疾患概要
発達性てんかん性脳症42（DEE42）は、CACNA1A遺伝子（601011）のヘテロ接合体変異に起因する神経疾患です。この病気は、生後数時間から数日で発症し、まれに数週間後に発症することもあります。DEE42の患者は、重度の知的発達障害と全体的な発達遅滞を示します。発作は難治性であり、多巣性スパイクや汎発性スパイク波複合体などの脳波異常が観察されることが特徴です。
また、患者は軸索性筋緊張低下、反射亢進に伴う末梢性筋緊張亢進、振戦、運動失調、異常眼球運動などの症状を示すことがあります。Epi4Kコンソーシアムによる2016年の要約によると、DEEの症例はその表現型と遺伝的不均一性において多様です。DEEの一般的な表現型と遺伝的不均一性についての詳細は、発達性およびてんかん性脳症1（DEE1）を参照してください。この疾患は、遺伝的な背景とその影響する脳機能に関する理解を深める上で重要な症例となっています。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
Epi4K Consortium（2016）は、2人の兄弟を含む5人の患者を報告しました。これらの患者は生後間もなく、または数週間以内に発作を発症しました。発作型は焦点性ミオクロニー、強直間代性、強直性、痙攣性てんかん状態など多様で、中等度から重度の知的障害と全身の発達遅滞を伴いました。脳波異常には多巣性放電、スパイク波放電、全般的な背景遅滞が含まれ、1人の患者は乳児期てんかん（EIMFS）と診断されました。その他の特徴には筋緊張低下、四肢過緊張に伴う反射亢進、振戦、失調性歩行、アテトーゼ、異常眼球運動があり、脳画像は基本的に正常でした。これらの報告はDEE42の様々な表現型を示しており、病態の理解に寄与しています。
遺伝
DEE42患者のほとんどでCACNA1A遺伝子のヘテロ接合体変異が同定されました。このCACNA1A遺伝子は、カルシウムチャネルの機能に関与しており、神経系の発達と機能に重要な役割を果たしています。
これらのヘテロ接合体変異は主にde novo、つまり親から受け継がれずに患者自身で新たに生じたものでした。
しかし、特筆すべきは、モザイク保因者である罹患していない母親から変異を受け継いだ2人のきょうだいの例が1例報告されています。モザイク保因者とは、母親が体の一部の細胞において変異遺伝子を持ちながらも、全身の細胞にその変異が広がっていない状態を指します。
この研究は、DEE42の遺伝的メカニズムにおけるCACNA1A遺伝子の重要性を示しており、特にde novo変異が多くを占める一方で、モザイク保因者からの遺伝も可能であることを示しています。これは、DEE42の診断と家族歴の評価において重要な情報です。
分子遺伝学
研究の概要: この研究では、DEE42の2人の兄弟を含む5人の患者において、CACNA1A遺伝子の4つの異なるヘテロ接合ミスセンス変異が同定されました。これらの変異は例として601011.0035から601011.0037までを参照しています。
遺伝子のスクリーニング: これらの変異は、同様の障害を持つ患者531人を対象とした27の候補遺伝子の標的配列決定により発見されました。
変異の起源: この研究では、変異の多くがde novo（新規に生じた）であることが示されています。例外として、モザイク保因者である罹患していない母親から2人の兄弟が変異を受け継いでいました。
変異の頻度: CACNA1Aの変異は調査されたコホートの0.8％に見られました。
機能研究の欠如: この研究では、変異体の機能研究や患者細胞の研究は行われていないとのことです。
この研究は、CACNA1A遺伝子の変異がDEE42という特定の発作性疾患の発症に関与している可能性を示唆しています。CACNA1A遺伝子は、以前にも神経系の他の疾患との関連が指摘されており、この遺伝子の変異が神経発達障害にどのように影響を与えるかを理解するためには、さらなる研究が必要です。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
