疾患概要
発達性およびてんかん性脳症-2（DEE2）は、染色体Xp22に位置するCDKL5遺伝子の変異に起因する、X連鎖優性遺伝性の重篤な神経疾患です。この状態は、生後数カ月で始まるてんかん発作と、知的発達障害や運動制御障害といった重篤な発達遅滞を特徴としています。DEE2には、発語の欠如、顔貌の微妙な異常、睡眠障害、胃腸障害、および定型的な手の動きなどの他の臨床的特徴も伴います。レット症候群と表現型が重なる部分がありますが、DEE2は独立した疾患とされています。CDKL5遺伝子は、脳の発達と機能に重要な役割を果たすため、その変異は神経発達障害の一形態であるDEE2の原因となり得ます。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
Scalaら（2005年）は、早期にてんかん発作を起こし、レット症候群の特徴を有するが、CDKL5にフレームシフト欠失が認められた2人の女児を報告しました。Rosas-Vargasら（2008年）は、CDKL5遺伝子の変異に関連する重症の小児脳症を有する3人の女児を紹介し、これらの症例は早期発症のてんかん発作、精神運動発達の遅れ、筋緊張低下、側弯症、小頭症、言語発達の欠如、定型的な手の動き、反復行動といったレット症候群の非定型型に一致していました。
Pintaudiらの2008年の研究は、CDKL5変異を有し、早期からてんかん発作、手の定型性、精神運動遅滞、筋緊張低下を示すイタリア人女児2人を報告しています。脳波検査では共通した特徴が見られ、一人の患者は治療に反応しました。この表現型は非定型レット症候群のHanefeld変種に相当すると指摘されています。
Bahi-Buissonらによる2008年の研究では、CDKL5遺伝子の変異に関連したてんかんを有する女児12人の電気臨床的表現型がレトロスペクティブに解析されました。研究は、てんかんの初期特徴から最終段階までの進行を詳細に記述し、触媒ドメインを切断する変異を有する患者がより重篤な表現型を示す傾向があることを示していますが、この所見は統計的に有意ではありませんでした。
Fehrらの2013年の研究は、CDKL5変異による早期発症脳症の女児77人と男児9人の表現型を評価しました。この研究では、CDKL5障害がレット症候群とは異なる独立した疾患であり、レットスペクトラムの一部と見なすべきではないと結論付けています。この障害は、生後3ヶ月までに発症するてんかん発作、重度の粗大運動障害、言語障害、手指機能障害を特徴とし、レット症候群で見られる特徴の多くを共有していますが、いくつかの重要な違いがあります。
これらの研究は、CDKL5変異が引き起こす神経発達障害の複雑さを浮き彫りにし、てんかん発作、精神運動の遅れ、および他の神経発達障害の特徴を有する患者の診断と治療において重要な情報を提供しています。また、CDKL5障害が独立した疾患であるという認識は、患者の適切な管理とサポートに不可欠です。
罹患男性
以下の報告は、CDKL5遺伝子の変異が男児における重度の精神発達障害と早期発症のてんかん性脳症にどのように関連しているかを示しています。CDKL5遺伝子は、脳の発達と機能に重要な役割を果たすと考えられており、その変異は特に女児におけるレット症候群様の障害と関連していますが、ここでは男児におけるその影響に焦点を当てています。
Eliaら（2008）による報告
対象: 重度の精神発達障害と早期発症の難治性てんかん発作を持つイタリア人男児3名。
表現型: これらの男児は、軽度の顔面異形性（高口蓋、陥凹した鼻梁、高く傾斜した額、前傾した鼻孔）を有していました。てんかん発作には全般性強直間代発作、ミオクロニー発作、意識消失、自動症などが含まれていました。
Masliah-Plachonら（2010）による報告
対象: CDKL5遺伝子の切断型変異の体細胞モザイクを有する2歳の男児。
表現型: 生後2ヵ月でてんかん発作と小児けいれんを発症し、脳波異常、筋緊張低下、精神運動発達遅滞を認めました。脳MRIでは主に白質に影響を及ぼす脳萎縮が認められました。2歳8ヵ月時には、言語能力がなく、一人で座ることはできたが、支えがなければ立つことはできませんでした。
これらの報告は、CDKL5遺伝子変異が男児における神経発達障害と重度のてんかん性脳症の原因となり得ることを示しています。特にMasliah-Plachonらの報告では、体細胞モザイクが関与する症例が示され、これはCDKL5変異が男児においても異なる表現型を引き起こす可能性があることを示唆しています。これらの知見は、CDKL5関連障害の理解を深め、男児におけるこれらの障害の診断と治療戦略の開発に貢献する可能性があります。
その他の特徴
この研究は、CDKL5遺伝子変異が引き起こす可能性のある症状の範囲を示しており、特に思春期早発症がCDKL5変異に関連して報告されたことはなかったため、新たな発見となります。CDKL5変異による神経発達障害と早期発症てんかん発作の関係は以前から知られていましたが、この報告はCDKL5変異が思春期早発症を引き起こす可能性があることを示唆しています。このような症状は、CDKL5遺伝子変異の影響が神経発達だけでなく、内分泌系にも及ぶ可能性があることを示しており、CDKL5変異による疾患の理解を深める上で重要な情報です。
細胞遺伝学
Kalscheuerら（2003）の研究
この研究では、Xp22.3上のSTK9遺伝子に影響を与えるde novo balanced X-常染色体転座が、血縁関係のない2人の女児で同定されました。これらの女児はけいれんを経験しており、STK9遺伝子の破壊はこれらの臨床症状と関連している可能性があります。重要なことに、X不活性化のプロセスにより、正常なX染色体が優先的に不活性化され、結果としてSTK9遺伝子が機能的に欠失しました。この現象は、X連鎖遺伝子の変異が女性でも表現型に影響を及ぼす可能性があることを示しています。
Van Eschら（2007）の研究
このケースでは、CDKL5およびNHS遺伝子を含むXp22.2-p22.13のヘミ接合性de novo微小欠失が、重度の脳症、先天性白内障、ファロー四徴症、小眼球症、難治性ミオクロニー発作、筋緊張低下といった臨床的特徴を持つ10ヶ月の男性乳児で報告されました。これらの症状は、CDKL5遺伝子変異によるDEE2とNHS遺伝子変異によるNance-Horan症候群の両方と一致していました。このケースは、複数の遺伝子変異が重複する臨床症状を引き起こす可能性があることを示しています。
西村ら（2008）の研究
西村らによる研究は、t(X;18)(p22;p11.2)転座を持つWest症候群の日本人女児を報告しています。この女児は生後4ヶ月で難治性けいれんと変形ヒプサリズミアを示しました。CDKL5遺伝子とPTPRM遺伝子の間の転座が特定され、この変異は両親には存在しないde novo変異でした。Xの不活性化の偏りは、X連鎖優性遺伝のパターンと一致していました。
これらの研究は、X染色体上の特定の遺伝子変異が重篤な発達障害や他の健康問題を引き起こす可能性があること、およびこれらの変異がX不活性化とどのように相互作用するかについての理解を深めるのに役立ちます。また、これらの研究は、特定の遺伝子変異が臨床的にどのように表現されるかを理解する上での細胞遺伝学の重要性を強調しています。
分子遺伝学
Eliaら（2008年）は、重度の精神発達障害を伴う早発性てんかん発作を持つイタリア人男児3人においてCDKL5遺伝子の変異を同定しました。これらの変異は母親には見られず、男児におけるCDKL5関連疾患の重篤さを示しています。
Nemosら（2009年）は、早期にてんかん発作を発症した患者のコホートを調査し、CDKL5遺伝子に9種類のde novo変異を発見しました。これらの変異は、難治性てんかんを持つ女性の最大28％がCDKL5変異を有する可能性があることを示しています。
Bartnikら（2011年）は、CDKL5遺伝子のモザイク状のエクソン欠失を含む発達遅延と医学的に難治性のてんかん発作を持つ患者における変異を同定しました。これらの発見は、CDKL5遺伝子変異が引き起こす疾患の多様性とその診断および治療への影響の理解を深めることに貢献しています。
遺伝子型と表現型の関係
特に注目すべきは、2bpの挿入によって生じたアンジェルマン症候群様の特徴を持つ患者で、この例は発語の欠如、重度の発達遅滞、運動失調性歩行、運動過多行動、易興奮性などを示しました。この患者は小頭症であり、難治性のてんかん発作、腕頭症、広い口、広く分散した歯、進行性の前突症を持ち、自閉症の診断も受けていましたが、運動能力は他の女児より比較的優れていたと報告されています。
この研究で同定されたCDKL5の変異は、ミスセンス2個、スプライシング2個、インフレーム欠失1個、ナンセンス変異1個、挿入1個であり、そのうち4つはN末端の触媒ドメインに影響を及ぼしていました。ナンセンス変異を持つ患者は、ミスセンスやスプライシング変異を持つ患者よりも比較的軽度の表現型を示す傾向があることが示されています。
この研究は、CDKL5遺伝子の変異が引き起こす疾患の多様性と、遺伝子型と表現型の相関に関する貴重な洞察を提供しています。これらの知見は、CDKL5関連障害の診断、治療、および管理において重要な意味を持ちます。
疾患の別名
INFANTILE SPASM SYNDROME, X-LINKED 2; ISSX2
小児早期てんかん性脳症 2
X連鎖性小児けいれん症候群2
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
