球脊髄性筋萎縮症（SBMA）ケネディ症候群

ケネディ病、またはX連鎖性球脊髄性筋萎縮症（SBMA、SMAX1）は、アンドロゲン受容体（AR；313700.0014）遺伝子のエクソン1にある3ヌクレオチドCAGリピート配列の拡大によって発生します。この特定の遺伝子変異により、遺伝的条件を示すために数字記号（#）が用いられています。SBMA患者では、CAGリピート数が38から62の範囲にあり、対照的に健常人ではCAGリピート数が10から36の範囲に留まります。
球脊髄性筋萎縮症は、特定の神経細胞（運動ニューロン）の障害によって発生する疾患です。これらの神経細胞は脊髄および脳幹から由来し、筋肉の動きを制御する役割を持ちます。主に男性に影響を及ぼし、成人期から始まる筋力低下や筋肉の衰弱（萎縮）が特徴的です。時間の経過と共に症状は徐々に悪化し、腕や脚の筋力低下によるけいれん、歩行困難や転倒のリスク増加、顔や喉の筋肉（口輪筋）の影響による嚥下障害や発語障害などが進行します。また、筋痙攣（筋収縮）も一般的な症状です。

ケネディ病は、X連鎖性劣性遺伝の脊髄性筋萎縮症であり、主に男性に発症します。この疾患の発症年齢は通常3～5歳ですが、それより早期に発症するケースも報告されています。ケネディ病は筋収縮、筋萎縮、女性化乳房を伴う四肢および側頭筋の筋力低下といった緩徐進行性の特徴を持ちます。この情報は、Hardingらによる1982年の研究に基づいています。

臨床的には、ケネディ病は常染色体脊髄性筋萎縮症の古典的型と類似していますが、遺伝的な背景は異なります。例えば、常染色体脊髄性筋萎縮症の一形態であるSMA1（253300）は、ケネディ病とは異なる遺伝子によって引き起こされます。ケネディ病はX連鎖遺伝パターンを持ち、主に男性に影響を与えるのに対し、SMA1などの常染色体脊髄性筋萎縮症は性別に関係なく発症する可能性があります。

このAR遺伝子の変異は、アンドロゲン不応症症候群（AIS；300068）の原因となることもあります。AISは、アンドロゲンに対する身体の反応が不十分で、主に男性外性器の発達に影響を与える疾患です。ケネディ病とAISは、同じ遺伝子の変異によって引き起こされますが、異なる症状や影響を示します。ケネディ病は主に筋肉と運動ニューロンの障害に関連しているのに対し、AISは性器の発達に影響を及ぼします。

Kennedyら(1968)は、2つの血縁関係のない家系から9人の男性に見られる脊髄球筋萎縮症（SBMA）について報告しました。これらの患者は約40歳で筋収縮が始まり、筋力低下と消耗が見られました。顎関節症、顔面筋の収縮、嚥下障害が特徴的な症状でした。3人の患者には女性化乳房がみられましたが、錐体、感覚、小脳の徴候はなく、下位運動ニューロンの障害を示唆しました。この疾患は長寿に関連していました。日本の家族に関する初期の報告（滝川、1953；村上、1957；Kurland、1957；塚越ら、1965）も、おそらく同じ疾患を指していたとされています。

Quarfordtら(1970)は、成人発症の近位型脊髄性筋萎縮症を持つ4人の兄弟について報告しました。彼らは全員II型高リポ蛋白血症を持っていましたが、1人の姉にはその症状が見られませんでした。罹患した男性の子供たちにも高リポ蛋白血症が見られましたが、神経学的異常はまだ若すぎるため確認できていません。

Schoenenら(1979)は、ケネディ病の臨床的特徴として、3歳代の発症、緩徐な進行、顔面筋および眼瞼挙筋の侵襲、近位筋および遠位筋の消耗を挙げています。臨床症状は通常非対称で、主に口腔周囲筋に筋収縮が見られました。その他の特徴として、意図的振戦や女性化乳房がありました。この疾患はX連鎖性劣性遺伝を示し、内分泌学的研究により視床下部の解剖学的欠陥がアンドロゲン欠乏とエストロゲン過剰につながることが示唆されました。

PunnettとSchotland (1979)は、7人の罹患男性を持つ4世代にわたる家系を研究しました。

PearnとHudgson（1978）は、思春期発症、ふくらはぎの肉眼的肥大、緩徐進行性の臨床経過を特徴とする脊髄性筋萎縮症候群について述べました。彼らは、罹患した兄弟と2人の罹患した母方の叔父を持つ患者1人の家族にX連鎖遺伝を提唱しました。

BouwsmaとVan Wijngaarden(1980)は、100人のSMA患者を調査し、子牛の肥大、血清クレアチンキナーゼの上昇、1歳から20歳の間に発症した23人の症例を発見しました。すべての患者は男性で、多くは兄弟でした。

Hardingら(1982)は、8家族からの10人のSBMA男性を報告しました。近位四肢の筋力低下は、しばしば労作時の筋けいれんや手の震えが先行し、30〜50歳代に発症しました。顔面筋と舌の筋力低下と筋収縮も顕著で、全員に女性化乳房があり、何人かは不妊でした。血漿クレアチンキナーゼ値は上昇し、筋生検では二次的なミオパシー変化を伴う神経原性萎縮が認められました。

Guidettiら(1986)は、母方の祖父の病歴と従兄弟関係にある3兄妹のイタリア人男性4人について、X連鎖性の成人発症の神経原性筋萎縮症について報告しました。すべての患者に本態性振戦、女性化乳房、インポテンスがありましたが、罹患した男性全員に子供がいました。1人の患者は高脂血症でした。

Hausmanowa-Petrusewiczら（1983）は、X連鎖性脊髄性筋萎縮症の男性患者12人のうち8人を調査しました。6人は女性化乳房であり、最初の筋症状は21〜44歳の間に始まり、その時点で性機能の障害も認められました。不妊症の患者もいました。生検ではライディッヒ細胞の退行性変化が認められ、血漿中テストステロン値は低下していました。筋病変は四肢の近位で最も顕著で、体幹と四肢の筋の筋収縮、舌の線維化と萎縮が認められました。口輪筋の病変は、他の報告よりも顕著ではありませんでした。

Warnerら（1990）は、4人の罹患した兄弟とその母方の叔父について報告しています。彼らは、早期の筋痙攣、口腔咽頭筋と四肢筋の明らかな収縮と筋力低下、構音障害、そしてアレフレキシアといった典型的な神経学的特徴を持っていました。加えて、顔面の非対称、女性化乳房、精巣の萎縮、不妊といった症状が見られました。これら5人の男性患者全員に低ベタリポ蛋白血症が認められました。Warnerらは、脂質異常の他の例を指摘しつつ、神経障害との関連は不明であると結論づけました。彼らはまた、1989年にFischbeckがこの家系の病気とXq13.21のマーカーとの関連を報告していることを述べています。

Amatoら（1993）は、7家族17人のSBMA患者について報告しています。その中の1人は71歳の男性でした。全患者の筋力低下は通常ゆっくりと進行していましたが、例外的に1.5年未満で健康な消防士から車椅子に依存する状態へ急速に進行した男性がいました。4人の女性保因者にはこの疾患の臨床的特徴は見られませんでした。

Doyuら（1993）は、家族歴に関連疾患のない84歳の日本人男性の非常に遅い発症の例を報告しました。彼は70歳代半ばに階段昇降障害が軽度に見られましたが、83歳で自転車に乗ることや畑仕事はできたものの、筋肉のけいれんと歩行困難が顕著になりました。84歳の時には、四肢、三頭筋、顔面筋に広範な筋力低下と筋萎縮が見られました。舌は軽度に萎縮していましたが、嚥下障害はありませんでした。筋収縮は顔面、舌、頚部、前胸部、腕、脚の筋肉に顕著で、軽度の随意収縮で増強されました。女性化乳房は見られませんでした。AR遺伝子の第1エクソンにおけるタンデムCAG反復数は40であり、患者の子供についての記述はありませんでした。この症例は報告された中で最も古く、最も軽症の患者である可能性があります。

Sperfeldら（2002）は、34人のケネディ病患者を調査した結果、発症は思春期であり、以前考えられていたよりも早かったことを発見しました。初期症状として最も一般的なのは女性化乳房、筋肉痛、早期筋肉疲労でした。筋力低下は典型的な初期症状ではなく、初期に見られた場合は主に遠位四肢に多く見られました。CAGリピート数と筋力低下の発症年齢との間には相関がありましたが、ケネディ病の発症年齢との間には相関はありませんでした。

Echaniz-Lagunaら（2005）は、早期発症し急速に進行するSBMAを発症した7人の男児がいるイタリアの家族について報告しました。分子生物学的解析では、50から54の範囲の拡大CAG反復配列が検出され、これは中間の範囲でした。平均発症年齢は13歳（範囲8～15歳）で、近位上肢および下肢の萎縮と脱力が見られました。4人の患者では姿勢性上肢振戦を伴っていました。全例が10代で筋強剛と構音障害を発症し、3例は20代半ばで自立歩行が不能となりました。すべての男児は8歳以前に思春期前の女性化乳房が見られましたが、肥満ではありませんでした。4人の患者の筋電図検査では、四肢と肘窩筋に広範な脱神経が認められました。Echaniz-Lagunaらは、3人の患者が小児期に非特異的四肢帯筋ジストロフィーと診断されていたことを注目しました。

女性ホモ接合体に関する研究

2002年、Schmidtらはケネディ病（筋萎縮性側索硬化症）の原因であるAR遺伝子のCAG拡大をホモ接合で有している34歳と42歳の姉妹について述べました。両者には軽度の手指の振戦があり、年長の姉には稀に口周囲の筋攣縮や胸鎖乳突筋の軽度の運動軸索の喪失が見られました。両親は既に亡くなっていたが、兄弟からX染色体にCAG拡大が伝わったと考えられています。これは、父親の筋疾患の既往歴や母方のいとこがケネディ病と診断されたことから裏付けられました。一般に、ケネディ病遺伝子のヘテロ接合体の女性は無症状ですが、Kennedyら（1968）は、罹患した男性の一部の女性のきょうだいが筋肉のけいれんを起こしたと初期の報告で述べています。Schmidtらが報告したホモ接合体の姉妹の特徴の一つは、その症状の軽さでした。彼らは、男性におけるケネディ病の重症度が高いのは、女性に比べてアンドロゲン受容体の刺激レベルが高いためであり、それが転写調節異常をより高いレベルで引き起こす可能性があることを示唆しました。したがって、アンドロゲン受容体の遮断はケネディ病の治療に効果がある可能性があります。

長島ら（1988年）は、60代で亡くなったReifenstein症候群を持つ2人の兄弟の剖検で、遠位感覚神経障害の存在を記録しました。一方、祖父江ら（1989年）は9症例の臨床病理学的研究で、下部運動ニューロンと一次感覚ニューロンの障害が主な特徴であると結論付けました。彼らは、ケネディ病を他の常染色体性脊髄性筋萎縮症（SMA）と区別する主な特徴として、感覚異常の存在を挙げています。

Hardingら（1982年）は、10人の患者で感覚神経活動電位の低下を確認しましたが、臨床的な感覚喪失は観察されませんでした。Wildeら（1987年）は、SBMA（脊髄性筋萎縮性球脊髄神経障害）患者で、運動神経と知覚神経の両方が侵されていることを確認しました。この疾患は、脊髄性筋萎縮症とは別の疾患として認識されるべきであると強調されています。

Kachiら（1992年）は、SBMA患者の感覚伝導時間の延長も報告しており、これは一次感覚ニューロンだけでなく下位運動ニューロンも侵されていることを示唆していますが、上位運動ニューロンは良好に保たれていました。

Dejagerら（2002年）は、ケネディ病の男性22人に対して内分泌検査を行い、80％以上の患者で部分的アンドロゲン抵抗性の臨床的徴候が認められ、女性化乳房が最も顕著でした。13人の患者で精巣の外分泌機能の変化が観察されました。部分的アンドロゲン抵抗性のホルモンプロファイルは、86％の患者で見られ、68％ではテストステロン値が上昇していました。彼らは、ケネディ病が人生の後半に現れる傾向があり、臨床現場ではしばしばALSと誤診されることがあるため、内分泌の側面も注意深く調べるべきだと述べています。

SumnerとFischbeck（2002年）は、顎下垂を示す2人の患者を報告しました。これらの患者は、糖尿病性感覚多発神経炎、重症筋無力症、ALSなどの誤った診断を受けていましたが、後にAR遺伝子のCAG反復拡大が確認されました。

Sperfeldら（2005年）は、ケネディ病患者49例中23例（47％）で喉頭痙攣の再発を報告しましたが、早期ALS患者147例中は3例（2％）でした。これは、ケネディ病とALSの間に顕著な違いがあることを示しています。

1986年、Fischbeckらはケネディ病がX染色体のXq21.3-q22領域にリンクしていることを発見しました（マーカーDXYS1に対して最大lodスコアが3.53、θ = 0.04でした）。

1987年、MukaiとYasumaは日本の家族において、色覚異常（参照 303900）と球脊髄性筋萎縮症が密接にリンクしていないことを発見しました。

1991年、FerliniらはSBMA（球脊髄性筋萎縮症）遺伝子座をX染色体のXq12領域にマッピングしました。これは多数のRFLPマーカーとのリンケージによるものです。

脊髄・球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）は、X連鎖パターンで遺伝する疾患です。この病気の原因となる遺伝子変異は、性染色体の一つであるX染色体上に位置しています。男性はX染色体を1本しか持っていないため、この唯一のX染色体に変異があると症状が現れます。通常、男性は女性よりも重い症状を経験します。女性はX染色体を2本持っており、一方のX染色体に変異があっても、もう一方の正常なX染色体が機能するため、通常は影響を受けません。しかし、両方のX染色体に変異がある少数の女性は、筋肉のけいれんや時折の震えなど、軽度の症状を経験することがあります。研究者は、女性の症状が軽いのは、アンドロゲンレベルが低いためであると考えています。

X連鎖遺伝の特徴として、父親から息子へX連鎖形質を遺伝させることはできません。息子は父親からY染色体を受け継ぎ、母親からX染色体を受け継ぐため、X連鎖形質は母親から息子へ、または母親から娘へと遺伝します。父親から娘への遺伝は可能ですが、その場合、娘は保因者になります。父親から息子に伝達される性染色体はY染色体であるため、X染色体は父親から息子には遺伝しません。

脊髄・球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）は、男性においては15万人に1人以下の割合で発症し、女性では非常にまれな疾患です。この性差は、疾患がX染色体上の遺伝子変異によって引き起こされるために生じます。男性はX染色体を一つしか持っていないため、変異した遺伝子を持つと症状が現れる可能性が高くなります。一方で、女性はX染色体を二つ持っているため、片方のX染色体に変異があってももう片方の正常な遺伝子が機能し、症状が現れにくくなることが多いです。そのため、女性においてはこの病気が発症することは極めて稀です。

球脊髄性筋萎縮症は、アンドロゲン受容体をコードするAR遺伝子の特定のタイプの突然変異によって引き起こされます。この遺伝子はアンドロゲン受容体と呼ばれるタンパク質を作り出す命令を与え、このレセプターはアンドロゲンと呼ばれる一群のホルモンに結合し、男性の性的発達に関与します。また、アンドロゲンおよびアンドロゲン受容体は、男性と女性の両方において毛髪の成長や性欲の調節などの他の重要な機能を持っています。

球脊髄性筋萎縮症を引き起こすAR遺伝子の変異は、CAGトリプレットリピートと呼ばれるDNAセグメントの異常な拡大によるものです。通常、このDNAセグメントは約36回繰り返されますが、これらの症状を持つ患者では少なくとも38回以上繰り返され、時には通常の2倍から3倍の長さになります。拡張されたCAG領域はアンドロゲン受容体の構造を変えますが、変化したタンパク質が脳や脊髄の神経細胞をどのように破壊するのかはまだ明らかではありません。研究者たちは、CAGセグメントを含むアンドロゲン受容体タンパク質の断片がこれらの細胞内に蓄積し、正常な細胞機能を阻害すると考えています。これにより神経細胞は徐々に死滅し、筋力の低下や消耗といった症状が現れます。CAGリピートの数が多い人ほど、脊髄性筋萎縮症や大腿筋萎縮症の徴候や症状を早期に発症する傾向があります。

1992年、Warnerらは4家系8人のケネディ症候群（SBMA）患者の培養陰嚢皮膚線維芽細胞におけるアンドロゲン受容体の機能を研究しました。高親和性ジヒドロテストステロンの結合は、アンドロゲン抵抗性症候群の患者と同様に、1家系の3人の患者で低下していましたが、他の3家系5人のSBMA患者では正常値でした。

1994年、緒方らはケネディ脊髄球脊髄性筋萎縮症の2症例と散発性ALSの4症例におけるアンドロゲン受容体の分布を免疫組織化学的染色で調査しました。すべての症例で前角細胞の核と、脳幹の特定の神経細胞に濃厚な免疫反応性が認められました。重症の運動ニューロンでも免疫染色陽性でした。

2006年、BannoらはSBMA患者5人の死後検査から、脊髄運動ニューロンにおける変異型ARの蓄積の程度が陰嚢皮膚上皮細胞と相関することを発見しました。この蓄積はCAGリピート長および疾患の重症度とも相関していました。また、リュープロレリンの皮下注射を受けたSBMA患者5人では、陰嚢皮膚生検で変異型AR蛋白が減少しましたが、運動機能に有意な変化はみられませんでした。

2000年、McCampbellらは培養細胞、トランスジェニックマウス、SBMA患者の組織において、CREB結合蛋白（CREBBP）がポリグルタミン含有蛋白によって形成される核内封入体に取り込まれていることを示しました。CREBBP mRNAのレベルが上昇しているにもかかわらず、CREBBPの可溶性レベルは低下していました。CREBBPの過剰発現は、ポリグルタミンを介する毒性から神経細胞を救いました。著者らは、ポリグルタミン拡大病のCREBBP隔離モデルを提唱しました。

1991年、La SpadaとFischbeck、およびLa Spadaらは血縁関係のない35人のSBMA（球脊髄性筋萎縮症）患者において、AR遺伝子の第1エクソンに拡張されたCAGリピートを同定しました（313700.0014）。この異常は263人の健常者では見られませんでした。ARのCAGリピートは通常多型であり、平均リピート数は22±3でした。SBMA患者は40から52の範囲の11種類の(CAG)n対立遺伝子を持っており、これは正常平均よりも6標準偏差以上高かった。AR遺伝子の異常はSBMAの15家系で疾患と分離し、61回の減数分裂で組換えは観察されませんでした（lod score = 13.2, theta = 0.0）。CAGリピートはARタンパク質のホルモン結合やDNA結合に直接関与しないポリグルタミン酸部分をコードしています。CAGリピートのサイズとin vitroでのアンドロゲン結合の変化との間には相関は見られませんでした。しかし、CAGリピートの長さと疾患の重症度との間には相関があり、最も軽い臨床症状は最も小さいCAGリピートと関連していました。

1995年、Ferliniらは、異種の運動ニューロン疾患を持つ散発性患者25人のうち3人でAR遺伝子のCAGリピート拡大を同定しました。

1996年、SpiegelらはSBMA患者2人の異なる組織をin vitroで調査しましたが、CAGリピート拡大の体細胞不安定性は見られませんでした。また、1998年にJedeleらはSBMAの胎児の複数の組織で体細胞モザイクの証拠を発見しませんでした。

La Spadaら（1991年）は、CAGリピートの長さと疾患の重症度との間に相関関係があることを観察しました。これは、CAGリピートが長いほど、疾患の症状が重くなることを示唆しています。続いて、Doyuら（1992年）は21家系26人の日本人SBMA患者を分析し、CAG反復数が多いほど四肢筋力の低下が早く始まり、年齢調整障害スコアが高いという同様の結果を得ました。これは、CAGリピートの数が多いほど、より早い年齢で症状が発現し、より重度の障害が発生することを示しています。

一方、La Spadaら（1992年）は、疾患の重症度とCAGリピートの長さには相関があるものの、他の因子も表現型の多様性に寄与していると結論づけました。彼らは、拡大した(CAG)n対立遺伝子が親から子へ伝達される際に長さが変化することを発見しました。調査した45の減数分裂のうち、12（27％）はCAGリピート数の変化を示しました。拡大と縮小の両方が観察され、雄性減数分裂では雌性減数分裂よりも不安定性の割合が高いことが示されました。

さらに、Amatoら（1993年）が7家系17人の患者を対象に行った研究では、異なる結果が観察されました。1家系の3世代にわたる遺伝で、突然変異の大きな拡大は観察されず、表現型の発現は家系間および家系内で変化していましたが、突然変異の大きさとは関係がなかったとされています。著者らは、ケネディ病では予期は明確に観察されなかったと述べています。

これらの研究は、遺伝子型（CAGリピートの長さ）と表現型（症状の重症度や発現年齢）の相関についての理解を深めるものですが、同時に、遺伝的多様性や他の要因が表現型に影響を与えている可能性も示唆しています。

田中ら（1996年）は、日本人男性におけるSBMAと正常X染色体のAR遺伝子座の(CAG)nおよび(GGC)n反復配列を分析し、日本人集団におけるSBMA突然変異の起源を調査しました。彼らは、(GGC)nハプロタイプと(CAG)n突然変異の間に連鎖不平衡を発見し、これは日本人集団におけるSBMAの創始者効果を示唆し、SBMAではCAGリピートのde novo病理学的拡大が他の疾患よりもまれであることを示しています。

Uddら（1998年）は、フィンランド西部のVasa地域におけるケネディ病の有病率を調査し、男性85,000人あたり13人と推定しました。彼らは、この地域でケネディ病が最も一般的な運動ニューロン疾患であり、ALSの有病率の2倍であることを発見しました。診断された10家族のうち9家族はスウェーデン語・フィンランド語グループに属し、特定の人口集団における有病率は高いことが示されました。

Lundら（2000年）は、スカンジナビアのSBMA家族を対象にハプロタイプ解析を行い、スカンジナビアのほとんどのSBMA家族が共通の祖先を持つ可能性があることを示しました。彼らは、フィンランド、スウェーデン、デンマークのSBMA家族で国特有の共通創始者ハプロタイプが明らかになったと報告しています。

Lundら（2001年）は、さらに広範なSBMA家族についてのハプロタイプ解析を行い、ドイツ、イタリア、日本、オーストラリア、カナダの患者ではさまざまな創始者ハプロタイプが存在することを示しました。彼らは、SBMAにおけるCAGリピートの拡大変異が特異的な事象ではないことを示唆し、特定の拡大型ハプロタイプは検出されなかったことを報告しています。また、CAGリピート長と発症年齢の間には弱い負の相関があることを発見しました。

McManamnyら（2002年）は、SBMA（球脊髄性筋萎縮症）のトランスジェニックマウスモデルを開発しました。このモデルでは、広範に発現するサイトメガロウイルスプロモーターを使用して、65個（AR-65）または120個（AR-120）のCAGリピートを持つ完全長ヒトAR cDNAを発現させました。AR-120を導入したマウスは行動障害と運動機能障害を示し、進行性の筋力低下と筋萎縮が観察されました。これは脊髄のα運動ニューロンの消失と関連していましたが、他の脳構造では神経変性の証拠は見られませんでした。このモデルは、ポリグルタミン反復配列の拡張がARの優性機能獲得突然変異を引き起こす可能性を示唆しました。雄マウスでは、ヒト患者で報告された精巣の欠陥と一致するような、精子生産の進行性減少が観察されました。

Monksら（2007年）は、骨格筋のみで過剰発現する野生型ヒトARを持つトランスジェニックマウスを用いた研究を行いました。このマウスモデルは、アンドロゲン依存性の筋力低下と早期死亡を示しました。また、神経原性萎縮と一致する筋形態と遺伝子発現の変化、そして運動軸索の喪失も観察されました。これらの特徴は、ケネディ病のモデルと同様のものでした。Monksらは、骨格筋における毒性が運動ニューロン疾患を引き起こすのに十分であり、ARの過剰発現がポリグルタミン拡大タンパク質に匹敵する毒性を持つことを結論づけました。

Montieら（2009年）は、ポリグルタミン拡大ARの核局在シグナルを遺伝学的に操作することで、SBMAマウスモデルの運動機能を大幅に改善しました。この研究では、ポリグルタミンで拡張されたARの核内移行が凝集と毒性に必要だが十分ではないことが明らかになりました。また、ARによるアンドロゲン結合がこれらの疾患の特徴に必要であることが示されました。さらに、オートファジー経路が細胞質に留まるポリグルタミン拡大ARを分解し、運動ニューロンを保護する内因性のメカニズムであることが示されました。核に存在する変異型ARの毒性から運動ニューロンを救うために、オートファジーを薬理学的に誘導することが有効であることが示唆されました。Montieらは、SBMAを引き起こすためには、リガンドの存在下でポリグルタミンで拡張されたARが核内に存在する必要があると結論づけました。

治療戦略に関する研究

2002年、CaplenらはSBMA（ケネディ症候群）のショウジョウバエおよびヒト組織培養モデルで、22ヌクレオチドの配列特異的small dsRNAが拡張したARポリグルタミン鎖をコードする転写物によって誘導される毒性とカスパーゼ-3の活性化を減少させることを発見しました。

2003年、KatsunoらはSBMAのマウスモデル（AR-97Q）において、LHRH作動薬リュープロレリンがトランスジェニックマウスの運動機能障害と変異アンドロゲン受容体の核内蓄積を逆転させることを示しました。アンドロゲン拮抗薬フルタミドは効果がありませんでした。

2004年、南山らはSBMAのトランスジェニックマウスモデルでHDAC1阻害剤酪酸ナトリウム（SB）の治療効果を研究しました。SBの経口投与により神経学的表現型が改善されましたが、効果は投与量の狭い範囲でのみ認められました。

2007年、Yangらは、クルクミンの合成類似体ASC-J9がAR-112Qとそのコグレギュレーターとの相互作用を阻害し、AR-ポリQの凝集を減少させ細胞の生存期間を延長することを発見しました。ASC-J9をAR-97Qマウスに注射すると、疾患症状が改善されました。

2009年、徳井らはSBMAのトランスジェニックマウスモデルにおいて、Hsp90阻害剤17-DMAGの経口投与がSBMAマウスの運動障害を顕著に改善し、変異型ARの量を減少させたことを示しました。17-DMAGはHsp70およびHsp40を誘導し、プロテアソーム機能の維持を通じてSBMAの治療効果を発揮すると結論づけられました。

Bulbospinal muscular atrophy, X-linked
KD
Kennedy disease
Kennedy spinal and bulbar muscular atrophy
Kennedy’s disease
SBMA
X-linked spinal and bulbar muscular atrophy
X連鎖性球脊髄性筋萎縮症
ケネディ球脊髄性筋萎縮症
ケネディ病
X連鎖性球脊髄性筋萎縮症

www.omim.org/entry/313200