AR

(更新日：2024/02/28)

承認済シンボル：AR
遺伝子名：androgen receptor
参照：
HGNC: 644
AllianceGenome　: HGNC : 644
NCBI：367
遺伝子OMIM番号313700
Ensembl :ENSG00000169083
UCSC : uc004dwu.3

AR遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
AR遺伝子のグループ：Nuclear receptor subfamily 3 group C
AR遺伝子座: Xq12

遺伝子の別名

AIS
ANDR_HUMAN
androgen receptor (dihydrotestosterone receptor; testicular feminization; spinal and bulbar muscular atrophy; Kennedy dise)
DHTR
HUMARA
KD
NR3C4

S1
TFM

概要

アンドロゲン（AR）をする遺伝子は上に位置し、ジヒドロテストステロン受容体としても知られています。この遺伝子には、アンドロゲン不応症（AIS；300068）やケネディ脊髄・球筋萎縮症（SBMA；313200）など、いくつかの遺伝に関連する変異があります。また、アンドロゲン不応受性の臨床変異型としてライフェンシュタイン症候群（312300）があります。

ARタンパク質は、活性化クラスIステロイド受容体に属する核内受容体クラスの一部で、グルココルチコイド受容体（GCCR）、プロゲステロン受容体（PGR）、ミネラルコルチコイド受容体（NR3C2）などもこのクラスに含まれます。これらの受容体は、特定のアンドロゲン応答エレメント（ARE）を認識し、遺伝子の発現を調節します。

ARタンパク質の主要なドメインには、N末端とC末端に位置する活性化機能-1（AF-1）とAF-2の活性化ドメイン、リガンド結合ドメイン、ポリグルタミン酸が含まれています（Callewaertら、2003）。これらのドメインは、ARの機能を調節し、ホルモン応答を制御する上で重要な役割を果たします。

AR遺伝子は、アンドロゲン受容体というタンパク質の生成指令を提供します。アンドロゲン、主にテストステロンなどのホルモンは、出生前及び思春期の男性の正常な性的発達に不可欠です。アンドロゲン受容体は、身体がこれらのホルモンに適切に反応するために重要です。

アンドロゲン受容体は体内の多くの組織に存在し、アンドロゲンと結合します。結合すると、アンドロゲン受容体複合体がDNAに結合し、アンドロゲン応答性遺伝子の活動を調節します。遺伝子のオン・オフを制御することで、アンドロゲン受容体は男性の性徴の発達を促進します。また、アンドロゲンとアンドロゲン受容体は、男性と女性の毛髪成長や性欲の調節など、他にも重要な機能を持っています。

AR遺伝子には、CAGと呼ばれるDNAセグメントが複数回繰り返されている領域があります。このCAGセグメントはトリプレットまたはトリヌクレオチドリピートと呼ばれ、ほとんどの人ではAR遺伝子のCAGリピートの数は10個未満から36個程度です。

遺伝子と関係のある疾患

{Prostate cancer, susceptibility to} （罹患しやすい）176807 AD　, SMu , XL　3

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Androgen insensitivity アンドロゲン不応症300068 XLR　3　

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Androgen insensitivity, partial, with or without breast cancer　アンドロゲン不応症不全型、乳がんを伴う/伴わない312300 XLR 3
Hypospadias 1, X-linked X連鎖尿道下裂1300633 XLR　3　

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Spinal and bulbar muscular atrophy of Kennedy 球脊髄性筋萎縮症（SBMA）　313200 XLR　3　

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遺伝子の発現とクローニング

Changら（1988年）とLubahnら（1988年）の研究は、ヒトアンドロゲン受容体（AR）のcDNAとその特性に関する重要な進展をもたらしました。これらの研究は、アンドロゲン受容体の分子生物学的な理解を深め、特に前立腺やその他のアンドロゲン関連疾患の研究に重要な影響を与えました。

Changら（1988年）:

方法: ヒト精巣およびラット腹側前立腺のcDNAライブラリーからARのcDNAを得た。
結果: アミノ酸配列を解析し、ステロイド受容体に共通のDNA結合ドメインを同定。ヒトcDNAから転写・翻訳されたRNA産物は、76kDのタンパク質を生成し、これはアンドロゲン受容体に対するヒト自己免疫抗体によって免疫沈降可能であり、アンドロゲンとの高親和性結合を示した。
Lubahnら（1988年）:

方法: ヒトアンドロゲン受容体の完全なコード配列を決定し、推定された919アミノ酸配列（98,999 Da）をラットARの902アミノ酸配列と比較。
結果: DNAおよびホルモン結合ドメインにおいて同一配列が見られ、全体の相同性は85％だった。ヒト前立腺での主要なAR mRNA種は10kb、少ないmRNAは約7kbだった。
また、Tilleyら(1989)は、ヒトAR遺伝子をコードする完全なcDNAを単離し、このcDNAから予測されるタンパク質は917アミノ酸、分子量98,918daであることを明らかにしました。これを異種哺乳動物細胞に導入すると、本来のレセプターと同様の特性を持つタンパク質が高レベルで発現されました。

WilsonとMcPhaul（1994）は、ヒト生殖器皮膚線維芽細胞において、アンドロゲン受容体タンパク質の2つの形態（約110kDと87kD）を実証しました。87kDのアイソフォーム（AR-A）は、無傷のC末端を含むが、110kDのアイソフォーム（AR-B）に見られる正常なN末端を欠いていました。これらのアイソフォームは、プロゲステロン受容体のA型およびB型に類似しており、異なる機能を持つ可能性が示唆されました。

これらの研究は、アンドロゲン受容体の分子生物学的理解を大きく進展させ、アンドロゲン関連疾患の研究において重要な基礎を築きました。

遺伝子の構造

アンドロゲン受容体（AR）遺伝子は、人間のX上に位置し、アンドロゲン受容体タンパク質のコードに関わる重要な遺伝子です。この遺伝子の構造は複雑で、以下の主要な特徴があります：

遺伝子の長さ:AR遺伝子は約90kb（キロベース）以上の長さを有しています。
エクソンとイントロン:AR遺伝子は、複数のエクソン（遺伝子のコード領域）とイントロン（非コード領域）から構成されています。
機能ドメイン:AR遺伝子は、タンパク質の3つの主要な機能ドメインをコードしています。
N末端ドメイン：調節機能を果たすこのドメインは、エクソン1にコードされています。このドメインはタンパク質の活性化機能に関与しています。
DNA結合ドメイン：このドメインはエクソン2および3によってコードされ、タンパク質がDNAに結合することを可能にします。
アンドロゲン結合ドメイン：このドメインは、エクソン4から8にコードされており、アンドロゲン（例：テストステロンやジヒドロテストステロン）との結合に重要です。
mRNA種:前立腺における主要なAR mRNAの種は約10kbで、他にも約7kbのmRNA種が存在します。

アイソフォーム:AR遺伝子は、異なるアイソフォームを生成することが知られています。これは、遺伝子の異なる部分が異なるタンパク質を生産することにより起こります。
アンドロゲン受容体は、性差の発現、生殖器の発達、さまざまな代謝プロセス、および特定のがんタイプ（特に前立腺がん）における重要な役割を果たします。AR遺伝子の変異は、アンドロゲン不応症やその他の障害の原因となり得ます。この遺伝子の綿密な研究は、これらの疾患の理解と治療戦略の開発に寄与しています。

マッピング

アンドロゲン受容体（AR）遺伝子のに関しては、複数の研究が行われ、その位置を特定する上で重要な進歩がありました。

Migeonら（1981）:
方法: 体細胞ハイブリダイゼーションを使用。
結果: AR遺伝子座がX染色体のXq13とXp11の間、特にPGK遺伝子座の近傍にあることを発見。この遺伝子座はXq11領域に位置する可能性がある。マウスのTfm遺伝子座との相同性が示唆されたが、物理的な位置には違いが見られた。

Wieackerら（1985、1987）:
1985年の研究: XcenとXq13の間に局在するp8プローブのRFLPを用いて、ヘテロ接合体のキャリア女性を発見。
1987年の研究: 精巣の女性化とReifenstein症候群の家系において、AR遺伝子とDNAマーカーDXS1との間に密接な連鎖を発見。これは、2つの疾患が同じ遺伝子座に関連していることを示唆。

Lubahnら（1988）:
方法: フローソートされたヒトX染色体ライブラリーからヒトARゲノムDNAをクローニング。
結果: ヒトとマウスのハイブリッド細胞を用いて、AR遺伝子をセントロメアとXq13の間に局在させた。

Brownら（1989）:
方法: クローニングしたARのcDNAを用いて体細胞ハイブリッドパネルを解析。
結果: AR遺伝子をXq11-q12に局在させ、遺伝性アンドロゲン不応症の連鎖分析に有用なRFLPを発見。

Imperato-McGinleyら（1990年）:
方法: ドミニカ共和国の血族における完全アンドロゲン不応症（CAIS）を研究。
結果: AR遺伝子をXq11とXq13の間に局在させ、DXS1とPGK1との連鎖を発見。点突然変異または小さな挿入／欠失である可能性が示唆された。

これらの研究は、AR遺伝子の正確な染色体上の位置を特定するための重要なステップであり、アンドロゲン不応症や関連する疾患の遺伝的基盤の理解に貢献しました。

AR遺伝子の機能

AR遺伝子産物であるアンドロゲン受容体（AR）遺伝子は、いくつかの重要な生物学的機能と疾患に関連しています。機能活性としては、ATPアーゼ結合活性、DNA結合活性、II特異的活性、アンドロゲン結合活性などを持ち、ホルモン刺激およびテストステロン刺激に対する細胞応答、高分子生合成プロセスの制御などに関与しています。細胞内では、細胞質および核内に存在し、の一部を形成します。で活性を発揮することもあります。
●疾患との関連
関連疾患: 注意欠陥多動性障害、行為障害、性発達障害、生殖器癌、、アンドロゲン不応症（CAIS）などに関与しています。
としての役割: 非性乳管がん、男性化膿症、浸潤性乳管がん、前立腺がんにおけるバイオマーカーとしての可能性があります。
●遺伝子の特徴
構造: 3つの主要な機能ドメイン（N末端ドメイン、DNA結合ドメイン、アンドロゲン結合ドメイン）を持つタンパク質をコードします。
作用機序: ステロイドホルモン活性化転写因子として機能し、アンドロゲン応答性遺伝子の転写を刺激します。
ポリグルタミン: のポリグルタミン残基（9-34反復）から病原性の範囲（38-62反復）への拡大は、脊髄性球筋萎縮症（SBMA、ケネディ病）を引き起こすことがあります。
: 異なるアイソフォームをコードする複数の転写産物が存在します。
アンドロゲン受容体遺伝子は、これらの機能を通じて、多くの生物学的プロセスと疾患の発生に重要な役割を果たしています。

Kangら（1999年）の研究:
ARA54遺伝子（RNF14）が、アンドロゲン受容体（AR）のアンドロゲン依存性転写のコアクチベーターとして機能することを示しました。特定のAR変異体の転写活性が17-β-エストラジオールやヒドロキシフルタミドの存在下で増強されたのに対し、野生型と別のAR変異体の活性は増強されませんでした。これは、ARA54とAR変異体の特定の位置が、ARを介した転写活性化の特異性に寄与していることを示唆しています。

Sullivanら（2000年）の研究:
ラットのマイボーム腺において、アンドロゲン受容体タンパク質が腺上皮細胞核内に存在することを示しました。マイボーム腺がアンドロゲン標的器官であり、アンドロゲンが脂質プロファイルに影響を与えることを発見しました。

Shangら（2002年）の研究:
ARを介した転写複合体のアセンブリーにおける、補因子タンパク質と遺伝子制御エレメントの異なる機能について述べました。プロモーターとエンハンサーの両方へのAR、コアクチベーター、RNAポリメラーゼIIのリクルートメントが活性化複合体の形成に関与し、エンハンサーではなくプロモーターにのみ結合した因子が抑制複合体の形成に関与することを発見しました。

Leeら（2003年）の研究:
ARが転写伸長効率を高めることによって遺伝子発現を調節している可能性があるという仮説を立てました。RNAポリメラーゼIIの2番目に大きなサブユニットであるRPB2の共発現が、ARの転写活性化を増強することを示しました。

Metzgerら（2003年）の研究:
ARとPRK1（PRKCL1）がin vitroおよびin vivoで相互作用することを見出しました。PRK1シグナル伝達カスケードの刺激は、ヒト前立腺癌細胞においてARのリガンド依存的な超活性化をもたらし、PRK1はARとコアクチベーターTIF2（NCOA2）との機能的複合体を促進しました。

Callewaertら（2003年）の研究:
ARのN末端ドメイン内のポリグルタミン酸の欠失は、カノニカルAREを介した受容体のトランス活性化を増加させることを見出しました。ポリグルタミンの欠失は、ARのN末端ドメインへのSRC1のリクルートメントも増加させました。

Nantermetら（2004年）の研究:
5α-ジヒドロテストステロン処理後のラット腹側前立腺RNAのマイクロアレイ解析を用いて、ARが増殖と分化に関与する遺伝子の発現を迅速に調節することを見出しました。

Ishitaniら（2003年）の研究:
ARの精製AF-1と相互作用するヒト胚腎細胞核タンパク質の特徴を明らかにしました。AF-1と相互作用するタンパク質には、NRB54、PSF、PSP1、PSP2などがあり、これらはプレmRNAのプロセシングに関与していると考えられています。

LeeとChang（2003年）の研究:
ARタンパク質の発現と分解の制御に関与するメカニズムと、アンドロゲン関連疾患との潜在的な関係について概説しました。

Mandrusiakら（2003年）の研究:
アンドロゲン受容体N末端フラグメントがトランスグルタミナーゼの基質であることを発見しました。

Wangら（2005年）の研究:
LNCaP細胞におけるPSA（KLK3）のAR制御には、プロモーター近位配列と約4kb上流のエンハンサーの両方が関与していることを発見しました。

Chiuら（2007年）の研究:
肝細胞癌（HCC）におけるARとB型肝炎ウイルスの非構造タンパク質HBxの役割を調査しました。

Wangら（2012年）の研究:
活性化転写因子-3（ATF3）がARと相互作用することを発見しました。

Sunら（2016年）の研究:
BAP18（C17ORF49）がトランスフェクトしたHEK293および22Rv1前立腺がん細胞においてARと相互作用することを示しました。

Zhangら（2018年）の研究:
ARLNC1をARによって直接制御される前立腺系列特異的lncRNAとして同定しました。

これらの研究は、ARが複数の遺伝子、シグナル伝達経路、コアクチベーター、およびRNAとどのように相互作用するかを示しており、特に前立腺がんなどのアンドロゲン関連疾患におけるその役割を解明しています。

拡張ポリグルタミン反復を有するARタンパク質に関する研究

アンドロゲン不応受性症候群（AIS）に関するこれらの研究は、AISの分子遺伝学的基盤に光を当て、特にアンドロゲン受容体（AR）遺伝子における様々な変異がどのように異なる臨床的表現型に寄与するかを示しています。

McPhaulら（1992年）の研究:
22人の無関係な被験者のAR遺伝子のホルモン結合ドメインにある置換変異を解析し、そのうち19個の変異がホルモン結合ドメインの特定の2つの領域に集中していることを発見しました。このことは、これらの領域が特に重要であることを示唆しています。

Quigleyら（1992年）の研究:
一家族における完全型AISの3人のメンバーでAR遺伝子の完全な欠失を見つけ、この変異が家族の祖先から受け継がれたことを示しました。Quigleyらはまた、完全型または部分的な遺伝子欠失がAISのまれな分子的原因であることを示唆しました。

McPhaulら（1993年）の研究:
31人の無関係な被験者のAR遺伝子変異を要約し、ほとんどの変異がオープンリーディングフレーム内の早期終止コドンまたは単一アミノ酸置換を引き起こすものであることを発見しました。

Muronoら（1995年）の研究:
4家族のAIS患者5人においてARのステロイド結合ドメインに変異を同定しました。これらの変異は、完全精巣女性化（CAIS）および両性生殖器を持つ患者の両方に見られました。

Rodienら（1996年）の研究:
3人の関連患者のAR遺伝子に変異があり、その表現型に顕著な変動があることを報告しました。これは、同じAR遺伝子型が異なる臨床的表現型を引き起こす可能性があることを示唆しています。

これらの研究は、AR遺伝子の変異がAISの様々な形態にどのように影響するかを示し、AISの病態生理学と遺伝学の理解を深める上で重要です。また、これらの知見は、AISの遺伝的診断と治療戦略の開発に役立ちます。

分子遺伝学

Pattersonら（1994）は、AR遺伝子突然変異のデータベースを作成し、114のユニークな突然変異を記載しました。このデータベースは、アンドロゲン不応症症候群（AIS）や前立腺癌などの患者におけるAR遺伝子突然変異の詳細情報を提供します。

Gottliebら（1996年）は、AR遺伝子突然変異データベースの最新版について報告しました。この更新版は、155の異なるAR突然変異を持つ239人の患者（AISまたは前立腺癌患者）を表す212のエントリーを含んでいました。また、Gottliebら（1997年）によると、データベースで報告された突然変異の数は212から272に増加しました。彼らはまた、AIS表現型と前立腺癌における変異マップを作成し、変異の種類やCpG部位変異の多重性に関する情報を提供しました。

Gottliebら（2004年）は、データベースのさらなる更新を報告し、報告された突然変異が374から605に増加し、ARと相互作用するタンパク質の数が23から70に増加したと述べました。このデータベースには、AISや前立腺癌の症例でのサイレント突然変異の報告、脊髄芽球性筋萎縮症（SBMA）に関する情報、さらに乳がん、子宮内膜がん、大腸がん、前立腺がん、男性不妊症のリスクと関連するCAGリピート長の変異も含まれていました。

Mooneyら（2003年）は、疾患原因となる変異と疾患と関連するが原因とはならない変異を区別する方法を発表しました。彼らは、類似した遺伝子間のヌクレオチド保存性の尺度と、AISや前立腺癌の様々な形態において疾患の原因となることが以前に同定されたAR変異を用いました。疾患の原因となる変異の保存度は、AISの表現型の重症度と相関し、前立腺癌に関連する変異は、遺伝子の高度に保存された領域で起こることが判明しました。

Lappalainenら（2008年）は、フィンランドの白人小児において、早発性副腎皮質ホルモンの病因にAR遺伝子のCAGリピートの長さが関与しているかどうかを調査しました。彼らの研究では、早発性副腎皮質ホルモンの患者は対照群と比較してメチル化加重CAGn（mwCAGn）が有意に短く、mwCAGnはアンドロゲンやSHBGレベルとは相関しなかったことが示されました。また、BMIが低い早発性副腎皮質炎児では、mwCAGnの平均値が有意に短かったことが分かりました。これらの結果から、Lappalainenらは、AR遺伝子のCAGn多型が、特に痩せ型の小児における早発性副腎皮質ホルモンの病因に重要な役割を果たす可能性があると結論づけました。

拡張ポリグルタミン反復

拡張ポリグルタミン反復を有するアンドロゲン受容体（AR）タンパク質に関する研究は、以下のような詳細な発見をもたらしています。

Choongら（1996）: ARのCAGリピート長が長くなると、AR mRNAおよびタンパク質レベルが逆相関し、減少することが明らかになりました。X連鎖性脊髄球筋萎縮症に関連する長いトリヌクレオチド反復は、ARの発現を減少させるが、アンドロゲンに対する結合親和性や転写活性には影響を与えないことが示されました。

Butlerら（1998）: SBMA変異ARをマウス神経芽腫細胞に導入した結果、特に顕著な74kDのC末端切断断片が生成されました。この断片はホルモン結合ドメインを欠き、DNA結合ドメインを保持していることが示唆され、ホルモン制御なしに特定の遺伝子の転写を開始し、運動ニューロンに対して毒性を示す可能性があります。

Kobayashiら（1998）: 異なるサイズのポリグルタミン反復を含むARタンパク質がカスパーゼ-3によって特異的に切断され、ポリグルタミンを含む断片を遊離すること、および切断されやすさがポリグルタミン反復の長さに依存することを発見しました。

Simeoniら（2000）: 異なるサイズのポリグルタミン反復を含む修飾ARタンパク質とGFPのキメラを用いて、ポリグルタミン鎖の伸長とARのアンドロゲン活性化により凝集体形成が起こることを示しました。病理学的長さのポリグルタミンを発現する細胞では、成長/生存率の低下が見られました。

McCampbellら（2000）: 拡張ポリグルタミンを持つARによって形成される核内封入体に、転写コアクチベーターCREB結合タンパク質が取り込まれることを発見しました。CREBBP mRNAのレベルは上昇していたにもかかわらず、CREB結合タンパク質の可溶性レベルは低下していました。

WelchとDiamond（2001）: 異なる細胞背景におけるポリグルタミンARタンパク質の拡張の影響を研究しました。野生型GRはARタンパク質の可溶型を促進し、核内凝集を防ぎましたが、変異型GRは逆の効果を示しました。

Baileyら（2002）: 拡張型リピートARの生化学的特性に対する分子シャペロンの影響を定量的に解析しました。Hsp70とHsp40が拡張型リピートARの溶解度を増加させ、プロテアソームを介した分解を促進することを示しました。

Caplenら（2002）: RNA干渉を用いて、拡張したポリグルタミンをコードする転写物の発現を阻害する可能性を探りました。哺乳動物細胞において、低分子dsRNAは拡大したポリグルタミン酸をコードする転写物によって誘導された毒性とカスパーゼ-3の活性化を救いました。

Liebermanら（2002）: 変異型ARが強固な栄養反応を示さないことを発見しました。この部分的な機能喪失は、ユビキチン-プロテアソーム経路による優先的分解と相関していました。

Taylorら（2003）: 変異型GFPタグ付きAR（AR-112Q）が不溶性の凝集体を形成し、トランスフェクトされた培養細胞に毒性を示すことを示しました。アグレソーム形成は細胞保護作用があり、有毒タンパク質の分解を促進する可能性があります。

Szebenyiら（2003）: 病原性ポリグルタミン（polyQ）反復を含むARおよびハンチンチンポリペプチドが、高速軸索輸送と神経突起の伸長を直接阻害することを示しました。

LaFevre-BerntとEllerby（2003）: ARタンパク質のセリン514でのリン酸化がリピート長に依存し、リン酸化はカスパーゼ-3がARを切断して毒性のあるポリQ断片を生成する能力を高めることを仮定しました。

Buchananら（2004）: 2つの連続しないロイシン残基によってポリQトラクトが中断されたAR遺伝体細胞突然変異を特徴付け、活性の増加が示されました。

Ranganathanら（2009）: AR-65Q変異体の発現がミトコンドリア機能障害につながる可能性を示しました。これは、ミトコンドリアにコードされたミトコンドリア遺伝子の転写に対する間接的な影響か、ミトコンドリアに対する変異型ARタンパク質の直接的な影響、あるいはその両方によるものと結論づけられました。

アンドロゲン不応症

アンドロゲン不応症候群（AIS）に関するこれらの研究は、AISの分子遺伝学的基盤に光を当て、特にアンドロゲン受容体（AR）遺伝子における様々な変異がどのように異なる臨床的表現型に寄与するかを示しています。

Jakubiczkaら（1997年）の研究:
完全なアンドロゲン不応症患者14人中7人でAR遺伝子の突然変異を同定しました。主要な構造異常（欠失など）は、完全アンドロゲン不応症症候群（CAIS）のわずかな症例でしか報告されていないことがわかりました。

Holterhusら（1997年）の研究:
AR遺伝子のエクソン1に早発停止コドンを持つ46,XY核型の成人患者を同定しました。この患者は部分的な男性化の徴候を示しており、変異によって誘導されたユニークなAftII認識部位の除去の不完全さから、体細胞モザイクであることが確認されました。

McPhaulら（1997年）の研究:
アンドロゲン抵抗性の患者におけるAR機能を評価するために、組み換えアデノウイルスを使用しました。ライフェンシュタイン症候群患者のAR機能は、正常対照群と完全精巣女性化患者の中間であり、脊髄芽球性筋萎縮症患者や重症型の孤立性膀胱下垂症患者の一部でもAR機能の欠損が検出され得ることを示しました。

Hiortら（1998年）の研究:
AISではde novo変異、特に体細胞突然変異が予想外に高い確率で起こることを示しました。

Gottliebら（2001年）の研究:
AR遺伝子の同一の変異により異なる程度のアンドロゲン不応症が引き起こされた25の症例を発見しました。これらのうち5例は、体細胞モザイクによるものでした。

Holterhusら（1999年）の研究:
46,XYの新生児でAR遺伝子の変異（313700.0005）と両性生殖器を報告し、変異型と野生型のAR対立遺伝子が共存している体細胞モザイクを確認しました。

Holterhusら（2000年）の研究:
同じleu712-to-phe（L712F; 313700.0050）AR突然変異を持つ4人の罹患者を持つ家族を報告し、テストステロンの濃度範囲内でARの機能が正常以下から正常に切り替わる可能性を示しました。

McPhaulとGriffin（1999年）の研究:
AR欠損のスペクトル、ARタンパク質構造への影響、および異種AR変異の臨床的特徴について概説しました。

Poujolら（2002年）の研究:
ARのリガンド結合と活性化の特徴に関する調査を行い、異なるAR種の間で保存されるが他のステロイド受容体では分岐するAISで置換された残基の役割を示唆しました。

Xuら（2003年）の研究:
CAISを発症した生後3ヶ月の女児について報告し、X染色体の逆位によるAR遺伝子の切断を確認しました。

Meloら（2003年）の研究:
AISによる男性仮性両性具有の20家族32人を調査し、AR遺伝子の変異と臨床的特徴およびホルモン学的特徴との関連を評価しました。

Pitteloudら（2004年）の研究:
アンドロゲン不応症と同時に機能性性腺刺激ホルモン分泌不全性性腺機能低下症がある61歳の男性について報告しました。

Kohlerら（2005年）の研究:
AIS症例の70％ではAR変異がX連鎖劣性遺伝するが、30％ではde novoで生じることを指摘しました。

これらの研究は、AISの遺伝子的な特徴や臨床的表現の多様性を示し、特に体細胞モザイクやde novo変異の役割を強調しています。AISの診断と治療において、これらの知見は重要な意味を持ちます。また、変異の種類や位置によってAISの表現型が大きく異なる可能性があることを示しています。

尿道下裂と停留精巣

Aschimら（2004年）の研究は、アンドロゲン受容体（AR）の機能における多型のCAGおよびGGNセグメントの役割と、これらの多型が特定の生殖器異常、具体的には膀胱瘤減少症（300633）および陰睾丸症（219050参照）との関連を調査しました。以下は、この研究の主な結果です。

研究方法:
膀胱下垂症および陰睾丸症と診断された患者と対照群のDNAを直接シークエンシングすることによってジェノタイピングを行いました。
研究結果:
GGNセグメントの長さの中央値が、陰睾丸症の患者では対照群に比べて有意に高い（24対23）ことが見出されました（P = 0.001）。
陰茎性膀胱炎の患者では、対照群（P = 0.003）や亀頭側膀胱炎と陰茎性膀胱炎を合わせた群（P = 0.018）に比べて、GGNの長さが有意に長いことが見られました。
GGN24以上の症例とGGN23の症例の頻度は、陰睾の症例（65/35％）では対照群（31/54％）と比較して有意に異なりました（P = 0.012）。
陰茎下窩の症例（69/31％）では対照群（P = 0.035）または亀頭・陰茎下窩を合わせた症例（32/55％）と比較して有意に異なっていました（P = 0.056）。
CAGセグメントの長さに関しては、症例と対照の間に有意差はありませんでした。

この研究は、AR遺伝子の特定の多型が生殖器の発達異常に関与する可能性があることを示唆しています。これは、生殖器異常の病態生理におけるAR遺伝子の役割を理解する上で重要な洞察を提供するものです。

X連鎖性脊髄・球脊髄性筋萎縮症

La SpadaとFischbeck（1991年）、およびLa Spadaら（1991年）による研究は、X連鎖性脊髄・球脊髄性筋萎縮症（SBMA; 313200）が、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子の第1エクソンにあるポリグルタミン酸の変異によって引き起こされるという証拠を示しました。この変異は、コード領域における多型タンデムCAGリピートのサイズ増加によって構成されていました。彼らの研究では、これらの増幅されたリピートが35人の無関係なSBMA患者に存在し、75人の対照群には存在しないことが明らかになりました。また、15家系で疾患と連動しており、61回の減数分裂で組換えは見られなかったと報告されています。

Griffin（1992年）は、アンドロゲン抵抗性の「臨床的スペクトラム」についてレビューし、不妊男性症候群と過不妊男性症候群が含まれていたが、SBMAの発見によりこのスペクトラムが拡大したことを示しました。

Caskeyら（1992年）は、脆弱X症候群（300624）、筋強直性ジストロフィー（160900）、およびSBMAにおけるトリプレットリピート変異に関する概要を提供しました。

Biancalanaら（1992年）は、4世代にわたる家族でのSBMAの症例を報告し、脆弱X症候群と筋強直性ジストロフィーとの類似性に着目しました。この研究では、変異対立遺伝子が親から子への伝播時に不安定であること、46から53のCAG反復の変異が記録され、サイズが増加する傾向にあることが報告されました。特に、変異のサイズの増加は男性からの伝播時により顕著であり、異常対立遺伝子の体性不安定性は限定的で、観察可能な変異は2〜3反復までとされています。

前立腺癌

アンドロゲン受容体（AR）遺伝子のCAGおよびGGCリピート長の変異は、前立腺癌のリスクや進行に影響を与えるという複数の研究があります。以下は、この分野における主要な研究の要点です。

Newmarkら（1992年）:
未治療の臓器拘束型B期前立腺癌の検体中、1検体でAR遺伝子のホルモン結合ドメイン内の体細胞突然変異を発見しました。これは、増殖に有利な細胞に多く存在することが示されました。

Irvineら（1995年）:
アンドロゲン受容体遺伝子のCAGリピート長が短いほどARの転写活性が高く、前立腺癌のリスクが高いと提唱しました。

Giovannucciら（1997年）:
CAGリピート長が短い男性は前立腺癌全体のリスクが高く、特に進行性や悪性度の高い前立腺癌と関連していることを発見しました。

Hardyら（1996年）:
CAGリピート長の短さは、若年男性における前立腺癌の発症と関連している可能性があることを示しました。

Changら（2002年）:
16個以下のGGCリピートを有するAR対立遺伝子の頻度が遺伝性および散発性前立腺癌患者で対照群と比較して有意に高いことを発見しました。CAGリピート長と前立腺癌リスクとの関連は観察されませんでした。

これらの研究は、AR遺伝子のCAGおよびGGCリピート長の変異が前立腺癌のリスクや進行に影響を与える可能性があることを示しています。特に、CAGリピートが短い男性は前立腺癌のリスクが高いとされています。このような研究は、前立腺癌の病態生理学および予防・治療戦略の開発に重要な貢献をしています。

AR遺伝子の拡張ポリグルタミン反復に関連する他の男性特異的表現型

拡張ポリグルタミン反復を持つアンドロゲン受容体（AR）遺伝子と男性特異的表現型の関連について、以下の研究が行われました。

Mackeら（1993）: 男性の性的指向の発達にAR遺伝子の配列変異が原因的役割を果たすかどうかを検証するために、同性愛の兄弟ペアの連鎖分析、ポリグリシンまたはポリグルタミンのトラクト長の測定、ヌクレオチド配列の変化に対する直接スクリーニングを行いました。その結果、同性愛の兄弟はAR対立遺伝子について一致する可能性と不一致である可能性が同じくらい高く、ポリグリシンまたはポリグルタミンのトラクトの長さに大規模な違いは見られず、AR遺伝子内でのコード領域の配列変異は同性愛男性では一般的ではないことが示されました。2つのまれなアミノ酸置換が同定されましたが、その生物学的意義は不明です。

Zhangら（1994）: ヒトの精子をタイピングして、ヒトAR遺伝子のCAG3塩基反復の不安定性を研究しました。病気の原因となる対立遺伝子は、主に収縮をもたらす1つの突然変異メカニズムとトリヌクレオチドの拡張をもたらす別のメカニズムに影響されやすいことを示唆しました。

Tutら（1997）: 精子生産不全の患者におけるAR遺伝子のポリグルタミンおよびポリグリシンの繰り返しの長さを調べ、AR内に28個以上のグルタミンが存在する患者では、造精機能障害のリスクが4倍以上に増加することを発見しました。これは、ポリグルタミン鎖の長さが造精機能障害のリスクと直接的な関係があることを示唆しています。

Dowsingら（1999）: 男性不妊患者におけるAR遺伝子の特徴を明らかにし、特発性無精子症または乏精子症の男性はコントロールに比べてCAG反復路が長いことを発見しました。

Kooyら（1999）: AR遺伝子の短いCAGリピートと観察された表現型（精神遅滞、行動問題、マルファノイド体型、正常な男性生殖器）との因果関係を否定できないと結論付けました。

Limら（2000）: 中等度から重度の男性化不全と関連するAR(Gln)n反復の長さを調査し、男性化不足群ではAR(Gln)n長が対照群よりも有意に長いことを発見しました。

von Eckardsteinら（2001）: 正常な精子数を持つ男性において、ARのCAGリピート数の変動と精子濃度との間に有意な相関があることを発見しました。

Zitzmannら（2001）: CAG多型、血清中の性ホルモン濃度、心血管リスクファクター、血管拡張との関連を調査し、CAGリピート数とHDLコレステロール濃度および血管拡張との正の相関を発見しました。

Zitzmannら（2003）: 性腺機能低下男性におけるARのCAG(n)リピート長が前立腺の容積と成長に及ぼす影響を調査し、CAGリピートが短い男性ほどテストステロン置換下で前立腺サイズが大きくなる可能性が高いことを発見しました。

Zitzmannら（2004）: クラインフェルター症候群患者において、ARのCAGリピートの長さが表現型と臨床的特徴に及ぼす影響を分析し、テストステロン置換下での薬理遺伝学的影響を調査しました。

Zinnら（2005）: クラインフェルター症候群の表現型変異に対するAR CAG(n)反復長の役割を調査し、CAG(n)リピート長が陰茎の長さと逆相関することを発見しました。

女性特有の表現型との関連

Calvoら（2000年）:
女性におけるAR CAGリピート数と多毛症との関連を調べましたが、有意な関連は見つかりませんでした。

Mifsudら（2000年）:
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の女性において、AR CAGリピートの長さと血清テストステロン値との関連を調べ、テストステロン値が低い無排卵患者ではCAGリピート長が短い傾向があることを発見しました。

Hickeyら（2002年）:
PCOSの不妊女性では、CAGリピート対立遺伝子の頻度分布が異なることを発見し、AR遺伝子がPCOSの病態に影響を与える可能性があると結論付けました。

Westbergら（2001年）:
女性の血清アンドロゲン濃度においてAR遺伝子のCAGリピート多型が影響を与えることを示しました。

Giguereら（2001年）:
ARのCAGリピート長が39以下の女性は、40以上の女性に比べ乳癌発症リスクが低いことを見出しました。

Ibanezら（2003年）:
早発性初潮の女児において、CAGリピート数が短いことが卵巣機能亢進症のリスク増加と関連していることを発見しました。

Votteroら（2006年）:
早発思春期の女児において、AR遺伝子のメチル化パターンの減少と短いCAGリピートが観察され、これが陰毛の早期発達に影響を与える可能性があることを示しました。

Shahら（2008年）:
PCOS女性では、CAGリピート長が短いほどPCOSのリスクが高くなることを報告しました。

Chatterjeeら（2009年）:
早発卵巣不全（POF）の女性では、CAGリピート長が対照群よりも有意に長いことが発見されました。

これらの研究は、女性の健康とAR遺伝子の関係をより深く理解するための基盤を提供しています。特に、AR遺伝子のCAGリピート長の違いが、PCOSや早発性初潮、乳癌などの女性特有の健康問題に影響を与える可能性があることを示唆しています。これらの知見は、女性の健康問題に対する新たな治療法や予防策の開発に役立つかもしれません。

特発性変形性膝関節症

Fytiliら（2005年）は、特発性変形性膝関節症（OA）のギリシャ人患者158人と健常対照者193人を対象に、ESR1（エストロゲン受容体1）、ESR2（エストロゲン受容体2）、およびアンドロゲン受容体（AR）遺伝子の特定の反復多型について研究しました。彼らは、ESR1、ESR2、AR遺伝子の-1174(TA)n、1092+3607(CA)n、172(CAG)n反復多型の長（L）対立遺伝子と短（S）対立遺伝子を分析しました。

この研究で、様々な危険因子を考慮に入れたオッズ比の調整後、ESR2およびAR遺伝子の遺伝子型がLL（長い対立遺伝子）である女性において、変形性関節症の発症リスクが有意に高いことが観察されました。これは、ESR2およびAR遺伝子の特定の多型が、特発性変形性膝関節症のリスクに影響を与える可能性があることを示唆しています。この結果は、性ホルモン受容体遺伝子の特定の多型が特発性変形性膝関節症のリスクと関連している可能性があることを示しており、これらの遺伝子が疾患の発生において重要な役割を果たしている可能性があります。

集団遺伝学

集団遺伝学の観点から、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子のCAGリピートの研究は、さまざまな人種間での遺伝的差異と疾患リスクとの関連を明らかにしています。

Edwardsら（1992）: AR遺伝子のエクソン1におけるCAGリピートの数の分布について、アフリカ系アメリカ人が最も少なく、非ヒスパニック系白人が中程度、アジア人が最も多いことを示しました。アフリカ系アメリカ人でのリピートの分布は二峰性で、ハーディー・ワインベルグ平衡からの乖離が観察されました。

Irvineら（1995）: 前述のEdwardsらの所見を確認し、前立腺癌のリスクがCAGリピートの長さに反比例することを示しました。また、CAGリピートのサイズが小さいほど、ARのトランス活性化機能が高く、前立腺癌のリスクが高くなる可能性があることを示唆しました。

Correa-Cerroら（1999年）: フランスおよびドイツの集団において、前立腺がんのリスクとAR遺伝子の第1エクソンにおけるCAGおよびGGC反復の対立遺伝子との間に関連はないことを明らかにしました。

Kittlesら（2001年）: アフリカ、アジア、および北米の集団におけるCAGおよびGGC対立遺伝子の変異と連鎖不平衡に関するデータを発表しました。アフリカ系集団は非アフリカ系に比べて対立遺伝子が短いことが分かりました。

Mifsudら(2000): 中国人とインド人の集団におけるCAG長の違いを研究し、中国人の方が平均的にCAGリピート長が長いことを発見しました。

Davis-Daoら（2007）: ARのCAGリピート長と男性不妊症の関係についてのメタ解析を行い、CAGリピート長が長い男性では不妊のリスクが高いことを示しました。

これらの研究は、AR遺伝子のCAGリピート長が人種間で異なり、前立腺がんや男性不妊症のリスクに影響を与える可能性があることを示しています。また、これらの遺伝的差異は、疾患のリスク評価や治療戦略の考案において考慮されるべき重要な要素です。

進化

McLeanら（2011年）の研究は、人間の進化における重要な分子レベルの変化を明らかにしました。この研究は、人間とチンパンジーまたは他の哺乳類との比較において、人間のゲノムで完全に失われた、高度に保存された配列を特定しました。以下は、この研究の主要な発見です。

配列の完全な欠失:
研究者たちは、人間のゲノムで510個の配列の完全な欠失を特定しました。これらの欠失された配列は、チンパンジーと他の哺乳類では高度に保存されていました。

欠失の特徴:
これらの欠失は主にノンコーディング領域に存在し、ステロイドホルモンのシグナル伝達や神経機能に関与する遺伝子の近傍に集中していました。

ARからのエンハンサーの除去:
一つの重要な欠失は、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子から感覚振動子と陰茎棘エンハンサーを除去するものでした。この分子変化は、人間におけるアンドロゲン依存性の感覚振動子と陰茎棘の解剖学的消失と相関している可能性があります。

脳領域の拡大との関連:
もう一つの欠失は、GADD45G遺伝子の近くの前脳脳室下帯エンハンサーを除去するもので、これは人間における特定の脳領域の拡大と相関している可能性があります。

進化的分岐への影響:
これらの組織特異的エンハンサーの欠失は、人間の進化的分岐における重要な役割を果たす可能性があるとされ、欠損形質と獲得形質の両方に関連しています。

この研究は、人間の進化において非コーディングDNAの変化が重要な役割を果たしていることを示唆しており、分子遺伝学における進化の理解を深めるのに役立ちます。特に、種間の違いを生み出す遺伝的メカニズムの理解に寄与することが期待されます。

動物モデル

脊髄・球麻痺（SBMA）

脊髄・球麻痺（SBMA）の動物モデルに関する主要な研究は以下の通りです。

La Spadaら(1998): ヒトAR遺伝子のCAGリピート拡大を含む酵母人工染色体を用いて、トランスジェニックマウス系統を作製しました。このマウスはリピート長の不安定性を示し、リピートのサイズが小さいほどARのトランス活性化機能が高まり、前立腺癌リスクが増加する可能性を示しました。

Abelら（2001）: SBMAの運動症状の多くを発症したトランスジェニックマウスを作製しました。これらのマウスは、ポリグルタミン病の若年型を思わせる広範な神経疾患を発症し、神経細胞核内封入体（NII）を発症しました。

McManamnyら(2002): 65または120のCAGリピートを持つ完全長ヒトAR cDNAを発現するSBMAのトランスジェニックモデルを開発しました。120 CAGリピートを導入したマウスは、進行性の筋力低下と筋萎縮を示しました。

Katsunoら(2002): 97個のCAGリピートが拡張したARタンパク質を持つトランスジェニックマウスの雄では、SBMAの神経学的表現型が雌よりも顕著でした。これらの症状は去勢によって改善され、テストステロン投与によって悪化しました。

Chanら（2002）: ヒトARタンパク質のN末端断片を用いて、ショウジョウバエにおけるSBMAを研究しました。核内および細胞質内に封入体が形成され、細胞変性が生じました。

Takeyamaら（2002）: 拡張ARタンパク質を標的発現するショウジョウバエの眼視神経細胞は、アンドロゲンアゴニストまたはアンタゴニストの摂取後に神経変性が増加しました。

Cowanら(2003): 完全長のARか、25または65のグルタミンを含む切断型を発現するマウス細胞株を構築しました。ポリグルタミンで拡張された切断型ARタンパク質を発現させると、細胞質と核に凝集体が形成され、細胞死が起こりました。

Sopherら(2004): 100-CAGリピートを持つトランスジェニックマウス(AR-100)がSBMAに類似した表現型を示し、ARによるCbpの結合がグルタミン長依存的に増加しました。

Yuら（2006年）: AR遺伝子に113-CAGリピート（AR113Q）を持つトランスジェニックマウスが、アンドロゲン依存性の神経筋脱力を示しました。

Monksら（2007）: 骨格筋にのみ野生型ヒトARを過剰発現させたトランスジェニックマウスが、アンドロゲン依存性の筋力低下と早期死亡を示しました。

Montieら(2009): AR遺伝子にポリグルタミン拡大の核局在シグナルを遺伝学的に操作しました。この変異ARを発現するトランスジェニックマウスは、運動機能が改善しました。

Nedelskyら（2010）: 拡張型AR-52Qの発現がショウジョウバエの眼球にリガンド依存的な核局在と神経変性を引き起こすことを示しました。

これらの動物モデルは、SBMAの機序を解明し、治療法の開発に役立てるための重要な基盤を提供しています。

その他の疾患

これらの研究は、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子の機能と前立腺癌および他の疾患との関連についての深い洞察を提供しています。以下は、これらの研究の要点です。

TRAMPモデル（Gingrich and Greenberg, 1996; Gingrich et al., 1997; Buchanan et al., 2001）:
AR遺伝子の自然突然変異が発見され、これがジヒドロテストステロン（DHT）に対するARのトランス活性化能を2〜4倍に増加させることが確認されました。

ARノックアウトマウス（Yeh et al., 2002; Sato et al., 2003; 池田ら、2005）:
ARノックアウト雄マウスは雌のような特徴を示し、精子形成が停止し、体重増加や心臓の適応性肥大と線維化の調節に影響を与えました。

トランスジェニックマウスの前立腺癌モデル（Han et al., 2005）:
AR変異体を発現するトランスジェニックマウスは、前立腺上皮内新生物の急速な発達と転移性癌への進行を示しました。

Ar-nullマウスの研究（椎名ら、2006）:
ARの機能が正常な女性の生殖、特に卵胞形成に必要であることが示唆されました。

前立腺がんの進行とAR機能（Niu et al., 2008）:
ARは上皮細胞では腫瘍抑制因子として、間質細胞では腫瘍進行の刺激因子として作用する可能性があります。

これらの研究は、AR遺伝子の変異や機能不全が前立腺癌や他の疾患の進行にどのように影響するかを理解する上で重要な情報を提供しています。特に、AR遺伝子の機能や変異が前立腺癌の発症や進行、治療への抵抗性の発生にどのように関与しているかについての重要な洞察を提供し、新たな治療戦略の開発に寄与しています。また、女性の生殖と健康におけるARの重要な役割も示されています。

アレリックバリアント

アレリック（60例）：　Clinvarはこちら

.0001 アンドロゲン不応症、完全
ar、部分del
Brownら（1988）は、受容体陰性型の完全アンドロゲン不応症症候群（300068）を持つ、血縁関係のない6家族の患者の研究でcDNAプローブを使用しました。サザンブロットパターンは、6人中5人の患者で正常でした；1人の患者では、ステロイド結合ドメインを含むアンドロゲン受容体遺伝子の部分欠失が検出されました。

.0002 アンドロゲン不応症、完全
ar、部分欠失
Pinskyら（1989）とTrifiroら（1989）は、完全なアンドロゲン不応症症候群（300068）と、Brownら（1988）が報告したものとは異なるAR遺伝子の欠失を持つ患者を報告しました。この患者には精神遅滞もあり、これは連続遺伝子症候群を反映している可能性があります。しかし、Xq11-q13からの11個の追加シングルコピープローブを用いたハイブリダイゼーションでは、AR遺伝子以外の欠失の証拠は得られませんでした。

.0003 アンドロゲン不応症、完全
AR、ARG773CYS
完全アンドロゲン不応症症候群（300068）の家族において、Trifiroら（1989）は、AR遺伝子のエクソン6において、arg773からcysへの置換をもたらすCGCからTGCへの変化を同定しました。アンドロゲン受容体の773位は、アンドロゲン結合ドメインの4つの領域のうちの1つで、プロゲステロン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイドを含むステロイド受容体サブファミリーの他の3つのステロイド結合ドメインの対応する領域と相同です。

.0004 アンドロゲン不応症、完全
AR、TRP717TER
完全なアンドロゲン不応症の症例（300068）において、Saiら（1990）は、AR遺伝子のヌクレオチド2682におけるグアニンからアデニンへの転移を証明し、コドン717をトリプトファンから翻訳停止シグナルに変更しました。コドン717はエクソン4にあるため、この変異はアンドロゲン結合ドメインの大部分を欠く切断型レセプターの合成を予測した。この置換により、HaeIIIに対する認識配列が消失した。

.0005 アンドロゲン不応症、完全
AR, VAL866MET
完全なアンドロゲン不応症(300068)で、ジヒドロテストステロンに対するAR結合能が低下している兄弟の研究において、Lubahnら(1989)は、ARステロイド結合ドメイン(エクソンG)に、グアニンからアデニンへの突然変異が1つあり、その結果、アミノ酸残基866においてバリンがメチオニンに置換されていることを発見した。予想通り、保因者の母親は正常なAR遺伝子と変異AR遺伝子の両方を有していた。

.0006 アンドロゲン不応症、完全
AR、TRP794TER
アンドロゲン抵抗性(300068)で、培養線維芽細胞でジヒドロテストステロン結合を欠く9人の患者のうち1人で、Marcelliら(1990)は、AR遺伝子のトリプトファン-794から停止コドンへの変化（TGGからTGA）を発見しました。S(1)ヌクレアーゼ保護アッセイにより、この患者の皮膚線維芽細胞には、正常レベルのAR mRNAが存在することが示されました。794位の終止コドンを含む変異アンドロゲン受容体cDNAを真核細胞にトランスフェクションすると、正常量の受容体タンパク質が形成されたが、発現したタンパク質はジヒドロテストステロンと結合しなかった。

.0007 アンドロゲン不応症、完全
AR、LYS588TER
完全なアンドロゲン抵抗性の患者（300068）において、Marcelliら（1990）は、AR遺伝子のヌクレオチド位置1924に、チミンとアデニンの置換を見つけ、AAAコドン588（リジン）を早期終止コドン（TAA）に変換した。

.0008 アンドロゲン不応症、部分的
AR、TYR761CYS
Grinoら（1989）は、部分的アンドロゲン抵抗性（312300）が、深在性膀胱炎を伴うが、思春期と予想される時期以降にかなりの男性化を示す一家を報告した。この血統の罹患者の培養皮膚線維芽細胞で発現したアンドロゲン受容体は、正常な量であり、軽度の質的異常のみを示しました。この機能的欠損は、高用量のアンドロゲン療法によってほぼ克服することができた。臨床的特徴はライフェンシュタイン症候群のものであった。McPhaulら（1991）は、この家系のAR遺伝子には2つの構造変化があることを示した：チロシン-761をシステインに変換するエクソン5の2444位のA-to-G変化と、通常の20から22のグルタミンではなく12をコードするエクソン1の短くなったグルタミンホモポリマーセグメントである。McPhaulら（1991）は、761位のシステイン残基の存在が、レセプタータンパク質からのジヒドロテストステロンの急速な解離を引き起こすことを示した。レセプタータンパク質の顕著な耐熱性は、システイン置換に加えてグルタミンホモポリマーセグメントの部分欠失を導入した場合にのみ証明された。この家系の表現型はReifenstein症候群と呼ばれる特徴を示す。

Muronoら（1995）は、両性生殖器を伴うアンドロゲン過敏症の個体でこの突然変異を発見し、この突然変異をTYR763CYSと呼んでいます。

.0009 アンドロゲン不応症、完全
AR、LYS882TER
完全アンドロゲン不応症（300068）の家系の罹患者において、Trifiroら（1991）は、AR遺伝子のエクソン8において、コドン882のセンスがリジンからアンバー（UAG）翻訳終結シグナルに変わるアデニンからチミンへの転座を発見しました。(amber」という呼称の由来については141900.0312を参照。黄土色(UAA)タイプの翻訳終結シグナルの例は219700.0030を参照)

.0010 アンドロゲン不応症、完全
AR、ARG772CYS
受容体陰性型の完全精巣女性化（300068）の患者において、Marcelliら（1991）は、AR遺伝子のヌクレオチド2476に1つの置換（CGCからTGC）を発見した。この置換はアミノ酸772のアルギニンからシステインへの変換をもたらした。AR mRNAの減少とレセプター分子の障害の両方が生じた。

.0011 アンドロゲン不応症、部分的
AR、ALA771THR
Klockerら（1992）は、血縁関係のない2家族において、ライフェンシュタイン症候群（312300）が、AR遺伝子のヌクレオチド2314におけるGからAへの転移によるものであり、アンドロゲン受容体の第2のジンクフィンガーモチーフの最初のシステインの直後のアラニンコドン（GCC）が、スレオニンコドン（ACC）に変化したことを証明しました。2家系の5人の患者は、陰嚢周囲膿胞症と停留精巣を呈した。思春期以降は、小さな精巣、触知可能な前立腺なし、小陰茎、無精子症、女性化乳房を示した。

.0012 アンドロゲン不応症、完全
AR、MET786VAL
完全なアンドロゲン不応症（300068）で、培養陰部皮膚線維芽細胞においてアンドロゲン結合が検出されない2人の日本人兄弟において、Nakaoら（1992）は、AR遺伝子のエクソンFにおいて、ARのステロイド結合ドメイン内の786位のメチオニンからバリンへの（AからGへの）変化をもたらす1塩基置換を証明した。ヒトAR cDNAに部位特異的変異導入法でこの変異を再構成し、COS-1細胞で発現させたところ、免疫検出可能なARタンパク質の正常な量と分子量が得られたが、変異ARはアンドロゲン結合親和性が著しく低かった。

.0013 前立腺がん、体細胞
AR、VAL730MET
Newmarkら（1992年）は、未治療の臓器閉じ込めB期前立腺癌の26検体中1検体において、ゲノムDNAをPCRで調べた後、変性勾配ゲル電気泳動（DGGE）を行い、ARの体細胞突然変異を発見した。塩基配列の決定により、エクソンEのコドン730でバリンからメチオニンへのGからAへの変化が明らかになった。この変異断片が大量に存在することから、増殖に有利な細胞に存在することが示された。この変異は末梢血リンパ球DNAでは検出されなかった。研究者らは、AR遺伝子の体細胞突然変異が持続的な発現につながり、アンドロゲン非依存性の前立腺癌を生じさせると仮定した。変異は、すべてのステロイド受容体の中で高度に保存されている領域のホルモン結合ドメインで起こった。Newmarkら(1992)は、ホルモン結合ドメインの一部を欠く乳癌で発見されたエストロゲン受容体mRNAの変異体について、おそらく類似の状況を指摘している；それは、エストロゲン非存在下で構成的に活性な変異受容体をもたらし、エストロゲン非依存性乳癌増殖の潜在的メカニズムを提供した(McGuireら、1991)。

増幅遺伝子の過剰発現は、しばしばin vitroでの癌治療薬に対する耐性の獲得と関連している。Visakorpiら（1995年）は、アンドロゲン受容体遺伝子の増幅が関与する、ヒト前立腺癌における内分泌療法失敗のin vivoにおける同様の分子メカニズムを同定した。彼らは、23例中7例（30％）の再発腫瘍で高レベルのAR増幅を認めたが、治療前に同じ患者から採取した検体ではAR増幅を認めなかった。この結果から、AR増幅はアンドロゲン遮断療法中に出現し、低濃度のアンドロゲンにおいて腫瘍細胞の増殖を促進することが示唆された。

.0014 脊髄・球脊髄性筋萎縮症、x連鎖1型
AR、(CAG)nリピートの増幅
35人の血縁関係のない脊髄・球脊髄性筋萎縮症（313200）患者において、La Spadaら（1991）は、アンドロゲン受容体遺伝子のコード領域に、多型タンデムCAGリピート（ポリグルタミン型）のサイズが増加していることを発見しました。これらの増幅されたリピートは、75人のコントロールの誰にも見られず、15家系で疾患と分離した。11の異なる疾患対立遺伝子が観察されたので、この関連は連鎖不平衡によるものではないと思われた。

Lundら(2001)は、フィンランド、スウェーデン、ノルウェー、デンマーク、ドイツ、ベルギー、イタリア、日本、オーストラリア、カナダのケネディ病123家族をハプロタイプ解析した。ハプロタイプ解析の結果、世界中で異なる創始者ハプロタイプが示され、ケネディ病におけるCAGリピートの拡大変異は特異的な事象ではないことが示唆された。特定の拡大しやすいハプロタイプは検出されなかった。発症年齢が定義された95人のケネディ病患者において、著者らはCAGリピート長と発症年齢の間に弱い負の相関を見出した。

.0015 アンドロゲン不応症、完全
AR、ARG773HIS
コドン773のC-to-T転移は、アルギニンをシステインに変化させ（313700.0003）、完全なアンドロゲン不応受性（300068）をもたらすのに対し、G-to-A転移は、アミノ酸773をヒスチジンに変化させ、完全なアンドロゲン不応受性をもたらします（Priorら、1992）。この発見は、アンドロゲン受容体のarg773に相同な位置が進化的に保存されていることと一致します。

.0016 アンドロゲン不応受性、部分的、乳癌の有無にかかわらず
AR, ARG607GLN
Woosterら（1992）は、75歳と55歳で乳房の浸潤性乳管癌を発症した陰茎陰茎扁桃低形成の兄弟において、アンドロゲン受容体のエクソン3におけるGからAへの転移を同定し、arg607からglnへの置換（R607Q）をもたらしました。第2ジンクフィンガー内に位置するArg607は、アンドロゲン、エストロゲン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド受容体で保存されています。

Weidemannら（1998年）は、部分的アンドロゲン不応症の患者に同じ変異を発見した。この患者は19歳の時点で、男性化不全とアンドロゲン不応症に典型的な内分泌所見を有していました。男性化を改善するため、高用量のエナント酸テストステロン治療（250mgを週1回筋肉内注射）が開始された。この治療を3年半続けたところ、顕著な男性化促進、すなわち、声の低下、男性型二次性毛髪の分布、ひげと粗い体毛の顕著な成長、男根の大きさの増加、骨密度の増加、乳腺の大きさの減少が達成された。

.0017 完全アンドロゲン不応症
AR、VAL865MET
完全アンドロゲン不応症患者（300068）において、Kazemi-Esfarjaniら（1993）は、アンドロゲン受容体のエクソン7において、コドン865をGTG（val）からATG（met）に変換するG-to-A転移を同定しました。

.0018 アンドロゲン不応症、部分的
AR、VAL865LEU
部分的アンドロゲン不応症患者（312300）において、Kazemi-Esfarjaniら（1993）は、アンドロゲン受容体のエクソン7において、コドン865をGTG（val）からTTG（leu）に変換するG-T変換を同定しました。この同じコドンのメチオニン置換（313700.0017）が、完全なアンドロゲン不応受性をもたらしたことは注目に値する。

.0019 部分的アンドロゲン不感受性
AR、ARG855HIS
Batchら（1993）は、新生児期に重度の会陰部吻合症、両側陰睾、および小陰茎を呈した、非血縁の両親から生まれた2人のクウェート人兄弟において、AR遺伝子のエクソンGにGからAへの転移を発見し、アミノ酸855においてargからhisへの置換を引き起こしました。2人の男児の核型は46,XYであり、正常なテストステロンの生合成と代謝を示した。両者ともアンドロゲン結合に質的な欠損を示し（312300参照）、アンドロゲン受容体に欠損があることが示唆された。

.0020 X連鎖性膀胱下垂症1
AR、ILE869MET
非血縁の両親から生まれた2人の兄弟で、出生時に会陰部吻合症（HYSP1; 300633）を呈し、Batchら（1993）は、AR遺伝子のエクソン2にA-to-Cの変化を見つけ、これによりアミノ酸869にile-to-metの変化が生じた。両兄弟とも核型は46,XYで、内分泌学的検査は正常であった。両者ともアンドロゲン結合に質的な欠陥がみられ、アンドロゲン受容体に欠陥があることが示唆された。

.0021 アンドロゲン不応症、完全
AR、GLN60TER
精巣が完全に女性化し（300068）、ARの質的異常が減少した46,XYの2人の兄弟において、Zoppiら（1993）は、エクソン1のヌクレオチド340でCAGからTAGへの変化を見つけ、AR遺伝子のアミノ酸60でglnからterへの突然変異を引き起こした。In vitroの突然変異誘発研究では、変異型ARの合成は終止コドンの下流で開始され、そのレベルは低下し、各分子は機能的に損なわれていることが示唆された。これらの結果は、アンドロゲン耐性を引き起こす新しいメカニズム、すなわち、レセプターのアミノ末端内の異常によって引き起こされるARの量の減少と機能障害の組み合わせを定義した。Zoppiら（1993）は、妊娠9週目のプローバントの46,XYの胎児の兄弟に、この突然変異が存在しないことを明らかにしました。

.0022 アンドロゲン不応症、完全
ar、5-kb欠失、ex e
完全なアンドロゲン不応症（300068）の家族において、MacLeanら（1993）は、AR遺伝子に2つの異なる欠失を発見しました。罹患した2人の姉妹とそのヘテロ接合の母親、叔母、祖母は、エクソンEとその周囲のイントロンに5kbの欠失を有していた。罹患した(XY)叔母はエクソンFとGとその周辺のイントロン配列に5kbの欠失を有していた(313700.0023)。両欠失ともイントロン5の同じ200bpの領域に1つの切断点があるが、反対方向に伸びている。どちらの欠失も下流のエキソンのリーディングフレームを変化させ、ステロイド結合ドメインの重要な部分を欠く異常なレセプターの産生をもたらす。受容体がリガンドと結合できないため、標的組織はアンドロゲンに反応しなくなる。

.0023 アンドロゲン不応症、完全
ar、5-kb欠失、ex f,g
313700.0022およびMacLeanら(1993)を参照のこと。

.0024 アンドロゲン不応症、部分的、乳がんを伴うもの
AR、ARG608LYS
男性乳癌13例のうち1例において、Lobaccaroら（1993）は、アンドロゲン受容体の第2ジンクフィンガーの高度に保存された領域において、アルギニン-608がリジンに変化するヌクレオチド2185のGからAへの転移を、一本鎖コンフォメーションポリモルフィズムと直接塩基配列決定により発見しました。患者は38歳の男性で、部分的アンドロゲン不応症であり、培養性器皮膚線維芽細胞におけるアンドロゲン結合能は正常であった。著者らは、以前に報告されたarg607からglnへの変異（313700.0016）に注目した。彼らは、この遺伝子異常は偶然ではないと結論づけた。乳房細胞内のアンドロゲン作用の低下は、これらの細胞に対するアンドロゲンの保護作用の喪失によって、男性乳癌の発生を説明することができる。しかし、変異型アンドロゲン受容体のDNA結合特性の変化によるエストロゲン制御遺伝子の活性化を否定することはできなかった。この症例の患者には、両側の女性化乳房に伴う著しい両性具有性器（小陰茎、精巣下垂、二分陰嚢）があった。

.0025 アンドロゲン不応症、部分的
AR、ARG839HIS
Beitelら（1994）は、出生時に外性器が主に女性であり、性別は女性であった2家系の罹患者におけるarg839からhisへの変異を報告した。3番目の家系では、罹患者の外性器は出生時に主に男性であり、性別は男性であったが、これらの個体はarg839からcysへの変異を有していた(313700.0026)。生殖器の皮膚線維芽細胞では、両変異体レセプターは正常なアンドロゲン結合能を有していたが、ジヒドロテストステロンまたは2種類の合成アンドロゲンに対する親和性の指標は異なっていた。アンドロゲンを一過性に共導入したCOS-1細胞において、両変異体レセプターは、レポーター遺伝子を通常通り転写した。his839変異体は、そのパートナーよりも活性が低かったが、これは主にそのアンドロゲン結合活性が、アンドロゲンに長時間暴露される間、より不安定であったためである（312300を参照）。

.0026 アンドロゲン不応症、部分的
AR、ARG839CYS
313700.0025 Beitelら（1994）を参照のこと。

.0027 前立腺がん、体細胞
AR, THR877ALA
Gaddipatiら(1994)は、転移性前立腺がん患者の経尿道的切除から得られた前立腺組織24検体中6検体において、AR遺伝子のホルモン結合ドメインにTHR877-ALA変異を発見した。この変異は、転移性前立腺癌細胞株で以前に報告されており、アンドロゲン受容体に、エストロゲン、プロゲステーゲン、および抗アンドロゲンで刺激されるリガンド結合特異性の変化をもたらした。Gaddipatiら(1994)は、リガンド結合が変化したコドン877変異ARが、進行前立腺癌のサブセットの発生において選択的な増殖の利点を提供する可能性を示唆した。コドン877変異体ARに対する通常の治療薬の刺激作用は、治療不応性疾患の一因となる可能性がある。

.0028 アンドロゲン不感受性、完全
AR、LEU676PRO
X連鎖性レセプター陰性の完全アンドロゲン不応症（300068）を持つ大規模なマニトバ・ハッタイト血統において、Belshamら（1995）は、ステロイドレセプター遺伝子ファミリーの多くのメンバーで保存されている部位で、ロイシン-676をプロリンに置換する結果となるAR遺伝子のエクソン4におけるT-to-C転移を発見した。ヌクレオチド2558の変異は、変異型ARをCOS-1細胞にトランスフェクトするとレセプター結合活性を消失させることがわかった。この変異はPCR増幅されたエクソン4産物のMspI消化によって検出された。予言者と3人の母方の叔母は完全な症候群であった。Manitoba HutteritesはSchmiedeleutであり、最大124の祖先ゲノムからなる比較的小さな創始集団から進化した（Lewisら、1985）。

.0029 前立腺がん、体細胞
AR、THR877SER
ほとんどの転移性アンドロゲン非依存性前立腺ガンは、高レベルのアンドロゲン受容体遺伝子転写物を発現する。Taplinら（1995）は、このカテゴリーに属する前立腺がん患者10人中5人の転移細胞でAR遺伝子の点突然変異を同定した。一つの変異、thr877-to-serは、アンドロゲン非依存性前立腺ガン細胞株で以前に発見された変異（313700.0027）と同じコドンにあった。5人の患者のうち2人では、変異は原発腫瘍では検出されなかった。変異アンドロゲンレセプターのうち2つの機能研究では、プロゲステロンとエストロゲンによって活性化されることが示された。AR遺伝子の4つの異なる変異が1つの腫瘍で同定された（313700.0033）。

Wilson（1995）は、アンドロゲンに対する特異性は失ったものの、通常は認識しないホルモン（エストラジオールとプロゲステロン）に反応する能力を獲得した変異型レセプターを指すために、「プロミスキャス・レセプター」という表現を使いました。このような状況では、他のホルモンが、通常アンドロゲンのために予約されている役割を果たすことができます。

.0030 前立腺がん、体細胞
AR、HIS874TYR
Taplinら（1995年）は、研究した10人の患者のうち1人の前立腺癌の転移細胞において、AR遺伝子のCATからTATへの転移を発見した。このヌクレオチド置換はhis874からtyrへのアミノ酸変化をもたらした。

.0031 前立腺がん、体細胞
AR, GLN902ARG
Taplinら（1995）は、研究した10人の患者のうち1人の前立腺癌の転移細胞において、AR遺伝子のCAAからCGAへの転移を発見した。このヌクレオチド置換はgln902からargへのアミノ酸変化をもたらした。

.0032 前立腺がん、体細胞
AR、ALA721THR
Taplinら（1995）は、研究した10人の患者のうち1人の前立腺癌の転移細胞において、AR遺伝子のGCCからACCへの転移を発見した。このヌクレオチド置換はala721からthrへのアミノ酸変化をもたらした。

.0033 前立腺がん、体細胞
AR、SER647ASN
転移性アンドロゲン非依存性前立腺がんの症例において、Taplinら（1995年）は、転移細胞の100％が、以下のアミノ酸置換をもたらす4つの変異を持つAR遺伝子を保有していることを発見した：SER647-to-ASN、Gly724-to-ASP、Leu880-to-GLN、およびAla896-to-Thr。

.0034 アンドロゲン不応症、完全
AR、LEU707ARG
Lumbrosoら（1996）は、完全な精巣の女性化（300068）を有する女性の新生児におけるアンドロゲン抵抗性の分子基盤を調査しました。AR遺伝子の配列決定により、コドン707でロイシン（CTG）からアルギニン（CGG）への置換を引き起こすエクソン4の点突然変異が同定された。この変異はARのリガンド結合ドメインのアミノ末端部分に存在する。In vitroでの研究により、変異型ARはアンドロゲン結合分子として機能的に欠損していることが示された。さらに、DNAへの結合が減少し、アンドロゲン応答性レポーター遺伝子の転写活性化を誘導することができなかった。

.0035 アンドロゲン不感受性、完全
AR、CYS579PHE
完全なアンドロゲン不応症の症例（300068）において、Imasakiら（1996）は、AR遺伝子のコドン579をcysからpheに変化させるTGCからTTCへの転座を同定しました。この変異はAR遺伝子のDNA結合ドメインの最初のジンクフィンガーをコードするエクソンBで起こった。この患者は「受容体陽性型」、すなわちアンドロゲン受容体の結合能力は量的にも質的にも正常であった。Lubahnら（1988）の配列に従ったヌクレオチドおよびアミノ酸の番号は、特定のアミノ酸コドンの位置を示すために使用された。

.0036 アンドロゲン不応症、完全
AR、PHE582TYR
完全アンドロゲン不応症の症例（300068）において、Imasakiら（1996）は、AR遺伝子のコドン582をpheからtyrに変化させる、AR遺伝子のTTCからTACへの転座を同定した。この変異はAR遺伝子のDNA結合ドメインの最初のジンクフィンガーをコードするエクソンBで起こった。この患者は「受容体陽性型」、すなわちアンドロゲン受容体の結合能力は量的にも質的にも正常であった。特定のアミノ酸コドンの位置を示すために、Lubahnら（1988）の配列に従ったヌクレオチドおよびアミノ酸の番号が用いられた。

.0037 x連鎖性膀胱下垂症1
AR、PRO546SER
Sutherlandら（1996）は、様々な程度の膀胱瘤の再建手術を受けた40人の患者の陰茎組織を分析し、アンドロゲン受容体遺伝子のエクソン2におけるCからTへの転移（pro546からser）を1人の患者にのみ発見した。エクソン2〜8における一本鎖コンフォメーション多型によって組織を分析し、突然変異の可能性が見つかった場合にはDNA配列決定を行った。この変異を有する小児では，遠位軸性膀胱低位症（300633）は他の泌尿生殖器異常とは関連していなかった．他の患者では、検査したエクソンのコード配列に同定可能な変異は認められなかった。十分な情報が得られた26人の患者のうち、罹患した父親または兄弟を持つ患者はいなかった。

.0038 アンドロゲン不応症、部分的
AR、GLU2LYS
少数の例外を除き、アンドロゲン不応症に関連するヒトAR遺伝子の突然変異は、DNAおよびステロイド結合ドメインに限られています。Choongら（1996年）は、部分的アンドロゲン不応症症候群（312300）の3人の血縁者において、AR遺伝子のN末端ドメインの翻訳開始コドンに隣接するコドン2におけるGからAへの転移に起因する、AISの新しい分子メカニズムを特徴付けました。これは、重要なG+4残基のATG開始コドンのヌクレオチドコンテキストを変化させ、翻訳効率を低下させる自然発生変異の最初の報告であると述べた。家族血統は、3世代に5人の罹患者がおり、X連鎖遺伝の特徴的なパターンであった。表現型は曖昧性器であった。

.0039 完全アンドロゲン不応症
AR、MET780ILE
完全なアンドロゲン不応症の症例（300068）において、Jakubiczkaら（1997）は、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子のmet780-to-ile（M780I）ミスセンス変異を同定しました。Batchら（1992年）は、同じアミノ酸置換を持つ患者を報告したが、その表現型は部分的アンドロゲン不感受性であったことは不可解である。Jakubiczkaら（1997）は、エクソンAのCAGリピートの違いが、M780I変異の臨床的結果の違いの原因である可能性を示唆した。

AR遺伝子の突然変異は、幅広いアンドロゲン不応症症候群を引き起こします。実際、同じミスセンス変異を持つ患者でも、表現型が大きく異なることがあり、修飾因子の影響を示唆している。AR遺伝子の第1エクソンにおける多型CAGリピートは、そのような修飾因子である可能性がある。Knokeら（1999）は、部分的または完全なアンドロゲン不応症の原因となるM780I変異型ARのトランス活性化機能に対するCAGリピートの長さの影響を研究しました。この研究は、様々なCAG-AR発現ベクターと高度アンドロゲン応答性ルシフェラーゼレポーター遺伝子コンストラクトをHeLa細胞に共導入することによって行われた。野生型ARとは対照的に、M780I変異型ARの転写活性は、非生理学的に高濃度のアンドロゲンによってかなり増強された。さらに、変異型ARのCAGリピートの数とその活性との間に逆相関が観察された。

Boehmerら（2001）は、この突然変異をMET771ILEと呼んだ。

.0040 アンドロゲン不応症、部分的
AR、ARG846HIS
Boehmerら（1997）は、部分的アンドロゲン不応症（312300）の2人の兄弟におけるAR遺伝子のarg846-to-his（R846H）変異を報告しました。母親は、一方のAR対立遺伝子が14 CAGで、もう一方のAR対立遺伝子が21 CAGであった。罹患した兄弟は2人とも14 CAGの対立遺伝子を有していた。驚いたことに、罹患していない兄弟も14 CAGのAR対立遺伝子を受け継いでいたが、変異はなかった。この分離パターンは、生殖細胞系列のモザイクが母親に存在することを示していた。母親のDNAは正常プローブとR846Hプローブの両方とハイブリダイズした。R846H対正常対立遺伝子のハイブリダイゼーションシグナルの強度から、末梢リンパ球中の変異型R846H対立遺伝子の量は正常対立遺伝子の10％以下であることが示唆された。

Boehmerら(2001)は、46,XYの2人の兄弟姉妹、つまり初恋の両親の子供で、R846H突然変異を共有する部分的AISを持つが、その表現型は全く異なっていたと報告している。グレード5のAISを持つ兄姉は女児として育てられ、グレード3のAISを持つ兄姉は男児として育てられた。両方のきょうだいでホルモンの血清レベルが測定され、性ホルモン結合グロブリン（SHBG；182205）抑制試験が終了し、AR遺伝子の突然変異解析、スキャッチャード、ARタンパク質のSDS-PAGE解析が行われた。さらに、生殖器皮膚線維芽細胞におけるステロイド5αリダクターゼ-2（SRD5A2；607306）の発現と活性を調べ、SRD5A2遺伝子の塩基配列を決定した。SHBG抑制試験におけるSHBG血清レベルの低下は、表現型変異の原因としてのアンドロゲン感受性の違いを示唆しなかった。また、ARのアンドロゲン結合特性、AR発現レベル、ホルモン結合時のARのリン酸化パターンは、両兄弟で同一であった。しかし、SRD5A2活性は、表現型男性患者の生殖器皮膚線維芽細胞では正常であったが、表現型女性患者の生殖器皮膚線維芽細胞では検出されなかった。SRD5A2活性の欠如は、表現型女性患者の生殖器皮膚線維芽細胞におけるSRD5A2の発現の欠如または減少によるものであった。SRD5A2遺伝子のエクソンおよびフランキングイントロン配列は、いずれの兄弟姉妹にも変異を認めなかった。従って、SRD5A2の欠失または発現低下は、AISの追加的なものである可能性が高い。著者らは、(1)この家系における明瞭な表現型の変異は、AISに加えてSRD5A2の欠損によって引き起こされた、(2)この5α還元酵素欠損は、分子研究によって示されたSRD5A2の発現の欠如によるものである、(3)ここでのAISにおける明瞭な表現型の変異は、胚性分化における5α-ジヒドロテストステロンの利用可能性の違いによって説明される、と結論づけた。

.0041 アンドロゲン不応症、部分的
AR、IVS2AS、T-A、-11
Bruggenwirthら（1997）は、2人の兄弟と母方の叔父が部分的アンドロゲン不感受性症候群（312300）であった家族において、珍しいイントロン変異を発見した。罹患者は全員46,XYで、正常な女性外性器を持つ女性の体型をしており、精巣は正常であったが未発達で、精巣上体と精管が存在していた。ミュラー残骸は認められなかった。AR遺伝子のコード部分およびイントロン／エクソン境界には変異は認められなかった。アンドロゲン受容体は正常なリガンド結合パラメーターを示し、ホルモン非存在下ではSDS-PAGE上で110-112kDの二重鎖として移動した。しかし、患者の性器皮膚線維芽細胞をホルモン存在下で培養したところ、ホルモン依存性のリン酸化を反映する、移動速度の遅い114kDタンパク質はほとんど検出されなかった。さらに、ホルモン処理後の線維芽細胞の核画分ではレセプター蛋白は検出されず、これはDNA結合に欠陥があることを示している。AR遺伝子の塩基配列を決定したところ、イントロン2のエクソン3の11bp上流にT-A変換があった。mRNAの解析から、スプライシングにはエクソン3の上流71/70bpに位置する暗号スプライス部位が関与しており、その結果、69ヌクレオチドのインサートを持つmRNAが生成されることが明らかになった。さらに、エクソン3が欠失した転写産物が少量検出され、野生型転写産物は非常に低レベルであった。拡張転写物の翻訳により、2つの亜鉛クラスター間に23アミノ酸残基が挿入されたアンドロゲン受容体タンパク質が得られ、DNA結合欠損と転写活性化欠損を示した。

.0042 アンドロゲン不応症、部分的
AR、LEU172TER
部分的男性化（312300を参照）の徴候（陰毛タナー期4およびクリトリス肥大）を示す46,XY核型の成人患者において、Holterhusら（1997）は、AR遺伝子のエクソン1に早発停止コドンを同定した。AR遺伝子のコドン172にTからGへの変換が検出され、元のTTA（leu）が早発のTGA停止コドンに置き換えられていた。他の家族には影響はなかった。塩基配列決定ゲルを調べたところ、野生型対立遺伝子が同定され、モザイクであることが示された。さらに、変異によって誘導されたユニークなAftII認識部位の除去は不完全であったため、モザイクが確認された。正常アンドロゲン結合試験により、患者の生殖器皮膚線維芽細胞における野生型ARの発現が示された。AR遺伝子の早発停止コドンは、通常、完全なアンドロゲン不感受性症候群と関連している。Holterhusら（1997）は、AR遺伝子の体細胞モザイクは、変異対立遺伝子の遺伝子型のみから予想されるよりも、より高度な男性化へと表現型をシフトさせると結論付けています。

.0043 アンドロゲン不応症、部分的
AR、GLN798GLU
Wangら（1998）は、234人の精子形成不全の被験者をスクリーニングし、AR遺伝子産物のgln798からgluへの置換（Q798E）を有する無精子症の被験者を同定した。この生殖細胞系列変異は、110人の生殖能力のある対照者では検出されず、この被験者の最小限のアンドロゲン不応症の特徴と関連しており（312300を参照）、ARのより重篤なグレードと関連していた（Bevanら、1996）。ARのリガンド結合ドメインの中央にあるにもかかわらず、Q798E変異はリガンド結合の欠損を引き起こさなかった。このことは、この高度に保存された残基がトランス活性化機能を持つが、直接リガンド結合ポケットの一部を形成しないことを示している。変異型レセプターのトランス活性化欠損は、in vitroではアンドロゲン薬フルオキシメステロンで整流できるが、メステロロンやノルテストステロンでは整流できない。

.0044 アンドロゲン不応症、部分的
AR、MET807THR
Ongら（1999）は、部分的アンドロゲン不応症（312300）の46,XYの乳児において、AR遺伝子のmet807-thr突然変異を同定しました。ジヒドロテストステロンのゲルを1日3回陰嚢周囲に局所的に5週間塗布したところ、男性生殖器の発達が改善した。著者らは、in vitro機能アッセイが、アンドロゲン療法によく反応する曖昧性器患者のサブセットの同定に役立つと述べています。

.0045 アンドロゲン不応症、完全
ar、1-bp ins、179a
完全なアンドロゲン不応症症候群を持つ大規模な血統（300068）において、Zhuら（1999）は、AR遺伝子のエクソン1の多型CAGトリヌクレオチド領域に突然変異を同定し、そこでは、ヌクレオチド179に1個のAが挿入されるか、あるいは、ヌクレオチド180でGCジヌクレオチドが欠失します（313700.0046）。どちらの変異も、アミノ酸60でのフレームシフトと、変異の下流での受容体の早期終結をもたらし、N末端に79個のアミノ酸しか持たない変異ARを予測させ、リガンドだけでなく同族DNAへの結合も禁止する。

.0046 アンドロゲン不応症、完全
AR、2bp欠損、180gc
313700.0045およびZhuら（1999）を参照。

.0047 前立腺がん感受性
AR、ARG726LEU
Eloら（1995）は、フィンランド北部の前立腺がん患者（176807を参照）において、AR遺伝子のエクソンEに生殖細胞系列でG-T転移があり、その結果、arg726からleu（R726L）への置換が生じたと報告している。Koivistoら（1999年）は、前立腺肥大症に対するフィナステリド治療中にがんが出現した患者6人を対象に、一本鎖コンフォメーション多型法によってAR変異をスクリーニングしたところ、フィンランドの別の前立腺がん患者にも同じ変異があることを発見した。R726L変異は、エクソンEのホルモン結合領域に影響を及ぼし、ジヒドロテストステロンとテストステロンだけでなく、エストラジオールによってもアンドロゲン受容体を活性化させた。この変異はAR遺伝子の研究発表では見つかっていなかったことから、フィンランド特有の変異である可能性が示唆された。Mononenら（2000年）は、フィンランド人集団におけるこの変異の頻度および前立腺がんとの関連を調べるため、献血者、連続した前立腺がん患者（前立腺がんの家族歴なし）、および前立腺がんの家族歴陽性患者から得た1,400以上の検体におけるこの変異の頻度を分析した。献血者におけるこの変異の頻度は900人に3人（0.33％）であった。一方、家族歴のない前立腺がん群では8例（1.91％）、遺伝性群では2例（1.89％）に変異がみられた。Mononenら（2000年）は、AR遺伝子のR726L置換は前立腺がんのリスクを最大6倍上昇させ、フィンランドの前立腺がん患者の最大2％においてがん発症に関与している可能性を示唆した。

.0048 アンドロゲン不応症症候群
AR, SER888SER
部分的アンドロゲン感受性症候群の患者(300068)において、Hellwinkelら(2001)は、AR遺伝子のエクソン8のコドン888において、単一の、おそらくサイレントヌクレオチド変異（AGCからAGT）を同定した。しかし、この患者の生殖器皮膚線維芽細胞では、エクソン8の一部と3-プライム非翻訳領域の大部分を欠いた5.5kb（正常：10.5kb）のトランケート転写産物が検出された。翻訳産物には、コドン886以降の8個のミスセンスアミノ酸と、それに続く早発停止コドンが含まれている。この変異タンパク質は、in vitroの発現解析によって、残存機能がないことが示された。しかしながら、RT-PCR産物には、患者および正常対照の性器皮膚線維芽細胞の両方において、6.4kbと7.8kbの2つの付加的スプライシング変異体が含まれていた。これらのスプライシングバリアントは完全なコード領域からなるが、3-プライム非翻訳領域は短縮されている。従って、生殖器皮膚線維芽細胞では一般的に、2つの転写産物を追加する異なる代替的プレmRNAプロセシングイベントが起こる。加えて、この過程は、患者における異常スプライシングを部分的に防止し、正常で機能的な無傷のARタンパク質をわずかに産生する。著者らは、AR遺伝子のエキソニックスプライシング変異は、ヒト生殖器の発達において、3-プライム非翻訳領域が短縮した通常のAR mRNA変異体およびその機能的翻訳産物の生理学的関連性を示していると結論づけた。

.0049 アンドロゲン不応症、部分的
AR、IVS6、G-T、+5
Sammarcoら（2000年）は、女性の表現型、盲端膣、小さな程度の後唇癒合、子宮、卵管、卵巣の欠如を含む、アンドロゲン生物学的作用の障害（312300）の臨床症状を有する11歳のXYの女児を報告した。診断時、患者は思春期に応じたFSH/LH比、検出不可能な17-β-エストラジオール、高濃度のテストステロン（80.1ng/mL）を有していた。11歳の時に行われた両側性腺摘出術の後、組織学的検査では、豊富な線維組織とともに、主にセルトリ細胞と時折精原細胞を含む小さな胚性精細管が認められた。この患者の分子生物学的検査では、AR遺伝子のエクソン6とイントロン6の接合部にあるドナースプライスサイトの+5位にGからTへの転座が認められた。この患者の培養性器皮膚線維芽細胞から得られたAR mRNAのRT-PCR産物の分析から、スプライシングに欠陥があり、イントロン6がほとんどの受容体mRNA分子に保持されていることが示唆された。イムノブロット法で調べたところ、発現したタンパク質の大部分はC末端のホルモン結合ドメインの一部を欠いており、少量の正常なレセプターが観察された。著者らは、これがこの患者の生殖器皮膚線維芽細胞における結合能の低下の原因であろうと結論した。

.0050 アンドロゲン不応症症候群
AR、LEU712PHE
Holterhusら（2000）は、3人の兄弟（B1-B3）とその叔父の4人がアンドロゲン不応症症候群（300068）であり、外性器が著しく異なっていることを報告した： B1は両性具有、B2は重度の小陰茎、B3は軽度の小陰茎、叔父は小陰茎と陰茎陰茎下垂症であった。性別はすべて男性であった。Holterhusら（2000）は、各被験者に同じleu712-to-phe（CTT-TTT、L712F）AR突然変異を検出した。B2の培養性器皮膚線維芽細胞におけるメチルトリエノロン結合は、リガンド結合ドメインの中程度の障害を示唆した。トランス活性化アッセイでは、712F変異体は低濃度のテストステロン（0.01-0.1 nmol/L）またはジヒドロテストステロン（0.01 nmol/L）でかなりの欠損を示した。驚くべきことに、この欠損はテストステロン濃度が1.0 nmol/Lを超えると完全に中和された。したがって、712FのARは、生理的なテストステロン濃度範囲内で、その機能を正常以下から正常に切り替えることができた。このことは、B1、B2、おじさんにおけるテストステロン治療に対する優れた反応性によって反映された。著者らは、胎児発育初期におけるテストステロン濃度の個人差および時間依存性変動が十分に文書化されていることを考慮すると、彼らの観察は、AISにおける表現型変動の明確な症例に対して、リガンド濃度を変化させることの潜在的な影響を示していると結論づけた。

.0051 アンドロゲン不応症症候群
AR, GLY577ARG
Nguyenら(2001)は、部分的アンドロゲン不応症(300068)に関連する、ヒトのアンドロゲン受容体(AR)の新規変異、gly577からargへの変異(G577R)を特徴付けました。G577は、受容体とDNAの相互作用の選択性に重要な領域であるPボックスの最初のアミノ酸である。グルココルチコイド受容体(GR; 138040)の同等のアミノ酸であるglyはDNA相互作用に関与しないが、エストロゲン受容体(ER; 133430)の同じ位置の残基であるgluは、PuGGTCAモチーフの中心2塩基対と相互作用する。著者らは、G577R変異は野生型ARが認識しないプローブへの結合を誘導しないことを観察した。しかし、野生型ARによって認識される4つのPuGNACAエレメントへの結合は異なる程度で影響を受け、その結果、DNA応答エレメント認識の選択性が変化した。特に、G577R変異体はPuGGACAパリンドロームと相互作用しなかった。変異体ARとPuGNACAモチーフとの複合体のモデリングから、変異体の不安定化作用は、Pボックスの1位にあるargのC-βと、パリンドロームのTGTTCPyアームにある2番目のチミン残基のメチル基との間の立体衝突に起因することが示された。著者らは、アンドロゲン標的遺伝子はG577R変異によって異なる影響を受ける可能性があると結論した。彼らは、G577Rは、AR/DNA相互作用の選択性を変化させる最初の自然変異であると述べた。

.0052 アンドロゲン不応症症候群
AR、SER865PRO
Monganら（2002）は、完全なアンドロゲン不応症（AIS; 300068）と診断された一卵性双生児で、AR遺伝子に2つの置換（2930位でCからGへ、2955位でTからCへ、いずれもエクソン7にある）を有し、それぞれphe856-to-leu（F856L; 313700.0053）とser865-to-pro（S865P）変異をもたらしたと報告している。両親ともこれらの変異の保因者でないことから、二重変異はde novoで生じたことが示された。両変異を部位特異的突然変異誘発法で再現し、野生型受容体と機能的に比較した。F856L変異は、COS-1細胞で発現させた場合、アンドロゲン結合に影響を与えず、トランスフェクトしたHeLa細胞ではアンドロゲン依存性のトランス活性化を減少させなかった。しかし、S865P変異は、アンドロゲン結合とトランス活性化を完全に消失させた。著者らは、865位のセリンをプロリンに置換することは、これらの双子において完全なAISを引き起こすのに十分であると結論づけた。

.0053 アンドロゲン不応症症候群
AR、PHE856LEU
313700.0052およびMonganら（2002）を参照。

.0054 アンドロゲン不応症症候群
AR、ARG840CYS
Chuら(2002)は、AISを持つ中国の大規模な血統(300068)において、AR遺伝子のarg840からcys(R840C)への置換を報告した。この変異遺伝子は、膀胱下垂症の有無にかかわらず、一部の罹患雄に不妊をもたらす可能性がある。しかし、この変異は他の患者の生殖能には影響しないことも観察された。これらの患者のうち1人のゴナドトロピン値は正常範囲内であった。

.0055 完全アンドロゲン不応症
AR、HIS689PRO
Rosaら（2002）は、完全アンドロゲン感受性（300068）、すなわち、原発性無月経、腋毛または陰毛がない、女性外性器、子宮がない、停留精巣のすべての特徴を持つ46,XY表現型の女性患者を報告しました。AR遺伝子のエクソン4におけるA-to-C転移により、ARタンパク質のリガンド結合ドメインに新規のミスセンスHis689-to-Pro（H689P）変異が生じた。機能研究により、変異型ARは、その天然リガンドであるジヒドロテストステロンと効率的に結合することができず、アンドロゲン応答エレメントをトランス活性化することができないことが示された。著者らは、H689P置換の構造的影響を分析した結果、この変異は、アンドロゲン結合に重要な残基を含むARリガンド結合ドメインの第2らせんのコンフォメーションを乱す可能性が高いと結論づけた。

.0056 アンドロゲン不応症、部分的
アンドロゲン不感受性、完全、含む
AR, GLY743VAL
Nakaoら（1993）は、女性化乳房、男性化乳房下垂症、小耳症、陰毛の欠如、および触知可能な乳腺を示す部分的アンドロゲン不応症（312300）の20歳の男性において、アンドロゲン受容体のgly743からval（G743V）への置換を発見しました。アミノ酸置換はAR遺伝子のエクソン5におけるGからTへの転座から生じた。

Lobaccaroら（1993）は、完全アンドロゲン不応症症候群（300068）で受容体結合が陰性であったフランス人の子供に、この突然変異をde novoで発見しました。彼らは、G743Vの変化がホルモン結合ドメインにあることを指摘している。

.0057 完全アンドロゲン不応症
AR、GLY743GLU
完全アンドロゲン不応症（300068）の患者において、Poujolら（2002）は、AR遺伝子のエクソン5において、Gly743からglu（G743E）へのアミノ酸置換をもたらすGからAへの転移を発見した。この患者は、15歳の時に原発性無月経、正常な乳房発育、陰毛と腋毛の完全な欠如のために紹介された。血漿中テストステロン値は正常男性の範囲内であり、核型は46,XYであった。

.0058 アンドロゲン不応症
ar、ins/del、ex5
Vilchisら(2003)は、2世代にわたる3つの兄弟姉妹の46,XYの4人が完全なアンドロゲン不感受性であった家族を研究しました。AR遺伝子のエクソン5における新規の挿入／欠失変異が証明された。7bpの欠失が11ヌクレオチドの挿入に置き換えられており、これは隣接する下流配列の重複であった。この変異は、9コドン下流に早すぎるTGA終結シグナルを導入するフレームシフトをもたらした。この再編成により、アンドロゲン受容体の切断が予測され、それによってリガンド結合ドメインの大部分が削除された。彼らは、これがAR遺伝子の最初の挿入／欠失突然変異であり、スリップ鎖ミスペア機構によって生じたことを示唆した。

.0059 アンドロゲン不応症、部分的
AR、SER740CYS
部分的アンドロゲン不応症の61歳の男性において、Pitteloudら（2004）は、AR遺伝子のエクソン5において、コドン740（S740C）においてセリンをシステインに変化させるCからGへの転座を同定した。セリン-740は、ARタンパク質のリガンド結合ドメインに位置する。

.0060 アンドロゲン不応症、部分的
AR、Ala645ASP、短いポリグリシン反復、長いポリグルタミン反復
Wernerら(2006)は、46,XYの血縁関係のない2人の患者が、男性不妊と生殖器奇形を有していることを報告した。両患者ともARの転写活性化ドメインに10残基の短いポリグリシン(polyG)リピートと28残基と30残基の比較的長いポリグルタミン(polyQ)リピートを持っていた。さらに、両者ともまれなala645からaspへの置換（A645D）を有していた。Wernerら（2006）は、トランスフェクトしたCHO細胞を用いた研究で、短いポリGリピートがAR活性を野生型受容体の約60〜65％に低下させることを見出した。この効果は、長いポリQリピートのA645Dによって50％以下の活性にまで悪化した。対照的に、短いpolyQと短いpolyGの繰り返しでは、A645D変異はAR活性をほぼ野生型レベルまで回復させ、多型繰り返しの大きさによってこの変異の効果が矛盾することを示した。Wernerら（2006年）は、短いpolyGリピートと長いpolyQリピートおよびA645D置換の組み合わせが、アンドロゲン不応症の一形態として観察された患者の表現型を説明する可能性があると結論づけた。