BCL11A

EVI9
ecotropic viral integration site 9
B-cell CLL/lymphoma 11A (zinc finger protein)
B cell CLL/lymphoma 11A
BCL11A, BAF complex component
BAF chromatin remodeling complex subunit BCL11A
BCL11A-XL
BCL11A-L
BCL11A-S
CTIP1
HBFQTL5
ZNF856
SMARCM1

BCL11Aは、遺伝子発現の調節に重要な役割を果たす転写因子です。この遺伝子は、特に血液細胞の発達において重要な機能を持ちますが、他の多くの生物学的プロセスにも影響を及ぼします。以下は、BCL11Aに関連する主な特徴です。

遺伝子機能と発現:
BCL11Aは主にリンパ球の発達に関与し、特にB細胞の成熟に重要です。
この遺伝子は、リンパ組織だけでなく、脳や肺など他の組織でも発現しています。

疾患との関連性:
BCL11Aの変異や異常な発現は、いくつかの血液疾患やがんに関連しています。特に、急性リンパ芽球性白血病（ALL）やリンパ腫などのリンパ系のがんにおいて重要な役割を果たすことが示されています。
BCL11Aはまた、鎌状赤血球症の治療に関連する研究で注目されています。BCL11Aの活動を抑制することで、胎児型ヘモグロビンの生産を増やし、鎌状赤血球症の症状を軽減する可能性があります。

発達と分化への影響:
発達期においてBCL11Aは、神経系の発達においても重要な役割を果たします。脳の発達において神経細胞の分化と機能を調節することが示唆されています。

分子的メカニズム:
BCL11AはDNAに結合し、特定の遺伝子の発現を調節することで、細胞の分化や機能に影響を与えます。この遺伝子は、複数の遺伝子ネットワークの調節に関与し、細胞の運命決定に重要な役割を果たすと考えられています。

ジンクフィンガータンパク質をコード：BCL11A遺伝子は、ジンクフィンガータンパク質をコードしています。ジンクフィンガータンパク質は、その構造に亜鉛イオンを含むことが特徴で、DNA結合、タンパク質間相互作用、他の分子構造の安定化など、多様な生物学的機能を持っています。

COUP-TFタンパク質との相互作用：BCL11AはCOUP-TFタンパク質（Chicken Ovalbumin Upstream Promoter Transcription Factor）と相互作用します。COUP-TFは、核内受容体スーパーファミリーに属し、細胞の成長、分化、代謝に関連する遺伝子の発現を調節します。

転写制御の機能：Wiegreffe et al. によると、BCL11Aは直接的な配列依存性DNA結合を介して転写を制御します。これは、特定のDNAシーケンスに結合し、遺伝子の発現を調節することにより、細胞の遺伝子発現パターンを変化させることを意味します。

組織特異的発現：BCL11Aは特に脳、Bリンパ球、成体赤血球系で高く発現しています。このことは、これらの組織や細胞タイプにおける特定の生物学的プロセスや機能にBCL11Aが重要な役割を果たしていることを示唆しています。

BCL11Aは、基礎研究および臨床的応用の両面で非常に重要な遺伝子であり、特に血液学、発達生物学、がん生物学の分野において重要な研究対象となっています。
Funnellら（2015年）による要約は、BCL11Aの機能とその生物学的重要性についての現在の理解をまとめたものです。この遺伝子は、神経発生、免疫応答、および赤血球の生成など、多岐にわたる生物学的プロセスに関与していることが示されています。

Dias-Logan syndrome ディアス・ロガン症候群　617101 AD　 3

自閉症スペクトラム障害（ASD）との関係

BCL11A遺伝子のde novo loss-of-function variantが、Simons Simplex CollectionのASDプロバンドで同定された（Iossifov et al. この遺伝子は、ASDの全ゲノム配列解析研究とその後のTADA（transmission and de novo association）解析においても、ASDリスクに影響を与える可能性の高いバリアントが強く濃縮された遺伝子として同定されており、偽発見率（FDR）は0.1未満でした（De Rubeisら、2014）。

BCL11A遺伝子の常染色体優性遺伝子の変異は、発達遅延、知的障害、胎児ヘモグロビンの残存を特徴とするDias-Logan症候群と関連している (PubMed: 27453576, 30315573, 25533962, 28135719; OMIM: 606557)。さらに、de novo BCL11A変異体を持つ個体はてんかん症候群や小脳奇形を呈している（PubMed: 28589569, 31474318）。BCL11A遺伝子の遺伝子産物は、B-cell CLL/lymphoma 11A (zinc finger protein) と呼ばれるタンパク質である。詳細はBCL11AのOMIM遺伝子エントリ(OMIM: 606557)を参照。

BCL11A遺伝子に関する研究は、主にその転写産物とその機能に焦点を当てています。以下は、この遺伝子に関する主要な研究結果の要約です。

Saikiら（2000）:
マウスEvi9をプローブとして、胎児脳cDNAライブラリーからBCL11AとそのスプライスバリアントEvi9CをコードするcDNAを単離しました。
解析により、BCL11Aタンパク質は797アミノ酸からなり、マウスの同等タンパク質と99%同一であることが判明。3つのC2H2型ジンクフィンガーモチーフ、プロリンリッチ領域、酸性ドメインが予測されました。
脳、脾臓、精巣での発現が最も高く、ほとんどの造血細胞で発現が検出されましたが、単球分化の過程で発現が低下しました。

長瀬ら（2001）:
脳内の大きなタンパク質をコードするcDNAスクリーニングで、マウスEvi9およびヒトBCL11Aと97%および100%同一の部分的なcDNAを同定し、KIAA1809と命名しました。
脾臓、成体および胎児の脳で最も高い発現を示し、肝臓と骨格筋では検出されませんでした。特に尾状核と海馬での発現が高かった。

Wiegreffeら（2015）:
BCL11Aはネズミの新皮質で発現し、脊髄背側の投射ニューロンの形態形成と配線に必要であることを発見しました。
BCL11Aの発現はマウス初期胚の投射ニューロンと一部のGABA作動性介在ニューロンに限定され、生後2日目には上層投射ニューロンと深層ニューロンで検出されました。

Diasら（2016）:
3つの異なるBCL11Aアイソフォーム（短い、長い、超長い）が存在し、これらはBCL11Aアイソフォームのホモおよびヘテロ二量化、ならびに抑制的ヌクレオソームリモデリング複合体との相互作用に必要な共通のN末端領域を持ちます。
BCL11Aは発達中のマウスの脳で発現し、特に前脳での発現が高かった。生後期には、大脳皮質、海馬、嗅球などで発現が持続し、小脳での発現は限定的でした。

これらの研究は、BCL11Aが神経系の発達と機能において重要な役割を果たしていることを示しており、特に脳の発達過程において中心的な役割を担っていることを示唆しています。また、BCL11Aの異なるアイソフォームが様々な生物学的機能を持つことが予測されています。

マッピングは、特定の遺伝子の染色体上の位置を決定する過程です。BCL11A遺伝子のマッピングに関して、Saikiら（2000年）とMenzelら（2007年）が異なる結果を報告しています。

Saikiら（2000年）はFISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）技術を用いて、リンパ芽球性白血病のいくつかの症例において染色体転座が発生している染色体2p13にBCL11A遺伝子をマッピングしました。FISHは、特定のDNA配列に蛍光標識されたプローブを用いて、その配列が染色体上のどこに位置しているかを視覚的に確認する方法です。

Menzelら（2007年）はBCL11A遺伝子の位置を2p15としました。この研究では、おそらく異なる手法や解析が使用され、2p13とは異なる位置にBCL11A遺伝子が存在すると結論付けられました。

これらの異なる結果は、研究手法の違い、解析の違い、または異なる染色体領域間の近接性によるものかもしれません。BCL11A遺伝子の正確な染色体上の位置を決定することは、この遺伝子の機能や関連する疾患との関連を理解する上で重要です。また、染色体転座が関与する病態において、この遺伝子がどのように関与するかを理解するのにも役立ちます。

この文章は、B細胞悪性腫瘍におけるBCL11A遺伝子の役割に関するSatterwhiteら（2001年）およびMartin-Suberoら（2002年）の研究を要約したものです。以下にその内容をまとめます。

Satterwhiteら（2001年）は、転座t(2;14)(p13;q32.3)を持つB細胞性慢性リンパ性白血病／免疫細胞腫の4症例において、BCL11A遺伝子の再発性病変と調節された発現を報告しました。
彼らは、この転座がこの疾患の臨床的に侵攻性の高いサブセットでまれな細胞遺伝学的異常であることを指摘しました。
FISH分析は、B細胞非ホジキンリンパ腫でBCL11AとREL遺伝子の共局在を示しました。
Satterwhiteらは、BCL11AのホモログであるBCL11Bを同定しました。
比較ゲノムハイブリダイゼーション研究では、古典的ホジキンリンパ腫で最も一般的な染色体領域2pの増加が示され、RELとBCL11Aが含まれることが分かりました。
Martin-Suberoら（2002年）は、古典的ホジキンリンパ腫の44例においてRELとBCL11Aの関与を調べ、2p13のコピー数増加が多くの症例で見られました。
この研究では、古典的ホジキンリンパ腫における2p13の変化の主要な標的はBCL11AではなくRELである可能性が示されました。
これらの研究は、BCL11AとREL遺伝子がB細胞悪性腫瘍、特にホジキンリンパ腫の発症と進行において重要な役割を果たす可能性があることを示しています。また、これらの遺伝子の変化や転座が、これらの疾患の病理学的特徴として重要であることを示唆しています。これらの発見は、ホジキンリンパ腫などの疾患に対する新たな治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

これらの研究は、BCL11A遺伝子の多様な機能とその生物学的意義を詳細に明らかにしています。

Avramら (2000): 彼らは酵母2ハイブリッド解析でマウスのCtip1とCtip2（BCL11B）がArp1（NR2F2）と相互作用することを発見しました。Ctip1はArp1を介した転写抑制を増強し、これはヒストン脱アセチル化には依存しないことが示されました。共焦点顕微鏡でCtip1の核内発現が確認されました。

Nakamuraら (2000): これらの研究者は、マウスのEvi9がヒトのBCL6原遺伝子産物と相互作用することを明らかにしました。これは、マウス骨髄性白血病の研究における重要な発見です。

Sankaranら (2008, 2009): 彼らは、BCL11A遺伝子型が高胎児ヘモグロビン（HbF）の発現と関連しており、BCL11Aの発現のダウンレギュレーションがHbFの発現を強化することを見出しました。また、BCL11Aがβグロビン遺伝子クラスターに直接結合することも発見し、BCL11Aがβヘモグロビン障害の治療標的となる可能性を示唆しました。

Borgら (2010): 彼らは、KLF1がBCL11A遺伝子のプロモーター領域に結合して活性化し、これが胎児から成人へのグロビン切り替えに関与することを示しました。これは、ヘモグロビン発現調節の理解に貢献しました。

Bauerら (2013): この研究では、BCL11Aの赤血球エンハンサーに存在する遺伝子変異が、胎児ヘモグロビンの量に影響を与えることが明らかにされました。これらの変異は、エンハンサー領域の機能的変化を引き起こし、βヘモグロビン異常症の治療戦略に新たな洞察を提供しました。

Canverら (2015): 彼らはCRISPR-Cas9を使用してBCL11Aエンハンサー領域を詳細に解析し、その機能的な最小要素と個別の脆弱性を明らかにしました。これにより、BCL11Aエンハンサーが胎児ヘモグロビン再誘導の治療標的であることが確認されました。

Martynら (2018): この研究では、BCL11Aのジンクフィンガー領域がガンマグロビン遺伝子プロモーターに結合し、持続性胎児ヘモグロビン（HPFH）関連のガンマグロビンプロモーター突然変異がBCL11Aの結合を妨げることが示されました。

Liuら (2018, 2021): BCL11Aが配列特異的にDNAに結合し、TGACCAモチーフを優先的に結合することを発見し、胎児から成人へのヘモグロビンスイッチの制御におけるその役割を強調しました。

Basakら (2020): この研究では、BCL11Aが造血発生過程でmRNA翻訳レベルで制御されており、LIN28Bがこのプロセスに関与していることが示されました。

これらの研究は、BCL11Aが遺伝子発現の調節、ヘモグロビンのスイッチング、白血病の発生など、多岐にわたる生物学的プロセスに深く関与していることを示しています。

BCL11A遺伝子は、多様な生物学的機能を持つC2H2型ジンクフィンガータンパク質をコードする遺伝子です。この遺伝子は、以下のような重要な機能を有しています。

RNAポリメラーゼIIとの関連:
RNAポリメラーゼII特異的DNA結合転写抑制活性を持ち、RNAポリメラーゼIIによる転写を負に制御します。
RNAポリメラーゼIIシス制御領域配列特異的DNA結合活性を有し、転写過程の制御に関与します。

ニューロンの発達制御:ニューロン突起の発達を制御する役割を果たします。
タンパク質二量体化活性:タンパク質二量体化活性を持ち、複数のタンパク質との相互作用によって機能します。
パラスペックルの位置:パラスペックルに位置しており、核内の特定の領域で機能することが示唆されています。
SWI/SNF複合体との関連:SWI/SNF複合体の一部として機能し、染色体構造の変化に関与することが示唆されています。

疾患への関与:
自閉症スペクトラム障害、βサラセミア、統合失調症、鎌状赤血球貧血などの疾患に関与する可能性があります。
肺非小細胞がんのバイオマーカーとしての可能性があります。

マウスモデルとの関連:
マウスのBcl11a/Evi9タンパク質と類似しており、骨髄性白血病におけるレトロウイルス統合の一般的な部位です。
BCL6との相互作用を通じて、部分的に白血病疾患遺伝子として機能している可能性があります。
造血細胞の分化の過程でダウンレギュレートされ、B細胞悪性腫瘍に関連する転座での発現調節がリンパ腫の病因に関与している可能性があります。

さらに、BCL11A遺伝子には複数の異なるアイソフォームをコードする転写産物の変異体が存在します。これらのアイソフォームは、遺伝子の機能的多様性に寄与している可能性があります。

Diasらの2016年の研究は、胎児期ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害（617101）において、BCL11A遺伝子の重要な役割を明らかにしました。

変異の同定：非関連患者9人において、BCL11A遺伝子の9つのde novo異質接合変異が同定されました。これらは3つのミスセンス変異と6つの切断変異を含み、エクソーム配列決定によって発見されました。

機能発現アッセイの結果：すべてのミスセンス変異がBCL11Aタンパク質の二量体化部位をコードするN末端領域に起こり、これらの変異は二量体化、局在化、転写活性の欠損をもたらしました。これは機能喪失と一致し、ハプロイン不全メカニズムによる病態が示唆されました。

HbFの増加：全患者でHbF（胎児ヘモグロビン）が増加していたことが観察され、BCL11AがHbFの転写抑制に重要であることを裏付けました。

さらに、BCL11A遺伝子の変異とHbFレベルとの関連については、HBFQTL5（142335）が関連しています。また、BCL11A遺伝子の欠失と言語発達障害との関連については、612513およびDYX3（604254）が参考になります。これらの研究結果は、BCL11A遺伝子が知的発達障害や言語発達障害、さらには赤血球の成熟と関連する複数の生物学的プロセスに重要な役割を果たしていることを示唆しています。

Bcl11a遺伝子の機能とその生理的役割を理解するために、いくつかの動物モデルが作成され、その結果が報告されています。

Liuら（2003年）の研究
Liuらは、Bcl11a遺伝子のエクソン1を欠失させることでBcl11a欠損マウスを作製しました。このマウスは生後3〜4時間で死亡し、Bリンパ球マーカーおよびT細胞α/βレセプターが欠如している一方で、マクロファージ-顆粒球系および赤血球系は正常に発達していました。変異型胎児肝細胞を移植するとクローン性T細胞白血病が発症しました。この研究は、Bcl11aがBリンパ球とTリンパ球の発達の初期段階において重要であることを示唆しています。

Xuら（2011年）の研究
Xuらは、BCL11Aが成体動物におけるガンマグロビンの発現のサイレンシングには必要であるが、赤血球産生には不要であることを示しました。鎌状赤血球症のトランスジェニックマウスでBCL11Aを不活性化すると、高レベルの膵臓HbF誘導によって鎌状赤血球症に伴う血液学的および病理学的欠陥が改善されました。

Johnら（2012年）の研究
Johnらは、マウス脊髄におけるBcl11aのコンディショナルノックアウトが、Bcl11aが脊髄背側ニューロンの終末分化と形態形成に必要であることを発見しました。Bcl11aの変異は、脊髄ニューロンの成熟と形態形成を破壊し、背側脊髄ニューロンの分化の破壊が皮膚感覚ニューロンの正しい神経支配を妨げました。

Wiegreffeら（2015年）の研究
Wiegreffeらは、Bcl11aが多極性形態から双極性形態への神経細胞の極性転換と上層投射ニューロンの移動に必要であることを明らかにしました。Bcl11a -/-ニューロンはゴルジ体の異常な配向と移動の障害を示し、Bcl11aがSema3cの発現を抑制することによって神経細胞の極性転換に影響を及ぼしていることが示されました。

Diasら（2016年）の研究
Diasらは、マウスにおけるBcl11aのハプロ不全が小頭症、長期社会記憶障害、運動量の増加などの異常行動を引き起こすことを見いだしました。また、ハプロ不全マウスは大脳皮質と海馬での転写調節異常を示しました。

これらの研究は、Bcl11a遺伝子が免疫系、脳の発達、および神経細胞の極性と移動において重要な役割を果たしていることを示しています。また、これらの研究は、Bcl11a遺伝子の機能不全が引き起こす可能性のある病理学的変化を理解する上で重要な情報を提供しています。

アレリックバリアント（6例）：Clinvarはこちら

.0001 胎児ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害
BCL11A, THR47PRO
胎児期ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害の女児（617101）において、Diasら（2016）は、BCL11A遺伝子のエクソン2にデノボヘテロ接合性のc.139A-C転座（c.139A-C, NM_022893.3）を同定し、N末端領域にthr47-pro（T47P）置換をもたらした。この変異はエクソーム配列決定により発見された。

.0002 胎児ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害
BCL11A, CYS48PHE
胎児期ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害の男児（617101）において、Diasら（2016）は、BCL11A遺伝子のエクソン2にデノボヘテロ接合性のc.143G-T転座（c.143G-T、NM_022893.3）を同定し、N末端領域にcys48-to-phe（C48F）置換をもたらした。この変異はエクソーム配列決定により発見された。

.0003 胎児ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害
BCL11A, HIS66GLN
胎児期ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害の女児（617101）において、Diasら（2016）は、BCL11A遺伝子のエクソン2にデノボヘテロ接合性のc.198C-A転座（c.198C-A、NM_022893.3）を同定し、その結果、N末端領域にhis66からgln（H66Q）への置換が生じた。この変異はエクソーム配列決定により発見された。

.0004 胎児ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害
BCL11A, GLN177TER
胎児ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害の女児（617101）において、Diasら（2016）は、BCL11A遺伝子におけるde novoのヘテロ接合性c.529C-T転移（c.198C-A、NM_022893.3）を同定し、gln177からterへの置換（Q177X）をもたらした。この変異はエクソーム配列決定により発見された。所見はハプロ不全と一致した。

.0005 胎児ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害
BCL11A、3-bp ins、1775tgg
胎児ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害の女児（617101）において、Diasら（2016）は、フレームシフトと早期終止（Glu593GlyfsTer9）をもたらす、デノボのヘテロ接合性3-bp挿入（c.1775_1776insTGG、NM_022893.3）を同定した。この変異はエクソーム配列決定によって発見された。所見はハプロ不全と一致した。

.0006 胎児ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害
BCL11A, GLN52TER
胎児期ヘモグロビンの持続を伴う知的発達障害の女児（617101）において、Diasら（2016）は、BCL11A遺伝子におけるde novoのヘテロ接合性c.154C-T転移（c.154C-T、NM_022893.3）を同定し、gln52からterへの置換（Q52X）をもたらした。この変異はエクソーム配列決定により発見された。所見はハプロ不全と一致した。

www.omim.org/entry/606557