疾患概要
染色体2p16上のBCL11A遺伝子（606557）のヘテロ接合体変異は、胎児期ヘモグロビン（HbF）の持続を伴う知的発達障害を引き起こす可能性があるとされています。この疾患は、精神運動発達の遅れ、知的障害、小頭症、口蓋裂下垂、斜視、外耳異常などの多様な異形性を特徴とし、HbFの無症候性残存も観察されます（Diasら、2016年）。また、この症状群は染色体2p16.1-p15欠失症候群（612513）と重複する特徴を有しています。この情報は、BCL11A遺伝子の変異が特定の発達障害の原因となることを示唆しており、遺伝子機能の研究において重要な意味を持ちます。
臨床的特徴
患者の特徴：
胎児ヘモグロビン（HbF）の持続に関連した全体的な発達遅延と知的障害を有する9例の患者が報告されました。
認知機能障害の程度は軽度から重度までさまざまで、約30％の患者が自閉症スペクトラム障害を有していました。
形態的特徴：
関節弛緩症（87％の患者に見られた）
斜視（全患者に見られた）
小頭症（55％の患者に見られた）
口蓋裂下垂、薄い上唇、下唇反転、平坦な中顔面、小さな鼻、外耳異常などの形態異常が多く見られました。
その他の臨床的所見：
3例の患者に乳児期に青色強膜が見られました。
6例の患者で行われた脳画像検査では、小脳縦隔の小ささ、脳梁の軽度低形成、白質容積のわずかな減少などが観察されました。
追加報告：
数例はDeciphering Developmental Disorders Study（2015年）を通じて同定されました。
Iossifovらの2012年の研究に関連するBCL11Aの切断型変異を有する2人の自閉症スペクトラム障害患者が追加で報告され、これらの患者は全体的な発達遅滞を有していました。
この研究は、BCL11A遺伝子の変異が複数の神経発達障害および形態異常と関連していることを示し、遺伝的変異が個々の患者における臨床的表現型の多様性にどのように寄与しているかについての理解を深めるものです。
分子遺伝学
研究の要点
Diasらは、血縁関係のない9人の患者において、BCL11A遺伝子の9つの異なるde novo（新規発生）のヘテロ接合性変異を同定しました。これらの変異には3つのミスセンス変異と6つの切断変異が含まれていました。
これらの変異は、エクソーム配列決定によって発見されました。エクソーム配列決定は、DNAのコード領域（エクソン）のみを対象とする高度な遺伝子解析手法です。
In vitro（試験管内）での機能発現アッセイにより、3つのミスセンス変異はすべて、BCL11A遺伝子のN末端領域に位置し、二量体化部位をコードしていました。これらの変異は、二量体化、局在化、転写活性の欠損をもたらし、機能喪失と一致する結果を示しました。
この研究から、患者の症状はBCL11A遺伝子のハプロ不全（片方のアレルの機能喪失）に起因する可能性が示唆されました。
また、この研究はBCL11AがHbFの転写抑制において重要な役割を担っていることも示しています。
この研究によって、BCL11A遺伝子の変異が知的発達障害やHbFの持続などの特定の臨床的特徴にどのように関与しているかについての理解が深まりました。また、BCL11A遺伝子が赤血球の発達や機能にも影響を及ぼすことが示され、遺伝子療法や薬剤開発のための新たな標的としての可能性も示唆されています。
動物モデル
マウスにおいて、Bcl11aのハプロ不全は小頭症を引き起こし、特に大脳辺縁系に影響を及ぼす脳容積の減少が見られました。
このハプロ不全マウスは、長期社会記憶障害や運動量の増加などの異常行動を示しました。
大脳皮質と海馬において著しい転写調節異常が観察され、イオン輸送、膜輸送、神経細胞シグナル伝達に関与する遺伝子に影響が及びました。
この研究は、Bcl11a遺伝子の機能が脳の発達と機能に重要であることを示しています。特に、この遺伝子の変異が神経発達障害や行動異常にどのように関連しているかを理解するのに役立つ可能性があります。動物モデルを用いたこのような研究は、人間における神経発達疾患のメカニズムの解明や治療法の開発に寄与することが期待されます。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
