アンドロジェン不応症候群（アンドロゲン不応症候群）

アンドロゲン不応受性症候群（AIS）は、X連鎖性劣性障害で、男性の核型（46,XY）にもかかわらず、外見的には女性の性器、乳房発育、盲膣、子宮および女性の生殖器があり、腹部または鼠径部に精巣が存在する疾患です。部分的アンドロゲン不応症（PAIS、またはライフェンシュタイン症候群）は、精巣が低い位置にあり、乳房の女性化と小陰茎が生じる症状を伴う変異のある疾患です。

アンドロゲン不応症候群（AIS）は、性的発達に影響を及ぼす疾患で、遺伝的に男性（染色体核型は46,XY）ですが、体が男性ホルモン（アンドロゲン）に反応できないため、外見上女性的特徴を持つか、男女両方の特徴が混在します。

完全型AISの場合、体はアンドロゲンを全く利用できず、外見上は女性的特徴を有しますが、子宮がないため月経がなく、妊娠もできません（不妊）。通常は女性として育ち、女性の性自認を持ちますが、内性器として男性の精巣を有しており、これは骨盤や腹部に異常位置していることがあります。停留精巣はがん化するリスクがあるため、手術での除去が必要になることがあります。また、陰毛や腋毛が少ないか無いこともあります。

部分型や軽度のAISでは、体がアンドロゲンに部分的に反応します。部分型AIS（ライフェンシュタイン症候群とも呼ばれる）では、典型的な女性の生殖器、男女両方の特徴を持つ生殖器、または典型的な男性の生殖器を持つことがあります。育てられる性別は男性でも女性でもあり得ます。軽度のAISの場合、男性の性徴を持ちつつも不妊症の傾向があり、思春期に乳房肥大を経験することもあります。

アンドロゲン不応症候群（Androgen Insensitivity Syndrome, AIS）は、遺伝的な変異により体がアンドロゲン（男性ホルモン）に反応しない状態を指します。この状態は、以前は「精巣の女性化」（Testicular Feminization, TFM）と呼ばれていました。

この病名の変更にはいくつかの重要な理由があります。まず、「アンドロゲン不応症」は、この状態の基本的な病態生理をより正確に表しています。つまり、体がアンドロゲンに反応しないことが主な問題であるという点を明確にしています。さらに、この新しい用語は、患者やその家族に対してより敏感で、納得のいく表現となっています。

以前の名称「精巣の女性化」は、性別のアイデンティティに関する感受性や病態の正確な理解に欠ける可能性があり、現代の医学では使用されなくなりました。代わりに、「アンドロゲン不応症症候群」という用語は、この病態をより尊重し、正確に説明するものとして採用されています。

Adachiら（2000年）の研究によれば、アンドロゲン不応症症候群において、特定の変異がアンドロゲン受容体遺伝子（AR）に存在しない場合でも、異なるメカニズムによってアンドロゲンの影響を受けることがあることが示唆されました。この症例では、AR遺伝子に変異はないにもかかわらず、女性の性徴が発達せず、精巣が存在していました。

この患者の特徴は以下の通りです：
正常な乳房発育と正常な女性外性器
陰毛や腋毛がない
膣が短く、盲袋で終わっている
子宮が発見されなかったが、精巣が存在しており、切除された
精巣の組織学的検査では、未熟なセルトリ細胞と生殖細胞、およびライディッヒ細胞が認められました。核型は46,XYであった。

さらに、この患者ではアンドロゲン受容体のAF-1領域からの活性化シグナルの伝達が障害されており、アンドロゲン受容体のAF-1領域と相互作用するコアクチベーターが欠損している可能性が示唆されました。これにより、アンドロゲンに対する感受性が低下し、アンドロゲンによる性徴の発現が阻害されたと考えられています。

この症例は、アンドロゲン不応症の新たなサブタイプであり、コアクチベーター病とも呼ばれる可能性があることを示しています。アンドロゲン受容体に対する相互作用や活性化の異常が、性徴の発達に影響を与えることが理解されています。

アンドロゲン不応症症候群（AIS）の臨床的特徴は以下の通りです。

患者はしばしば鼠径ヘルニアと診断され受診します。多くの場合、陰毛や腋毛がなく、外見的には「無毛の仮性女性」とされます。しかし、頭髪は豊かで、側頭部の脱毛はありません。
患者の表現型は非常に女性的であり、女性の外性器、女性の乳房発育、盲膣、子宮の欠如、腹部または鼠径部に精巣が存在します。
MarshallとHarder（1958）は、この疾患が一卵性双生児の間で発症することを報告しました。
ウィルキンス（1957）による研究では、解剖学的には正常であるが、腋窩と陰部の毛包がアンドロゲンに反応せず、ひげ、声、クリトリスも同様に反応しないことが示されました。この研究は、アンドロゲン不応症の基本的な欠陥が末端器官のアンドロゲンへの無反応性であることを初めて示しました。

また、Morris（1962）は、患者の姉妹、母親、祖母が同様の特徴を持つことを報告し、X連鎖性劣性遺伝子の作用により、女性ホルモンに抵抗性を示す斑状の変化がLyon現象である可能性を指摘しました。

さらに、Wilson（1981）は、アンドロゲン不応症の4つの異なる形態を持つ35の家族を調査し、そのうち31家族でアンドロゲン受容体の異常が見られたことを報告しました。

Bals-Pratschら（1990年）は、アンドロゲン受容体の質的および量的な異常を持つ3人の兄弟を報告しました。

Kaufmanら（1984年）は、XY患者で出生時に両性生殖器を持ち、思春期に乳房が発達したケースを研究し、アンドロゲン受容体の初期形成は正常であるが、高親和性状態への変換が欠陥していることを示しました。

Grinoら（1988）は、男性化乳房減少症を持つ患者を報告し、アンドロゲン受容体の質的異常に関する研究を行いました。

以上の研究から、アンドロゲン不応症症候群は様々な形態が存在し、アンドロゲン受容体の異常がその原因とされています。また、アンドロゲン受容体のリガンド濃度の変動が表現型の変異に影響を与える可能性が示唆されています（Holterhusら、2000）。

アンドロゲン不応症症候群（AIS）の生化学的特徴についての情報を提供します。AISは、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子の異常によって引き起こされ、主に男性胚のアンドロゲンに対する抵抗性があるため、男性化が阻害されます。

アンドロゲン受容体（AR）の異常: AISの多くの症例では、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子に異常が見られます。これにより、アンドロゲンが正常に受け入れられず、アンドロゲンの生理的な効果が阻害されます。

精巣の女性化: AISの患者の精巣は女性化し、通常の男性生殖器を持たないことが特徴です。これはアンドロゲンに対する抵抗性があるために起こります。

陰毛の欠如: AISの患者は陰毛がほとんどないか、全くないことがあります。この特徴は「無毛の仮性女性」とも表現されます。

女性的な表現型: AISの患者はしばしば非常に女性的な外見を持ち、女性として認識されることがあります。一方で、彼らは生殖器の異常を抱えています。

AR遺伝子の異常: AR遺伝子における異常は、AR受容体の質的異常、結合の不全、受容体-DHT複合体の効果の喪失など、さまざまな形で現れることがあります。

血中ホルモンの異常: AISの患者は通常、血中テストステロンが低く、ゴナドトロピン（LHおよびFSH）が高いことが報告されています。

新生児期のテストステロンの上昇: AISの新生児は、通常の男性新生児と比較して、テストステロンの上昇に対する受容性が低いことが示唆されています。

骨密度の低下: AISの患者は骨密度が低下することがあり、特に脊椎と股関節の骨密度が影響を受けることがあります。

これらの生化学的特徴は、AISの症状の理解と診断に役立ちます。AR遺伝子の異常により、アンドロゲンに対する抵抗性が生じ、男性化が十分に進行しないため、外見的には女性的な特徴が顕著です。

この疾患はX連鎖劣性遺伝します。原因となる変異遺伝子がX染色体の1本に存在する場合、それはX連鎖性疾患とされます。男性はX染色体を1本しか持たないため、変異遺伝子の1つで影響を受けます。一方、女性はX染色体を2本持つため、両方の遺伝子に変異が必要です。男性の方がX連鎖性劣性障害になる確率が高いです。

アンドロゲン不応症のほとんどの症例は、母親からのX染色体にAR遺伝子の変異コピーを受け継ぎます。一部の症例は、子供が妊娠前または胎児の発育初期に、母親の卵細胞で新たに発生する突然変異によるものです。

Imperato-McGinleyら（1990年）の研究により、完全なアンドロゲン不応症（CAIS）の血族において、アンドロゲン受容体遺伝子（AR遺伝子）の位置が特定されました。以下はその要点です：

研究の背景: この研究は、ドミニカ共和国に住むCAISで知られる広範な罹患血族を対象に行われました。CAISはAR遺伝子の異常によって引き起こされる疾患で、この血族においてAR遺伝子の位置を特定することが研究の目的でした。

マッピングの結果:
研究者たちは、AR遺伝子をXq11とXq13の間の領域に局在させました。具体的に、DXS1とPGK1との連鎖を発見し、AR遺伝子がこの領域に位置することを示しました。
DXS1とARの連鎖はθ（シータ）= 0.06で、3.2のピークロッドを示しました。これはAR遺伝子がDXS1に近い位置にあることを示唆しています。
一方、PGK1とARの間には組換えは見られず、ピークlodスコアはθ=0.0で2.9であった。ARとPGK1はDXS1の遠位に位置しています。

欠陥の性質:
研究では、AR遺伝子における制限断片パターンに異常がないことが示されました。これから、AR遺伝子の欠陥は欠失ではなく、点突然変異または小さな挿入／欠失である可能性が示唆されました。

この研究により、CAISの原因となるAR遺伝子の位置が特定され、AR遺伝子の異常が点突然変異または小さな挿入／欠失に関連している可能性が示唆されました。これはCAISの遺伝学的理解に貢献しました。

完全アンドロゲン不応症（CAIS）は、遺伝的に男性（XY染色体）である人々の間で発生する状態で、アンドロゲン受容体（AR）の機能異常によって引き起こされます。この状態では、体はアンドロゲン（男性ホルモン）に反応しないため、男性型の性徴が発達しません。

完全アンドロゲン不応症（CAIS）の発生率:約10万人あたり2～5人の割合で発生します。
部分的アンドロゲン不応症（PAIS）:CAISよりも発症頻度は少ないとされていますが、少なくともCAISと同程度に多いと考えられています。PAISでは、ARの機能が部分的に損なわれており、男性型の性徴が不完全に発達します。
軽度のアンドロゲン不応症（MAIS）:一般的ではなく、ARの機能にわずかな障害があります。MAISの患者は通常、男性として発達しますが、生殖機能に問題が生じる場合があります。

これらの状態は、AR遺伝子に起こる変異によって引き起こされます。ARはアンドロゲンに応答して細胞の成長、分化、機能を調節する重要な役割を担っています。CAIS、PAIS、MAISは、それぞれARの機能不全の程度に応じた異なる臨床的表現を持ちます。これらの症状は、遺伝的カウンセリングや適切な医療介入によって管理されることが重要です。

AR遺伝子の突然変異はアンドロゲン不応症候群（AIS）の原因となります。この遺伝子はアンドロゲン受容体タンパク質の生成指令を提供し、この受容体は細胞がアンドロゲン（テストステロンなどの男性性ホルモン）に反応するために重要です。アンドロゲンとアンドロゲン受容体は、男性の性的発達、毛髪の成長、性欲の調節などにおいて男女双方において重要な機能を果たします。AR遺伝子に変異がある場合、アンドロゲン受容体が適切に機能せず、細胞がアンドロゲンに反応しなくなることがあります。AISの程度によって、罹患者の性的特徴はほぼ完全に女性的からほぼ完全に男性的まで幅広く変化することがあります。

Ongら（1999年）およびWisniewskiら（2000年）の研究に基づいて、完全アンドロゲン不応症症候群（CAIS）の臨床管理と患者の評価に関する情報が提供されています。

Ongら（1999年）の研究：
研究の目的：46,XYの乳児のAR遺伝子にmet807-to-thr変異を同定し、その変異がアンドロゲン受容体の機能にどのような影響を与えるかを調査しました。
結果：met807-to-thr変異を持つAR受容体は、テストステロンとの結合が弱まり、トランス活性化機能が低下していました。しかし、ジヒドロテストステロン（DHT）との結合は比較的正常で、DHTは受容体のトランス活性を効率的に誘導できました。高用量のデポテストステロン投与では、血清テストステロン値は上昇しましたが、男性外性器の発達は改善されませんでした。一方、DHTジェルの局所的な塗布により、男性生殖器の発達が改善されたと報告されました。
結論：in vitro機能的アッセイは、アンドロゲン療法に反応する可能性が高い患者を同定するのに役立ち、染色体上の性別に関係なく、飼育の性別を選択する際の情報を提供できると結論されました。

Wisniewskiら（2000年）の研究：
研究の目的：完全アンドロゲン不応症（CAIS）が証明された14人の女性の身体的および心理的状態、知識、および治療に対する意見を評価しました。
結果：CAISの女性の第二次性徴は満足のいくものであり、彼らは自分の精神性発達と性機能にも満足していました。性別として女性として育てられたことに対して満足しており、性別適合を希望する女性はいなかったと報告されました。CAISの女性に対する医学的、外科的、心理性的転帰は満足のいくものであったと結論されました。

総括すると、CAISの治療と臨床管理において、患者の個々の状態と希望を尊重し、情報提供とサポートが重要であることが示唆されています。また、AR遺伝子の変異に基づくアンドロゲン受容体の機能解析は、治療法の選択肢を検討する際に有用な情報を提供できる可能性があります。

Frenchら（1966年）の研究によれば、アンドロゲン不応症症候群（AIS）の病態について以下のポイントが明らかにされました。

テストステロンの尿中排泄に影響がない：AISの患者において、テストステロンが窒素、リン、クエン酸の尿中排泄に影響を与えないことが示されました。これは、AIS患者がテストステロンに対して反応しないことを裏付ける重要な観察です。

血漿中のエストロゲンレベルは正常女性と同じ：AISの患者の血漿中のエストロゲン（女性ホルモン）レベルは、正常な女性と同程度であることが報告されました。このことから、AIS患者はエストロゲンの産生には問題がないことが示唆されます。

ライディッヒ細胞刺激への無反応性：AISの患者では、ライディッヒ細胞（睾丸内の細胞でテストステロンを産生する）への刺激が正常に機能しない可能性があります。これは、テストステロンに対する無反応性を示す下垂体のフィードバック抑制が正常に機能しないために起こると考えられています。

血中テストステロン値は正常：SouthrenとSaito（1961年）の研究によれば、AISの患者の血中テストステロン値は正常であることが示されました。つまり、血中には十分なテストステロンが存在しているものの、そのテストステロンが体内で効果的に利用されないために症状が現れるという特徴があります。

総括すると、AISはテストステロンに対する受容体の異常によって引き起こされ、体内にはテストステロンが存在しているものの、それが正常に作用しないために外部的な男性的な特徴が発現せず、代わりに女性的な特徴が顕著になる疾患です。

Mullerら（1990）の研究によれば、彼らはクラインフェルター症候群（47,XXY）を持つほぼ12歳の黒人女性において、精巣の女性化の特異な症例を報告しました。この症例では、X染色体過剰が母方の非分裂の段階で起こり、これがアンドロゲン受容体遺伝子座における突然変異のホモ接合性の根拠となっていました。要点を以下にまとめます。

対象患者: 対象となる患者はほぼ12歳の黒人女性で、クラインフェルター症候群（47,XXY）を持っています。この症候群は通常、男性特性が不足している男性に見られるものです。

精巣の女性化: この女性患者は精巣の女性化が見られました。精巣は男性の性器であり、通常女性には存在しません。この特異な状態は、X染色体過剰とアンドロゲン受容体遺伝子の異常と関連していました。

X染色体過剰の起源: 研究では、X染色体過剰が減数分裂II期の母方の非分裂に起因することが証明されました。これがアンドロゲン受容体遺伝子座の異常につながり、男性化が阻害される原因となりました。

また、Xuら（2003）の研究では、生後3ヶ月のCAIS（完全アンドロゲン不応症）の女児について述べられています。要点は以下の通りです。
対象患者: 対象となる女児は生後3ヶ月のCAISであり、性別の鑑別診断が鼠径ヘルニアの手術中に行われました。
核型異常: この女児は46,XY型の核型を持っており、X染色体の逆位が観察され、AR遺伝子を破壊していました。この異常により、アンドロゲンに対する抵抗性が生じました。
母親の叔母の症例: この女児の母親の叔母もCAISであり、46,inv(X),Yの核型を持っていました。叔母は幼少期に鼠径ヘルニア手術を受け、その際に精巣が同定されました。後に、悪性腫瘍のリスクがあるため性腺摘出術を受けました。
女性的な特徴: 叔母は16歳の時に原発性無月経であり、身長が180cmと非常に高かったことが報告されています。

これらの研究は、アンドロゲン不応症症候群（AIS）およびクラインフェルター症候群に関する異常な生物学的状態とその遺伝学的要因についての重要な情報を提供しています。

AR遺伝子のページを参照してください。

Boehmerら(2001)の研究では、アンドロゲン不応症症候群（AIS）における遺伝子型と表現型の関係について調査されました。以下はその研究の主要な結果と結論です：

研究対象: AISの可能性が同定された49例のインデックス症例およびそれらの家族が調査対象でした。CAIS（完全アンドロゲン不応症症候群）の家族7家族（18例）、PAIS（部分的アンドロゲン不応症症候群）の家族9家族（24例）、思春期前の女性表現型の家族1家族（2例）が含まれています。

家族における表現型変異: CAISの家族では表現型の変異は観察されなかったと報告されました。しかし、PAISの家族の中で、1家系で表現型の変異が観察され、その結果、養育する性別が異なり、再建手術の必要性が異なったと述べられました。

特定の遺伝子変異: R846H変異（313700.0040）とM771I変異（313700.0039）について、家族内で表現型変異が観察されたことが報告されました。これらの遺伝子変異がAISの表現型に影響を与える可能性が示唆されました。

ARの発現と機能: AR（アンドロゲン受容体）が機能的に完全に欠損している患者でも、陰毛、Tanner期P2、および痕跡性月経管誘導体が認められたことが報告されました。膣長も、すべてのCAIS患者ではないが、ほとんどの患者で機能的であったと述べられました。

結論: 研究の結論として、CAISの家系では表現型の変異は観察されない一方で、部分的AISの家系では比較的頻繁に明瞭な表現型の変異が観察されると結論づけられました。これはAISの遺伝子型と表現型の関係についての重要な洞察を提供し、AISの臨床的および遺伝学的理解に貢献しました。

この研究はAISという性ホルモン関連の疾患に関する重要な情報を提供し、遺伝的要因が表現型に与える影響を詳細に検討しました。

JagielloとAtwell（1962）の研究によれば、女性の鼠径ヘルニアの頻度を男性65,000人に1人程度と推定し、精巣の女性化の頻度を示唆しました。

Edwardsら（1992）の研究では、AR遺伝子のエクソン1におけるCAGリピートの数の分布について調査されました。その結果、アフリカ系アメリカ人で最も少なく、非ヒスパニック系白人で中程度であり、アジア人で最も多いことが示されました。また、アフリカ系アメリカ人の場合、対立遺伝子の大きさの分布が二峰性であり、ハーディ・ワインベルグ平衡からの乖離がみられたことが報告されました。さらに、Irvineら（1995）は、アフリカ系米国人、非ヒスパニック系白人、アジア人（日本人および中国人）において、AR遺伝子のエクソン1におけるCAGおよびGC反復配列の分布を調査し、前立腺癌の頻度との関連性を示しました。特に、CAGリピートのサイズが前立腺癌のリスクに影響を与える可能性があり、短縮対立遺伝子が腫瘍の発生に関与していることが指摘されました。

Boehmerら（2001）の研究では、アンドロゲン不応症症候群（AIS）の発生率について調査されました。オランダの全国的な研究とデンマークの患者登録を基に、AISの最小発生率を99,000分の1と推定しました。

これらの研究は、遺伝学や疾患の頻度に関する貴重な情報を提供しており、性ホルモン関連の疾患や遺伝子の多型性に関する理解を深めるのに役立っています。

LyonとHawkes (1970)の研究により、マウスにおけるTfm（Testicular feminization mutation）遺伝子座の位置とその影響についての重要な知見が得られました。以下はその要点です。

Tfm遺伝子座の位置: 研究では、Tfm遺伝子座がX染色体の中央に位置することが示されました。具体的には、Xq11とXq13の間にTfm遺伝子座が存在することが特定されました。

酵素の誘導不全: 大野とLyon (1970)は、Tfmマウスにおいて、通常ならテストステロンによって誘導されるべきマウスの腎臓にある特定の酵素（例：アルコールデヒドロゲナーゼ）が誘導されないことを示しました。これはTfm遺伝子座によって多くのテストステロン誘導性酵素が制御されている可能性を示唆しました。

抑制性制御遺伝子座: 大野とLyonは、Tfm遺伝子座がこれらの酵素を制御する抑制性制御遺伝子座であると仮定しました。Tfmマウスの場合、罹患した半接合体ではこれらの酵素が非誘導性であることが特徴です。

モザイクとX連鎖遺伝: Tfm遺伝子座はX連鎖遺伝であることが示唆され、ヘテロ接合体雌マウスにおいて、アンドロゲン受容体のモザイクを証明する研究も行われました。

AR遺伝子異常: 一部の研究では、Tfmマウスにおいてアンドロゲン受容体（AR）遺伝子に異常があることが示唆されました。N末端ドメインに1塩基の欠失やフレームシフト突然変異が生じ、レセプタータンパク質の構造的異常が報告されました。

これらの研究により、Tfm遺伝子座の位置やAR遺伝子の異常が、性分化やアンドロゲン受容体の機能に影響を与えることが明らかにされました。これらの知見は、性ホルモンに関連する疾患や性分化の研究に重要な貢献をしました。

アンドロゲン不応症症候群（AIS）や関連する性的発達異常は、遺伝学の分野では比較的長い歴史を持ちます。PetterssonとBonnier（1937年）の発表は、この分野の重要な初期の研究の一つとされ、彼らはこの領域における多くの基本的な観察を行いました。Dieffenbach（1912年）はさらに古く、遺伝的パターンに関する研究を行いました。これらの研究は、現在知られているAISや他の性異常症の理解に向けた初期のステップとなりました。

特に注目すべきは、Morris（1953年）の古典的な論文です。Morrisは「精巣の女性化」という用語を初めて使用し、AISの特徴的な側面を明確にしました。この用語は、46,XYの核型を持つ個体が外見上は女性的な特徴を持つ状態を指し、これは後にAISとしてより広く知られるようになりました。

これらの研究は、性的発達異常の理解と遺伝的メカニズムの解明において重要な基礎を築きました。遺伝学の進歩に伴い、AISや他の関連する状態の分子的基盤が明らかになり、より精密な診断と治療へとつながっています。

AIS
Androgen receptor deficiency
Androgen resistance syndrome
AR deficiency
DHTR deficiency
Dihydrotestosterone receptor deficiency
アンドロゲン受容体欠損症
アンドロゲン抵抗性症候群
AR欠乏症
DHTR欠損症
ジヒドロテストステロン受容体欠損症