との関連ではみられないし、膵腺癌のリスクも増加しない。

神経内分泌腫瘍

膵の神経内分泌新生物はしばしば多巣性である。大部分は高分化型（悪性度1～2）の神経内分泌腫瘍であるが、高悪性度の高分化型腫瘍（pNET、G3）および高悪性度の低分化型腫瘍（神経内分泌がん）も報告されている。

pNETは良性または悪性（局所リンパ節および/または肝臓への転移の存在によって示される）である。神経内分泌腫瘍患者108人の報告では、9人（8％）に転移がみられた。最も転移しやすいpNETは、直径が3cmを超え、腫瘍倍加時間が早く（500日未満）、VHLのミスセンスおよび/またはエクソン3の病原性変異体または病原性変異体の可能性が高いものである。

これらの新生物のほとんどは非機能性であり、ペプチド過剰産生の症状を起こすことなく、長期間ゆっくりと成長する。血管作動性腸管ペプチドによる下痢やインスリンによる低血糖エピソードなどといった分泌ペプチドによる機能性症候群の報告がある。

管理

膵固形病変およびpNETに対する手術

pNETの管理は主に外科的であるが、外科的切除の基準は散発性pNETの患者とは異なる。外科的治療を受けるVHL関連pNETS患者は、術前に画像診断を受けるべきであるが、通常はガリウムGA-68 DOTATATE PET-CTを用いる。

膵体部または膵尾部に直径3cmを超える、または膵頭部に直径2cmを超える切除可能な病変を有する患者には、他の介入または全身療法よりも外科的切除を推奨する。手術が不可能な場合や腫瘍が切除不能と考えられる場合は、他の全身療法ではなくベルズチファンが推奨される。

小さな原発性病変（3cm以下）に対しては、VHL病原変異体のタイプや部位、腫瘍増殖率などの他の臨床因子を考慮した非手術的アプローチ（例えば、サーベイランス、ベルズチファン）が適切である。

2～3cm未満のpNETのリスク層別化を、大きさとVHL遺伝子型分類の結果の両方に従って支持するデータがある。

手術の原則は散発性pNETと同様であるが、腫瘍の多巣性と将来的な膵切除の可能性を考慮すると、膵温存手術が重視される。切除されたVHL関連pNETの長期転帰は、散発性pNETの転帰よりも一般に良好であるようである。

サーベイランス

ベルツチファンの役割-pNETが3cm以下で腫瘍の増殖が緩徐な患者には、切除よりも連続画像診断によるサーベイランスが推奨される。

低酸素誘導因子-2α（HIF-2α）阻害薬ベルズチファンによる初回治療は、急速な腫瘍増殖（すなわち、加速倍加時間＜500日）を示す病変を有する患者、または将来の外科的介入を遅延または延期したい切除可能な腫瘍を有する患者に対するサーベイランスの代替療法である。

限られたデータではあるが、3cmを超える限局性腫瘍で手術が不可能な場合、または腫瘍が切除不能な場合にも、他の全身療法よりもベルツチファンが推奨される。

ベルズチファンは、局所進行性または転移性の高分化型pNETに使用される他の全身療法と直接比較されておらず、この集団での使用にはさらなる調査が必要である。

全身療法未治療のVHL関連腎細胞がん（RCC）患者61人を対象とした第II相試験（004試験）には、測定可能なpNETを有する患者22人のサブセットが含まれていた。追跡調査期間中央値22ヵ月の時点で、このサブセットのうち、3例の完全奏効（14％）および17例の部分奏効（77％）を含む20例（91％）に客観的奏効が認められた。奏効までの期間中央値は約8ヵ月で、進行性の症例は報告されなかった。組織学的分化や有糸分裂率、VHL遺伝子型、pNET患者の前治療に関するデータは提供されなかった。

この結果に基づき、米国食品医薬品局（FDA）は、VHL関連pNETに対する治療が必要で、かつ即時手術を必要としないVHL疾患の成人患者に対するベルズチファンの承認を承認した。

症状

内リンパ嚢の乳頭状嚢胞腺腫は、側頭骨の後方部に発生する高血管性病変である。一般的な臨床症状には、難聴、耳鳴り、めまい、およびあまりみられないが顔面筋力低下がある。内リンパ嚢腫瘍（ELST）に伴う難聴およびその他の症状の原因として、3つの機序が報告されている。

これらの腫瘍は散発的にも発生するが、VHL患者では若年で発生し、両側性であることが多い。ある報告では、両側性の腫瘍がVHL患者の28％にみられたのに対し、VHL疾患のない患者では1％であった。

ELSTはVHL疾患患者では一般的であり、発生率は約15％である。

診断

ELSTは、単一の方法で検出することが困難な場合がある。VHL疾患の患者は、サーベイランスのために定期的に聴力検査を行い、聴覚または前庭症状について毎年質問すべきである。聴覚検査に異常がある患者はすべて、頭蓋底のコンピュータ断層撮影（CT）または側頭骨のファインカットを伴う磁気共鳴画像法（MRI）により、これらの腫瘍の有無をスクリーニングすべきである。思春期に内耳道のMRIを1回だけスクリーニングすることもできる。これらの病変は、X線写真で確認することが非常に困難である。無症候性腫瘍を有する患者に手術が適応となるかどうかは議論の余地がある。

放射線学的所見としては、後迷路所在、CTスキャンでの腫瘍内石灰化、T1強調（非造影）MRIスキャンでの高強度局所信号、T2強調MRIスキャンでの不均一信号などがある。これらの病変の可視化には専用の画像が必要であり、小脳血管芽腫のサーベイランスのためにオーダーされた脳MRI検査では、ELSTはしばしば見逃される。

管理

ELSTの管理は、症状の存在と重症度、一般に成長速度が遅いこと、および手術に伴う合併症の可能性を考慮する必要がある。ELSTの治療は主に外科的であり、病変を完全に切除できれば、手術は治癒的である。再発病変に対しては、定位放射線手術が有効である。

両側ELSTによる難聴患者には、人工内耳が選択肢となりうる。

乳頭状膀胱腺腫は、男性では精巣上体、女性では広靭帯の両方に発生する。両側の乳頭状膀胱腺腫は、VHL疾患においてよくみられるが、単一の精巣上体嚢胞は一般集団によくみられる。

乳頭状嚢胞腺腫は良性で一般的に無症状であり、治療の必要はない。