疾患概要
初期の前立腺がんは痛みがなく、多くの患者は特別な症状を示しません。診断は、前立腺特異抗原（PSA）の血液検査や直腸指診（DRE）によってなされることが多いです。腫瘍が大きくなると、尿の流れが悪くなる、尿や精液に血が混じる、射精時に痛みがあるなどの症状が現れますが、これらは他の泌尿生殖器の疾患でも起こり得ます。
前立腺がんの進行度や予後は様々です。早期の場合は治療成功率が高く、腫瘍の成長が遅い高齢者は治療せずとも健康に影響がないこともあります。しかし、進行性のがんは生命を脅かすこともあります。
前立腺がんは他の部位に転移することがあり、転移性がんはその転移先によって症状が異なります。転移すると、リンパ節、骨、肺、肝臓、脳にがん細胞が現れることが多いです。
前立腺がんの一部は遺伝的で、家族内で発生することがあります。このタイプのがんは、特定の遺伝子変異と関連し、非遺伝性のものよりも早く発症する傾向があります。
遺伝的不均一性
前立腺がんの感受性には複数の遺伝的要素が関与しており、以下のような遺伝子や遺伝子座がその一部です。
染色体1q25上のRNASEL遺伝子の変異に関連するHPC1（hereditary prostate cancer;HPC）（601518）
染色体17p12上のELAC2遺伝子（605367）の変異に関連するHPC2（614731）
染色体20q13にマップされたHPC3（608656）
染色体7p11-q21に位置するHPC4（608658）
染色体3p26に位置するHPC5（609299）
染色体22q12に位置するHPC6（609558）
染色体15q12に位置するHPC7（610321）
染色体1q42.2-q43に位置するHPC8（602759）
染色体17q21-q22上のHOXB13遺伝子（604607）の変異に関連するHPC9（610997）
染色体8q24にマップされるHPC10（611100）
染色体17q12にマップされるHPC11（611955）
染色体2p15上のEHBP1遺伝子（609922）の変異に関連するHPC12（611868）
染色体10q11上のMSMB遺伝子（611928）の変異と関連するHPC13（611928）
染色体11q13にマップされるHPC14（611958）
染色体19q13にマップされるHPC15（611959）
染色体Xq27-q28にマップされるHPCX1（300147）
染色体Xp11にマップされるHPCX2（300704）
また、以下の遺伝子の体細胞変異も前立腺がんの腫瘍で見つかっています。
PTEN（601728）
MAD1L1（602686）
ATBF1（ZFHX3；104155）
KLF6（602053）
更に、EPHB2遺伝子の体細胞変異（600997）は前立腺がん／脳腫瘍の感受性と関連しており、前立腺がんの攻撃性に関連する量的形質遺伝子座（HPCQTL19；607592）は染色体19qにマップされています。
臨床的特徴
浸潤性腫瘍: 一部の前立腺がんは浸潤性であり、周囲の組織に侵入する傾向があります。これらの腫瘍は他の臓器や組織に広がる可能性が高く、生命を脅かすことがあります。
低侵襲性腫瘍: 一方で、一部の前立腺がんは低侵襲性であり、ゆっくり成長し、他の組織にほとんど広がりません。これらの腫瘍は一生涯潜伏していることがあり、症状を引き起こすことはまれです。
前立腺がんの侵襲性は個別の患者によって異なるため、診断後の治療計画は個別に立てられます。医師は腫瘍の侵襲性や患者の年齢、一般健康状態などを考慮して、最適な治療方法を選択します。早期に発見された前立腺がんの場合、カーシンォーマ内で治療が行われることもあります。一方、侵襲性が高い場合には、より積極的な治療が必要となることがあります。前立腺がんの診断と治療は、患者の個別の状況に合わせて行われる重要なプロセスです。
その他の特徴
マッピング
Witteら（2000年）
前立腺がんの侵攻性に関与する遺伝的因子を研究。グリソンスコアを用いて前立腺がんの侵攻性を測定し、兄弟513人を対象にゲノムワイド連鎖解析を実施。この研究がゲノムワイドスキャンでの前立腺がん攻撃性の直接的な調査の先駆け。候補領域は5q、7q、19qに発見（参考文献：607592）。
Gibbsら（2000年）
ゲノムワイドスキャンを用いて前立腺がん感受性との関連を複数箇所で発見。層別化が遺伝子の特定に役立つと示唆。
OstranderとStanford（2000年）、PetersとOstrander（2001年）
前立腺がん遺伝子の探索について概説。マッピングされた16の遺伝子座と候補遺伝子の位置を紹介。
Obaら（2001年）
前立腺がんで頻繁に見られる染色体8pのヘテロ接合性の消失（LOH）の意義を研究。42の前立腺がんを対象にFISHを実施し、8p21.2-p21.1上の欠失が進行性前立腺がんでより高頻度であることを発見。この欠失が腫瘍の分化および進行に重要と結論。
Xuら（2001年）
159の遺伝性前立腺がん家系において、1番染色体の50のマイクロサテライトマーカーを用いた連鎖を評価。前立腺がんの不均一性と1番染色体の複数の遺伝子座の存在を示唆。
Goddardら（2001年）
前立腺がんに関連する3つの遺伝子座（1q24-q25、1q42.2-q43、Xq12-q13付近のAR遺伝子座）に連鎖を検出。
Cancel-Tassinら（2001年）
64家系を対象にHPC1、HPC8、CAPB、HPCX遺伝子座との連鎖を調査。HPC8との連鎖が観察され、その連鎖の割合が50%に達する可能性。
Schaidら（2004年）
前立腺がん感受性遺伝子座のゲノム連鎖スキャンを実施。マイクロサテライトとSNPの比較を行い、SNPマーカーが連鎖情報量を大幅に増加させることを発見。
Parisら（2004年）
64人の前立腺がん患者のaCGHを用いた解析を実施。8p23.2の特異的欠損や11q13.1の増加が再発の予測因子と関連。転移に関連する候補マーカーを特定。
Xuら（2005年）
269の前立腺がん家系についてゲノムワイド連鎖解析を行い、22q12に有意な連鎖を見出し。さらに1q25、8q13、13q14、16p13、17q21に示唆的な連鎖が認められた。
Thomasら（2008年）、Eelesら（2008年、2009年）
前立腺がんのGWASにおいて複数の遺伝子座を確認。新たに同定された遺伝子座には、MSMB、LMTK2、KLK3などの感受性遺伝子の候補が含まれていた。
Kote-Jaraiら（2011年）
前立腺がん患者と対照群を対象に1,536個のSNPを評価。新たに7つの前立腺がん感受性遺伝子座を同定。
Gudmundssonら（2009年）
前立腺がんのGWASで複数の変異体を発見。アイスランド人集団でのリスク分析を通じて、高リスク群が一般集団の2.5倍の発症リスクを持つことを推定。
遺伝
前立腺がんが遺伝性遺伝子変異に関連している場合、がんリスクの遺伝の仕方は遺伝子によって異なります。たとえば、BRCA1、BRCA2、およびHOXB13遺伝子の変異は常染色体優性遺伝を示し、これらの変異を持つ人はがんのリスクが高まる可能性があります。ただし、これらの遺伝子変異を受け継いだすべての人ががんを発症するわけではありません。
重要なことは、これらの遺伝子変異ががんのリスクを増加させる要因であるという点です。つまり、遺伝子変異を持つ人々は、通常よりもがんになるリスクが高くなりますが、がんが確実に発症するわけではありません。したがって、遺伝的な要因はがんの発症に影響を与える一因であり、病気そのものが遺伝するわけではありません。前立腺がんのリスクは、遺伝的な要因だけでなく、環境要因や個人的な生活習慣も影響します。前立腺がんの発症についての研究は今も進行中であり、リスクの理解がさらに深まるでしょう。
前立腺がんの遺伝要因に関する研究には、遺伝的な影響が示唆されている重要な結果が多くあります。以下に、これらの研究の要点をまとめて説明します。
家族性因子の重要性の示唆（Woolf、Cannon、Meikleなどの研究）:
1960年代から1980年代にかけての研究により、前立腺がんにおける家族性因子の重要性が示唆されました。特に、家族内での前立腺がんの発症頻度が高いことが観察されました。
Steinbergらの調査（1990年）:
691人の前立腺がん患者と640人の親族における前立腺がんの発症頻度を調査しました。
父親または兄弟が前立腺がんに罹患していた場合、前立腺がんを発症するリスクが高まることが示されました。
罹患家族の数が増えるにつれてリスクも増加し、一親等の親族に罹患者がいる場合には前立腺がんのリスクが5倍から11倍に増加しました。
Carterらの研究（1992年）:
691の前立腺がん家系において、前立腺がんの早期発症もリスクの重要な要因であることを明らかにしました。
高リスク対立遺伝子の常染色体優性遺伝が前立腺がんの家族性集積を説明すると結論づけました。
遺伝的不均一性の示唆（Schaidら、Valeriらの研究）:
前立腺がんは遺伝的に不均一であることが示唆され、さまざまな遺伝要因が関与している可能性があります。
さまざまな遺伝モデル（優性、劣性、X連鎖など）が前立腺がんのリスクに影響を与えることが報告されています。
遺伝子検査の重要性（Niederらの研究）:
遺伝子検査は前立腺がんのリスク修正に有用であることが示唆されました。
特に、家族歴が前立腺がんの有病率上昇と関連し、遺伝子検査は家族性リスクの評価に役立つ可能性があります。
これらの研究結果から、前立腺がんの遺伝要因は複雑であり、家族歴や早期発症などの要因がリスクに影響を与えていることが示唆されています。遺伝的な要因は一部の前立腺がんの発症に寄与しており、遺伝子検査や遺伝カウンセリングが特定の患者にとって有益である可能性があります。
頻度
前立腺がんの60％以上は65歳以上で診断され、40歳未満で発症することはめったにありません。また、米国ではアフリカ系アメリカ人の前立腺がん発症リスクが他の人種の男性よりも高く、前立腺がんによる死亡リスクも高いです。
原因
しかし、一部の人々は生殖細胞系列変異を持ち、これによって前立腺がんのリスクが高まることがあります。生殖細胞系列変異を持つ人々は、親から遺伝的な変異を受け継ぐことがあり、その他の遺伝子変異や環境要因と共に前立腺がんの発症リスクに影響を与える可能性があります。
特定の遺伝子、例えばBRCA1、BRCA2、HOXB13などにおける遺伝性の変異は、前立腺がんの一部の症例に関連しています。これらの遺伝子変異を持つ男性は、前立腺がんを発症するリスクが高く、他のがんも発症する可能性があります。特にBRCA2またはHOXB13遺伝子の変異を持つ男性は、命にかかわる前立腺がんを発症するリスクが高いことがあります。
BRCA1およびBRCA2遺伝子から産生されるタンパク質は、DNAの修復に関与し、遺伝情報の安定性を維持するのに役立っています。これにより、細胞の制御が保たれ、異常な増殖や分裂が抑制されます。しかし、これらの遺伝子に変異がある場合、DNAの修復が損なわれ、細胞内の異常な変化が持続し、腫瘍の発生につながる可能性があります。
HOXB13遺伝子は、他の遺伝子の活性を制御するタンパク質の産生を指示する役割を果たしています。このタンパク質は転写因子と呼ばれ、腫瘍抑制作用があると考えられています。HOXB13遺伝子の変異は、このタンパク質の機能を損ない、前立腺がんの発症につながる可能性があります。
他にも多くの遺伝子変異が前立腺がんの危険因子として研究されています。これらの変異は個々のリスクにわずかな寄与しかしない可能性がありますが、複合的に影響を及ぼすことが考えられています。遺伝的変異に加えて、個人的な要因や環境要因も前立腺がんのリスクに影響を与えることがあります。これらの要因には、食生活、運動習慣、肥満、アルコール摂取などが含まれます。また、家族に前立腺がんの既往歴がある場合、特に若い年齢での発症はリスクが高まります。前立腺がんについての研究は、今後も進行し、リスク要因や遺伝的要因の理解が深まるでしょう。
病因
2004年、Karhadkarらは、発生パターニングに欠かせないヘッジホッグシグナル伝達経路が前立腺上皮の再生に必要であり、この経路の持続的な活性化が前立腺前駆細胞の形質転換と腫瘍化を促進することを発見しました。この経路の活性の増加は転移性前立腺がんと限局性前立腺がんを区別し、経路の操作が浸潤性と転移を調節しました。ヘッジホッグ経路の活性はヘッジホッグリガンドの内因性発現に応答して誘発され、Smoothenedの発現に依存していました。Karhadkarらは、ヘッジホッグ経路のモニタリングと操作が転移性前立腺癌の診断と治療に重要な改善をもたらす可能性があると結論付けました。
2005年、Seligsonらは原発性前立腺摘除組織サンプルの免疫組織化学染色を用いて、ヒストンH3とH4の特定の残基のアセチル化とジメチル化を調査しました。修飾のパターンが類似しているサンプルをグループ化することで、低悪性度前立腺がん患者の腫瘍再発リスクに関連する2つのサブタイプを同定しました。これらのヒストン修飾パターンは、腫瘍の病期、術前の前立腺特異抗原レベル、被膜浸潤とは独立した転帰の予測因子でした。
2007年、Luoらは前立腺癌とその進行におけるIKK-αの役割を研究しました。彼らは、前立腺癌の成長と転移を遅らせるIKK-αの活性化を阻止する変異を発見しました。この転移の減少は、転移抑制因子Maspinの発現上昇と相関しました。RANKリガンドによるIKK-αの活性化はMaspinの発現を阻害し、活性型IKK-αの核内移行が必要でした。Luoらは、腫瘍に浸潤したRANKL発現細胞がIKKαの活性化とMaspin転写の阻害を引き起こし、転移表現型を促進すると提唱しました。
2009年、Sreekumarらは前立腺がんに関連する262の臨床サンプルから1,126以上の代謝物をプロファイリングしました。彼らはサルコシンの増加が転移に関連しており、非侵襲的に検出可能な代謝物として同定しました。外因性サルコシンの添加やサルコシン分解酵素のノックダウンは前立腺癌の浸潤表現型を誘導しました。
2010年、Ammiranteらは前立腺がんの進行が炎症性浸潤とIKK-αの活性化に関連しており、IKK-αが転移を刺激することを見出しました。また、彼らはアンドロゲン切除が退縮した腫瘍に白血球を浸潤させ、IKK-βの活性化を通じて腫瘍細胞を活性化することを示しました。
Goldsteinらは、基底細胞が前立腺がんを発症させる可能性があることを示しました。基底細胞におけるAKT、ERG、ARの協同作用は、ヒト前立腺癌の組織学的および分子学的特徴を再現しました。
2017年、KuらはRb1の欠損がPten変異による前立腺がんの系統可塑性と転移を促進することを示しました。Ezh2阻害剤はArの発現と抗アンドロゲン療法への感受性を回復させました。
2019年、Mauffreyらは中枢神経系の神経前駆細胞が前立腺腫瘍や転移巣に浸潤し、神経新生を開始することを示しました。DCX+細胞の選択的遺伝的枯渇は腫瘍発生を抑制し、移植は腫瘍の成長と転移を促進しました。
細胞遺伝学
2006年、Changたちは前立腺癌を持つ426家族のゲノムワイドスキャンで2-locus条件付き連鎖解析を行い、6組の遺伝子座でエピスタティック相互作用の可能性を発見しました。
2007年、Tomlinsたちは前立腺腫瘍と前立腺癌細胞株でのETV1の異常発現メカニズムを調査し、新たな5プライム融合パートナーを同定しました。彼らはETV1の異常活性化を研究し、ETV1の異常な発現が腫瘍性表現型を引き起こすことを示しました。ETS遺伝子再配列の同定は、休眠状態の癌遺伝子が特定の組織で活性化される可能性を示唆しています。
2009年、ManiたちはLNCaP前立腺ガン細胞でデュアルカラーFISHを用い、アンドロゲン刺激によるTMPRSS2とERG遺伝子座の近接が誘導されることを観察しました。DNA二本鎖切断を誘導することで、TMPRSS2-ERG融合が一部のクローンで検出されました。
TMPRSS2とERG遺伝子は染色体21q22上に並んでおり、これらの融合はERG転写因子を活性化します。2008年、AttardたちはTMPRSS2/ERG遺伝子のFISH研究を行い、特定の変化を同定し、これが不良な臨床転帰と関連していることを発見しました。
2011年、Bergerたちは前立腺癌と正常前立腺の全塩基配列を発表し、ゲノム再配列が前立腺腫瘍発生のメカニズムに関与している可能性を示唆しました。
分子遺伝学
cDNAマイクロアレイを使用して、前立腺がんに関連する複数の遺伝子、特にヘプシンとPIM1の発現プロファイルを調査しました。これらの遺伝子の発現は、前立腺がんの臨床的転帰と有意に関連していました。
Lapointeら（2004年）の研究:
約26,000遺伝子を含むcDNAマイクロアレイを用いて、前立腺腫瘍の遺伝子発現プロファイリングを実施し、前立腺がんの3つのサブタイプを同定しました。MUC1とAZGP1という2つの遺伝子の発現は、再発リスクと関連していました。
Barbieriら（2012年）の研究:
前立腺腫瘍と正常組織のエクソーム配列を決定し、MED12およびFOXA1を含む複数の遺伝子における新たな再発突然変異を同定しました。
Pritchardら（2016年）の研究:
転移性前立腺がん患者のDNA修復遺伝子における生殖細胞系列変異をスクリーニングし、多くの患者で病原性変異を特定しました。これは限局性前立腺がん患者や一般人口と比較して有意に高い割合でした。
SRD5A2遺伝子（染色体2p23上）との関連（Namら、2001年）:
SRD5A2遺伝子のval89-leu多型（V89L）を持つ男性は、少なくとも1つのV対立遺伝子を持つ場合、前立腺がんのリスクが増加することを示しました。また、進行性前立腺がんのリスクがL/L遺伝子型を持つ男性に比べて高いことを明らかにしました。
Loukolaら（2004年）の研究:
SRD5A2の一塩基多型（SNPs）V89Lおよび-3001G-Aと前立腺がんリスクの正の関連を検出し、SRD5A2_Hap3と前立腺がんの高侵襲性の間に逆相関を観察しました。
染色体7q21-q22上のLMTK2遺伝子との関連:
前立腺がんとLMTK2遺伝子の変異（610989）との関連性に関する情報は、HPC4（608658）を参照しています。
染色体7q22上のCYP3A4遺伝子との関連（Loukolaら、2004年）:
CYP3A4（124010）SNPsおよびハプロタイプと前立腺がんのリスクまたは侵攻性の関連を検出しました。CYP3A4*1B対立遺伝子およびCYP3A4_Hap4ハプロタイプが疾患の侵攻性の低さと逆相関することを示しました。
染色体10p14上のKLF6遺伝子との関連（Narlaら、2001年）:
原発性前立腺腫瘍の77％にKLF6（602053）対立遺伝子のヘテロ接合性の消失を同定し、これらの腫瘍の71％に変異が認められました。KLF6変異体は、野生型KLF6のようにp21をアップレギュレートせず、細胞増殖の抑制も見られませんでした。
染色体10q25上のMXI1遺伝子:
Eagleら（1995年）による研究では、MXI1遺伝子（600020）の突然変異がいくつかの前立腺がんの病因または腫瘍性進化に関与していることが示されました。MXI1はMYCオンコプロテイン（190080）の活性を負に制御し、腫瘍抑制機能を果たしています。10q24-q25の欠失を有する前立腺がんでは、MXI1対立遺伝子に突然変異が見られ、Knudson仮説を満たしています。
11p11染色体上のCD82遺伝子:
前立腺がんの転移能抑制におけるKAI1（CD82）遺伝子の役割についての情報は、遺伝子番号600623で参照できます。
染色体12p13上のCDKN1B遺伝子:
Changら（2004年）は、遺伝性前立腺がんを有する家族のCDKN1B遺伝子（600778）を分析し、SNP -79C/T（rs34330）が前立腺がんと関連していることを発見しました。
染色体16q22上のCDH1遺伝子:
スウェーデンの集団での研究（Jonssonら、2004年）とそれに続く再現研究（Lindstromら、2005年）は、CDH1遺伝子の-160C/Aプロモーター多型（192090.0018）が遺伝性前立腺がんリスクと関連していることを示しました。
染色体17q12上のHNF1B遺伝子:
HNF1B遺伝子（189907）の変異と前立腺がんとの関連については、HPC11（611955）で詳細を確認できます。
染色体17q21上のZNF652遺伝子:
アフリカ系アメリカ人の前立腺がん患者と対照を対象としたHaimanら（2011年）の研究では、染色体17q21上のリスク変異体（rs7210100）がZNF652遺伝子と関連していることが見出されました。
染色体17q21上のSPOP遺伝子:
Barbieriら（2012年）とZuhlkeら（2014年）の研究は、SPOP遺伝子（602650）の変異が前立腺がんの新規分子サブタイプを規定する可能性があることを示しています。
染色体Xq12上のAR遺伝子：
染色体Xq12に位置するアンドロゲン受容体遺伝子（AR；313700）は、特定の遺伝子の活性化を促す重要な機能を持っています。この活性化機能は、タンパク質のN末端ドメインにあり、この部分はエクソン1でコードされています。ここには、CAGおよびGGCという繰り返し配列（マイクロサテライト）が存在します。CAG配列が短いほど、アンドロゲン受容体の活性化機能が高まり、結果として前立腺がんのリスクが上昇する可能性があると考えられています。Schoenbergら（1994）の研究では、前立腺腺がん患者のCAG繰り返し配列が24単位から18単位に短縮されていることが確認され、短いCAG配列が腫瘍の発生に関係している可能性が示唆されました。Edwardsら（1992年）とIrvineら（1995年）による研究では、前立腺がんリスクが高いアフリカ系アメリカ人男性でCAG配列が最も短く、リスクが中程度の非ヒスパニック系白人で中程度の長さ、リスクが非常に低いアジア人で最も長いことが示されています。また、Irvineら（1995年）は、アフリカ系アメリカ人でGGC配列の頻度が最も低いことも明らかにしました。白人患者では、健康な白人対照群と比較して、短いCAG配列の頻度が高かったことも確認されています。全体として、これらのデータはアンドロゲン受容体遺伝子のマイクロサテライトと前立腺がんの発生との間に関連がある可能性を示しています。
Pritchardら（2016）による研究では、転移性前立腺がんの男性692人を対象に20のDNA修復遺伝子の生殖細胞系列変異をスクリーニングし、11.8％の患者（82人）に84の病原性変異が見つかりました。この割合は、限局性前立腺がんを持つ男性499人の4.6％や、がんの診断がない53,105人を対象にしたExACブラウザーの研究で見られた2.7％と比較して有意に高い結果でした（p値＜0.001）。最も頻繁に変異が見られた遺伝子はBRCA2（5.3％）、次いでATM（1.6％）、CHEK2（1.9％）、BRCA1（0.9％）、RAD51DおよびPALB2（それぞれ0.4％）でした。これらの結果は、特定のDNA修復遺伝子の変異が転移性前立腺がんのリスクを高める可能性があることを示唆しています。この発見は、前立腺がんの診断、治療、および予防戦略において、これらの遺伝子のスクリーニングの重要性を強調しています。
去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）
Grassoら（2012年）は、致命的な転移性去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）50例と、治療歴のない高悪性度の限局性前立腺がん11例の遺伝子配列を分析しました。彼らは、重度に治療を受けたCRPCでさえも、変異率が比較的低いことを発見し、これらのCRPCが単一のクローンから派生していることを明らかにしました。CHD1やETS2など、特定の遺伝子の変異や欠失がCRPCに関与していることが判明しました。また、AR（アンドロゲン受容体）の協力因子であるFOXA1の変異が、AR経由のシグナル伝達を抑制し、腫瘍の成長を促進することも示されました。
Xuら（2012年）は、EZH2の発がん機能が転写抑制とは無関係であり、重要な転写因子のコアクチベーターとして機能することを発見しました。この機能の変化は、EZH2のリン酸化によって引き起こされます。
Lunardiら（2013年）は、前立腺がんの遺伝子マウスモデルと患者データの統合解析を行い、去勢が腫瘍の進行を抑制することを発見しました。しかし、特定の遺伝子（Pten、Trp53、Zbtb7a）の欠失は、去勢抵抗性前立腺がんの発生をもたらすことがわかりました。
Muら（2017）は、前立腺腫瘍細胞がアンドロゲン受容体依存性から非依存性に変化することにより、抗アンドロゲン薬に対する耐性を獲得することを示しました。この変化は、TP53とRB1の機能喪失により引き起こされ、再プログラム化転写因子SOX2の発現増加によって媒介されます。
Yangら（2013年）は、進行性前立腺がんにおいて高発現する2つのロングノンコーディングRNAがARに結合し、前立腺がん細胞の成長を促進することを報告しました。
Zhangら（2018年）は、ARLNC1というロングノンコーディングRNAがARシグナル伝達を増強し、前立腺がんの進行に寄与することを同定しました。
Calcinottoら（2018年）は、IL23産生骨髄由来抑制細胞（MDSC）が去勢抵抗性前立腺がんの進行に重要な役割を果たすことを発見しました。IL23は、アンドロゲン受容体経路を活性化し、細胞の生存と増殖を促進します。
除外研究に関する内容
アシュケナージ・ユダヤ人集団では、BRCA1遺伝子の185delAGと5382insC、BRCA2遺伝子の6174delTという3つの創始者変異が、乳がんや卵巣がんの素因変異として比較的高い頻度で見られます。1999年、Hubertらは、もしBRCA1およびBRCA2遺伝子の生殖細胞突然変異が保因者の前立腺がんリスクを増加させるのであれば、乳がんや卵巣がんと診断された女性患者に記録されているように、前立腺がん患者における保因者の頻度も一般集団より高くなるはずだと推論しました。しかし、アシュケナージ男性において、これらの突然変異が前立腺がんの頻度を増加させるという証拠は見つかりませんでした。
集団遺伝学
Seidmanら（1985年）の研究:
米国では白人男性の9％、黒人男性の10％が生涯に前立腺がんを発症すると推定しました。これは前立腺がんの高い発生率を示しています。
Silverberg（1987年）の研究:
米国男性において前立腺がんは最も一般的な悪性腫瘍であり、がんによる死亡原因の第2位であると述べています。これは前立腺がんが公衆衛生上の重要な問題であることを強調しています。
カリフォルニア州ロサンゼルス郡のデータ:
前立腺がんの罹患率は人種-民族によって異なり、アフリカ系米国人で最も高く、非ヒスパニック系白人で中程度、アジア系で最も低いことが示されています。これは遺伝的要因や生活習慣が前立腺がんのリスクに影響を与える可能性があることを示唆しています。
Giustiら（2003年）の研究:
アシュケナージ・イスラエル人940人を対象にした研究で、BRCA1とBRCA2の創始者変異が前立腺がんリスクの増加に関連していることを示しました。この発見は、特定の遺伝的変異が特定の民族集団における前立腺がんのリスクを高める可能性があることを示しています。
これらの研究は、前立腺がんの発生において人種的・民族的な差異が重要であることを示しており、遺伝的要因がこのがんのリスクにどのように影響するかを理解する上で重要です。また、公衆衛生戦略や予防策を考える際には、これらの違いを考慮する必要があることも示唆しています。
動物モデルを用いた前立腺がんの研究の概要
緑茶の抗がん作用についての研究（Guptaら、2001年）
世界中で広く飲まれている緑茶には、げっ歯類の発がんモデルで広範囲の臓器に対するがん化学予防効果があることが示されています。この効果は、緑茶に含まれるポリフェノール成分の生化学的・薬理学的活性に由来しています。疫学的研究では、ヒトのいくつかのがん種に対する予防効果が示唆されていますが、結論はまだ出ていません。定期的にお茶を飲む人は前立腺がんのリスクが低い可能性があります。特に緑茶をよく飲む日本人と中国人は、前立腺がんの発生率が世界で最も低い国の一つです。Guptaらは、前立腺特異的プロモーターによってSV40初期遺伝子の発現が促進され、前立腺内で細胞の形質転換が起こるTRAMPマウスモデルを使用して、緑茶のポリフェノール成分が前立腺癌の発生、進行、遠隔臓器への転移を抑制することを発見しました。
アンドロゲン除去療法（ADT）に対する抵抗性（Niuら、2008年）
前立腺がんは、ADTに対して抵抗性を示すことがあります。Niuらは、前立腺AR（アンドロゲンリセプター）が組織部位によって前立腺がん転移の抑制因子としても、増殖因子としても機能する可能性があることを示しました。WPMY1細胞とPC3細胞の共培養により、ARのノックダウンまたは回復が前立腺がんの転移を抑制することが示されました。骨病変アッセイとマウスモデルにおいても、ARの回復が腫瘍浸潤の減少につながりました。ARを欠損したマウスでは、より大きく浸潤性の転移性腫瘍と早期の死亡が観察されました。ヒト前立腺腫瘍の評価では、原発性と転移性の間でARの発現に差が認められ、ARは上皮細胞では腫瘍抑制因子として、間質細胞では進行の刺激因子として作用することが示唆されました。
前立腺がんモデルマウスにおけるT細胞応答のスクリーニング（Savageら、2008年）
Savageらは、前立腺腺癌モデルマウスにおける内因性腫瘍関連T細胞応答をスクリーニングし、ヒストンH4由来のペプチドに反応するCD8+ T細胞応答を同定しました。ヒストンH4ペプチドのT細胞認識は、マウスにおける前立腺癌と特異的に関連していました。これは、腫瘍浸潤T細胞によって認識される抗原の範囲が広いことを示しています。
Pten欠損マウス前立腺腫瘍におけるSMAD4の役割（Dingら、2011年）
Dingらは、Pten-null前立腺癌の進行抑制経路の活性化について研究しました。TGF-β/BMP-SMAD4シグナル軸の強固な活性化が明らかになり、SMAD4の機能的関連性が確認されました。Pten欠損マウスの前立腺でSmad4を欠失させると、100%の浸潤性、転移性、致死性の前立腺がんが出現しました。サイクリンD1とSPP1が重要なメディエーターであり、PTENとSMAD4はヒト前立腺がんにおけるPSAの再発と致死的転移の予後を決定する4遺伝子シグネチャーの一部であることが示されました。
これらの研究は、動物モデルを用いて前立腺がんの発生、進行、および転移に関わる要因を探るものであり、特に緑茶のポリフェノール成分やアンドロゲン受容体、T細胞応答、SMAD4の役割など、さまざまなアプローチが取られています。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
