CASR

calcium-sensing receptor
CAR
extracellular calcium-sensing receptor
GPRC2A
parathyroid Ca(2+)-sensing receptor 1
parathyroid cell calcium-sensing receptor
PCAR1

CASR遺伝子はカルシウム感受性受容体（CaSR）をコードする遺伝子です。CaSRは血液中のカルシウム量を監視・調節し、カルシウム濃度が高くなると受容体が活性化され、血液中のカルシウム量の増加を阻害するシグナルを送ります。この受容体は副甲状腺の細胞に豊富に存在し、副甲状腺ホルモンの産生を調節し、細胞の成長と分裂を阻害します。また、腎臓細胞にも存在し、カルシウムの再吸収を調節する役割を担います。このようにCaSRタンパク質は、体内のカルシウムホメオスタシスを維持する重要な機能を果たしています。

CASRは細胞膜のGタンパク質共役型受容体で、副甲状腺の主細胞や腎臓の尿細管細胞に存在します。この受容体は、血液中のカルシウム濃度の微妙な変化を検知し、副甲状腺ホルモンの分泌や腎臓のカルシウム処理を調節する細胞内シグナル伝達に関与します。この機能により、体内のミネラルイオンバランスの維持に重要な役割を果たしています。

{?Epilepsy idiopathic generalized, susceptibility to, 8} 特発性全般てんかん8感受性 612899612899 AD　 3

Hyperparathyroidism, neonatal 新生児副甲状腺機能亢進症　239200 AD　, AR　 3

Hypocalcemia, autosomal dominant　常染色体優性高カルシウム血症1 601198 AD　 3

Hypocalcemia, autosomal dominant, with Bartter syndrome 　バーター症候群を伴う常染色体優性高カルシウム血症　　601198 AD　 3

Hypocalciuric hypercalcemia, type I 低カルシウム尿性高カルシウム血症I型　145980 AD　 3

副甲状腺細胞は、細胞外カルシウム濃度の低下に対してカルシウム感受性レセプター（CaSR）によって応答し、PTH（副甲状腺ホルモン）の分泌を増加させます。このレセプターのセットポイントは、PTH分泌が半減するカルシウム濃度で定義されます。家族性低カルシウム尿症高カルシウム血症（HHC1; 145980）患者では、このセットポイントが上昇しています。

Brownら（1993）は、ウシの副甲状腺細胞Ca(2+)感知レセプターcDNAを同定しました。このcDNAは、Gタンパク質共役型細胞表面レセプターとして機能し、大きな細胞外ドメインと7つの膜にまたがる領域を含む120kDのポリペプチドをコードすると予測されました。この受容体は副甲状腺組織だけでなく、腎臓のCa(2+)とMg(2+)の再吸収に関与する領域でも発現していました。

Garrettら（1995）は、ヒト腺腫cDNAライブラリーをウシのCaSRでスクリーニングし、CASRの2つの変異体をクローニングしました。このタンパク質は、大きな細胞外N末端ドメイン、7つの膜貫通ドメイン、そして長い細胞内C末端ドメインを持ちます。細胞外ドメインには多くのN-グリコシル化可能部位があり、細胞内ドメインとループにはリン酸化部位が数ヶ所あります。Pidashevaら（2005）は、CASRの最初の19アミノ酸がシグナルペプチドをコードし、これが新生ポリペプチド鎖を小胞体に導くと予測されると述べました。また、Garrettら（1995）は、膜貫通領域に近い細胞外ドメインに10アミノ酸が挿入されたタンパク質をコードする変異体も同定しました。副甲状腺腺腫症のノーザンブロット解析では、CASRの複数の転写産物が検出されました。

ヒトのカルシウム感受性受容体（CASR）の遺伝子構造は、その機能的な複雑さを反映しています。Pollakら（1993）によると、この遺伝子は20kbを超える長さで、6つのエクソンから構成されています。これらのエクソンは、CASRタンパク質をコードするために重要です。

さらに、Chikatsuら（2000）によって同定された代替スプライシングされたエクソン1aと1bは、この遺伝子の多様性をさらに高めます。これらのノンコーディングエクソンは、異なるプロモーター領域を提供し、CASR遺伝子の転写調節において重要な役割を果たしています。上流プロモーターには、一般的な転写調節領域であるTATAボックスとCAATボックスが含まれており、下流プロモーターはGCリッチ（ギ酸塩基が豊富）です。

これらの発見は、CASR遺伝子の転写調節の複雑さと多様性を示しており、カルシウム感受性受容体の機能における微妙な調節の重要性を強調しています。CASRは、体内のカルシウム濃度を感知し調節する役割を担っており、その遺伝子構造の多様性がその機能にどのように影響するかを理解することは、様々な代謝性疾患の治療において重要です。

CASR遺伝子は、染色体3q13.3-q21に位置しています。この情報は、蛍光in situハイブリダイゼーションによって確認されました。また、ウシのCASR遺伝子のヒトホモログが3番染色体に存在することは、ヒト3番染色体のみを含むハムスター-ヒトハイブリッド細胞DNAのサザン分析によって証明されました。体細胞ハイブリッド解析によっても、この遺伝子の3番染色体への局在が確認されています。さらに、種間戻し交配解析から、マウスではCASR遺伝子が16番染色体上の特定のマーカーと分離することが判明しています。ラットでは、対応する遺伝子は11番染色体上に位置しています。

CASR遺伝子は、カルシウム感受性受容体（CaSR）と呼ばれるタンパク質の生成を指示します。このタンパク質は主に副甲状腺と腎臓の細胞に存在し、血液中のカルシウム濃度の監視と調節に不可欠です。

副甲状腺の細胞にあるCaSRは、血液中のカルシウム濃度が増加すると、副甲状腺ホルモンの産生を抑制します。これにより、血液中のカルシウム濃度が適切な範囲内に保たれます。副甲状腺ホルモンは通常、血液中のカルシウム濃度を上昇させる役割を果たしています。

腎臓の細胞にあるCaSRは、血液からろ過される体液のカルシウム再吸収を制御します。血液中のカルシウム濃度が高い場合、CaSRは腎臓でのカルシウムの再吸収を抑制し、カルシウムの排泄を促進します。

このように、CASR遺伝子によってコードされるCaSRタンパク質は、カルシウムホメオスタシス（体内のカルシウム平衡）を維持するために重要な役割を果たしています。また、この遺伝子の変異は、血液中のカルシウム濃度の異常な変動や特定の骨代謝疾患を引き起こす可能性があります。

Garrettら(1995)の研究では、Xenopus（ツメガエル）の卵母細胞でCASR（カルシウム感知受容体）を発現させ、この受容体が生理学的に適切な濃度のカルシウムや他のCASRアゴニストに反応することが示されました。この研究は、CASRがカルシウムの細胞外濃度を感知して適切に反応する能力を持っていることを示しています。

Chikatsuら(2000)は、CASR遺伝子に2つの機能的プロモーターがあることを発見しました。副甲状腺腫では、正常な腺に比べて上流のプロモーターからの発現が低下していることが明らかにされました。

CanaffとHendy(2002)は、ラットとヒトの細胞で1,25-ジヒドロキシビタミンD3によってCASR mRNAレベルが増加することを示しました。これは、ビタミンD応答エレメント（VDRE）を介してCASR遺伝子の転写が調節されていることを示唆しています。

Kapoorら（2008）は、大脳皮質や視床下部などの脳の多くの領域でCASRの発現を確認しました。これは、CASRが中枢神経系においても重要な役割を果たしていることを示しています。

Stepanchickら（2010）は、CASRが小胞体内で共有結合の二量体として会合し、その後の細胞膜への標的化が遅れることを明らかにしました。また、一部の患者変異がCASRの機能にどのような影響を及ぼすかも示しました。

最後に、Leeら（2012）は、CASRがNLRP3インフラマソームの活性化に関与していることを発見しました。これは、細胞内カルシウムの増加とcAMPの減少を媒介として行われます。

これらの研究は、CASRがカルシウムの細胞外濃度を感知し、それに応じて細胞内の反応を調節する重要な役割を担っていることを示しています。また、この受容体の変異が副甲状腺腫や他の疾患の発症にどのように影響するかについても洞察を与えています。

低カルシウム尿症性高カルシウム血症と新生児重症副甲状腺機能亢進症

家族性低カルシウム尿症（HHC1; 145980）と新生児重症副甲状腺機能亢進症（NSHPT; 239200）は、Ca(2+)感受性レセプター遺伝子（CASR）の変異によって引き起こされます。Pollakら（1993）は、この遺伝子の非保存的ミスセンス変異が両疾患を引き起こすことを証明しました。これらの変異は、受容体の細胞外N末端ドメインと細胞内最終ループに位置しています。

相田ら（1995）は、日本のHHC家系で、家族にヘテロ接合性、本人にホモ接合性のCASR遺伝子変異を同定しました。両親は血清カルシウムが境界域の上昇を示しました。

Chouら（1995）は、HHCまたはNSHPTを有する非血縁家族の罹患者において、5つの新規変異を報告しました。

Pearceら（1995）は、家族性良性高カルシウム血症の罹患者と散発性NSHPTの小児において、複数のCASR遺伝子変異を同定しました。この研究では、CASR遺伝子変異のスクリーニングに高い感度と特異性を示すSSCP解析が有用であることが見出されました。

Nissenら（2007）は、デンマークのHHC集団におけるCASR遺伝子の変異スペクトルを研究し、新規変異を含む複数の異なる変異を同定しました。この研究は、遺伝子型と表現型の関係を理解するために重要です。

常染色体優性1型低カルシウム血症±バーター症候群

常染色体優性遺伝の低カルシウム血症（HYPOC1）は、カルシウム感受性受容体（CASR）遺伝子の変異によって引き起こされることがあります。CASR遺伝子の変異は、体内のカルシウム濃度を感知し調節する受容体の機能に影響を与え、低カルシウム血症やバーター症候群のような症状を引き起こす可能性があります。

Pollakら（1994）は、CASR遺伝子における活性化変異が低カルシウム血症を引き起こす可能性があることを示唆しました。例えば、E128A変異（601199.0004）は、正常以下のCa(2+)レベルで受容体が不適切に活性化されることにより、低カルシウム血症を引き起こします。

Finegoldら（1994）とBaronら（1996）は、常染色体優性副甲状腺機能低下症に関連するCASR遺伝子のヘテロ接合体変異を同定しました。これらの変異は副甲状腺ホルモンの分泌を抑制し、血清カルシウム値の設定点を下げることにより症状を引き起こします。

Lienhardtら（2001）は、孤立性副甲状腺機能低下症の患者の42%に活性化型CASR突然変異があることを発見しました。これらの変異は、低カルシウム血症の程度と関連していました。

Watanabeら（2002）とVargas-Poussouら（2002）は、副甲状腺機能低下症とバーター症候群を伴う低カルシウム血症患者において、CASR遺伝子の活性化変異を同定しました。これらの変異は、腎臓における塩分の再吸収に影響を及ぼし、バーター症候群様の症状を引き起こすことが示唆されています。

Huら（2004）とVezzoliら（2006）は、重度の低カルシウム血症を持つ患者において、CASR遺伝子のgain-of-function変異を発見しました。これらの変異は、CASRの活性化を増強し、低カルシウム血症の表現型を引き起こします。

これらの研究は、CASR遺伝子の変異が低カルシウム血症やバーター症候群を含むさまざまな疾患の原因となることを示しており、遺伝的検査によりこれらの疾患の診断と治療に大きな影響を与える可能性があります。

血清カルシウム濃度

Scillitaniらの2004年の研究では、血縁関係のない健康な成人377人を対象に、CASR遺伝子のA986S多型（Ala986-to-Ser変異）および隣接する2つの多型（R90GおよびQ1011E）の頻度とイオン化血清カルシウムとの関連を評価しました。この研究により、血清イオン化カルシウムの増加と986S変異体との関連が確認されました。また、隣接する2つの遺伝子座もイオン化カルシウムレベルに影響を及ぼす可能性が示唆されました。

2007年の研究では、散発性原発性副甲状腺機能亢進症（PHPT）の患者237人と健常対照者433人を対象に、同じくCASR遺伝子のエクソン7にある3つのSNP（A986S、R90G、Q1011E）を調査しました。この研究では、AGQハプロタイプと腎結石の有意な関連が見出されました。これは、CASR遺伝子の特定の多型がPHPT患者において腎結石のリスクを増加させる可能性があることを示唆しています。

これらの研究は、CASR遺伝子の特定の多型が血清カルシウム濃度に影響を及ぼし、さらには特定の疾患のリスクに影響を与える可能性があることを示しています。CASRはカルシウムのホメオスタシスに重要な役割を果たし、その遺伝的変異は副甲状腺機能や腎機能などに影響を及ぼす可能性があります。

特発性全般てんかん8

特発性全般てんかん8（EIG8; 612899）は、染色体3q13.3-q21にマッピングされており、この遺伝子座に関連する疾患です。Kapoorらによる2008年の研究では、インド人大家族を対象としたゲノムワイド連鎖解析と候補遺伝子配列決定により、特発性全般てんかんと関連するCASR遺伝子のヘテロ接合体変異（R898Q; 601199.0050）が同定されました。この変異は、504本の対照染色体には見られず、高度に保存された残基で発生していました。

さらに、南インドの若年性ミオクロニーてんかん患者96例のうち5例において、CASR遺伝子に更に4つの病原性の可能性がある変異が同定されました。これらの患者には電解質異常はみられませんでした。Kapoorらは、このてんかんの形態において神経細胞の興奮性に影響を及ぼす可能性のあるカルシウムシグナル伝達異常の役割を示唆しています。

除外研究

Cetaniら（1999）は、散発性副甲状腺腺腫20例におけるCASR遺伝子の変異をスクリーニングしたが、変異は見つからなかった。1つのアミノ酸変化（アラニン826からスレオニンへ）をコードする多型が、副甲状腺腺腫4例と50人の健康な非血縁者中8人に発見された。3q上のCASR遺伝子におけるヘテロ接合性の消失（LOH）の研究では、対立遺伝子の消失は示されなかった。

Hannanら（2012）は、以前は低カルシウム尿症性高カルシウム血症、新生児重症副甲状腺機能亢進症、または常染色体優性低カルシウム血症の再発性変異と考えられていたCASRのglu250-to-lys（E250K）変異体が、実際には機能的に中立な多型であることを証明した。この変異体はNHLBIエクソーム塩基配列決定プロジェクトデータベースの約5,400検体の0.3％に存在していることが明らかにされました。

Pearceら（1996）は、カルシウム感受性受容体（CaSR）の機能獲得型変異が、低カルシウム血症に関連する家族性症候群である高カルシウム尿症と関連していることを示しました。彼らは6血統における常染色体優性副甲状腺機能低下症を調査し、ビタミンD投与による腎障害の増加を観察しました。CASR遺伝子の5つのミスセンス変異が同定され、それらは細胞外ドメインに位置しており、変異受容体の細胞外カルシウムに対する反応曲線が負の方向にシフトすることが示されました。彼らは、この疾患は家族性良性高カルシウム血症（145980）の鏡像であると述べています。

Carlingら（2000）は、スウェーデンの大家族において、CASR遺伝子のミスセンス変異（F881L；601199.0031）を同定し、その非典型的な臨床的特徴を指摘しました。Nagaseら（2002）は、日本人家族におけるCASR遺伝子の新規活性化変異を報告し、カルシウムとマグネシウムの濃度に正の相関があることを示しました。

Hannanら（2012）は、294人のプロバンドにおいて、CASR遺伝子の変異を分析し、新生児重症副甲状腺機能亢進症に関連する変異が切断型であることを示しました。Mastromatteoら（2014）は、高カルシウム血症、高カルシウム尿症、再発性腎石症を有する患者においてCASR遺伝子のミスセンス変異（T972M）を同定し、その機能障害を示しました。これらの研究は、CASR遺伝子の変異がカルシウム感受性に影響を及ぼし、さまざまな臨床表現型に関連することを示しています。

Hoら（1995）は、カルシウムホメオスタシスにおけるCASRの役割を調査し、ヒトCASR遺伝子の遺伝的欠損が疾患を引き起こすメカニズムを解明するために、標準的な相同組換え法によってCasr遺伝子を破壊したマウスを作製しました。ヘテロ接合体マウスの表現型が家族性低カルシウム尿症性高カルシウム血症を模倣し、ホモ接合体欠損マウスが新生児重症副甲状腺機能亢進症の表現型を示すことがわかりました。

Tuら（2003）は、ほとんどのホモ接合体Casr欠損マウスが出生後1週目の終わりまでに死亡し、6週間以上生存したマウスはいないことを観察しました。これらのマウスは低カルシウム尿性副甲状腺機能亢進症とくる病／骨軟化症を示しました。

Kosら（2003）は、Pth-nullバックグラウンドでCasr-nullマウスを作製しました。Pthの遺伝的切除は致死的なCasr-null表現型を救うのに十分であり、二重変異マウスは成体まで生存しました。

Houghら(2004)は、カルシウム感受性受容体遺伝子の活性化変異のモデルマウス、Nufを報告しました。このマウスは異所性石灰化、低カルシウム血症、高リン血症、白内障、血漿副甲状腺ホルモンの不適切な減少などの特徴を示しました。

Adamsら（2006年）は、カルシウム感受性受容体を欠損した出生前のマウスが、循環系と脾臓に原始的な造血細胞を有していたが、骨髄にはほとんど見られないことを発見しました。これらのデータは、カルシウム感受性レセプターが造血幹細胞を骨内表面とそれに関連する制御ニッチ構成要素に物理的に近接させる機能を持つことを示唆しています。

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.0001 家族性低カルシウム尿症 I型
CASR, ARG796TRP
Pollakら(1994)が3q2にマップすることを示した低カルシウム尿症I型(HHC1; 145980)の家系(J家系)において、Pollakら(1993)は副甲状腺Ca(2+)感知レセプター遺伝子の1対立遺伝子がコドン796においてCGG(arg)からTGG(trp)に変化していることを発見した。この突然変異を検出するために、家族の2人の罹患者由来のDNAをRNase Aプロテクションアッセイを用いてスクリーニングした。

.0002 低カルシウム尿症，家族性，I型
新生児重症副甲状腺機能亢進症、含む
CASR、GL297LYS
Steinmannら（1984）は、新生児重症原発性副甲状腺機能亢進症（NSHPT；239200）とアルカプトン尿症（203500）を併発した男児を報告した。両親とも家族性低カルシウム尿症(HHC1; 145980)であった。Pollakら(1993)は、RNase A保護法により、CASR遺伝子のエクソン3に異常を検出した。NSPHとアルカプトン尿症の両方を持つ男性において、Pollakら(1993)はコドン298の野生型GAG配列がすべてのクローンにおいてAAGに置き換えられていることを発見し、正常なグルタミン酸残基がリジン残基(E298K)に置き換えられており、同時にMnII部位が失われていることを予測した。従って、この少年は予測通りホモ接合体であったが、両親（いとこ同士）はヘテロ接合体であった。

家族性低カルシウム尿症性高カルシウム血症と副甲状腺腺腫を有するトルコ出身の16歳の少年において、Brachetら（2009年）はCASR遺伝子のエクソン4におけるミスセンス変異のヘテロ接合を同定し、その変異はglu297からlys（E297K）への置換であると述べた。発端者の罹患した父と父方の祖母もこの変異のヘテロ接合体であり、祖母も副甲状腺腺腫であった。著者らは、これはNSHPT患者においてホモ接合体で、HHC患者においてヘテロ接合体で同定された変異と同じであると述べている（Pollakら、1993；Wooら、2006）。

.0003 低カルシウム尿症、家族性、Ⅰ型
新生児重症副甲状腺機能亢進症、含む
CASR, ARG185GLN
Marxら(1982)が家族Aとして以前に報告した低カルシウム尿症性高カルシウム血症(HCC1; 145980)を持つ大きな血族(家族N)において、Pollakら(1993)はRNase Aプロテクションアッセイにより、罹患した個体がCASR遺伝子のエクソン3における突然変異：アミノ酸残基186(ARG186GLU)におけるアルギニンからグルタミン酸への変化を予測するGからAへの転移をヘテロ接合性であることを発見した。Brownら(1995)は図2の凡例で、Pollakら(1993)がウシのレセプター配列に基づくアミノ酸番号付けを使用し、変異が誤ってargからglnではなくargからgluと報告されたことを指摘している。

Baiら(1997)は、新生児副甲状腺機能亢進症(NSHPT; 239200)の女性乳児におけるde novo arg185からglnへの変異を報告した。著者らは、この突然変異が正常なCASRの機能に対して強い優性作用を及ぼし、その結果、NHPTと異常に重篤な高カルシウム血症を引き起こす可能性があると述べている。最初の臨床症状の重症度は、正常なカルシウムホメオスタシスを有する母体において、Ca(2+)制御PTHに対する副甲状腺の設定点に異常を有する胎児の妊娠によってもたらされた二次性副甲状腺機能亢進症によるものであった。

.0004 常染色体優性低カルシウム血症 1
CASR、GLU128ARA
4世代中少なくとも16人が常染色体優性低カルシウム血症-1（HYPOC1；601198）を有する家系において、Pollakら（1994）はCASR遺伝子にglu128-to-ala（E128A）変異を見出した。この変異型レセプターを発現しているXenopus卵母細胞は、野生型レセプターを発現している卵母細胞と比較して、Ca(2+)に反応してイノシトール1,4,5-三リン酸の大きな増加を示した。罹患者では副甲状腺ホルモン値は正常であった。血清リン酸値は正常か軽度上昇であった。罹患家族には通常の低カルシウム血症の徴候や症状はみられなかったが、間欠的な顕性テタニーを経験した患者は例外であった。この患者の骨フィルムは正常であった。PTHに対する標的臓器の反応性も正常であった。

0.0005 家族性低カルシウム血症、Ⅰ型
新生児重症副甲状腺機能亢進症、含む
casr、alu ins、コドン877
Janicicら(1995)は、家族性低カルシウム尿症(HCC1; 145980)と新生児重症副甲状腺機能亢進症(NSHPT; 239200)の両方が分離しているNova Scotian demeの家族を調査し、CASRエクソンのPCR増幅により、HCC1はヘテロ接合体、NSHPTはホモ接合体でエクソン7が異常に長いことを発見した。これはpredicted-variant/human-specific-1サブファミリーのAlu-repetitive elementのコドン877への挿入によるものであった。このAlu挿入はPCAR1遺伝子とは反対方向にあり、非常に長いポリ(A)トラクトを含んでいた。ストップシグナルはAlu配列内のすべてのリーディングフレームに見られ、Ca(2+)感知レセプタータンパク質の短縮が予測された。Janicicら(1995)は、タンパク質のC末端細胞内ドメインの大部分が失われると、シグナル伝達能力が劇的に損なわれることを観察した。このコミュニティにおける特異的変異が同定されれば、リスクのある個体の迅速な検査が可能になる。この血族の罹患者の臨床的特徴はPrattら（1947）、Goldbloomら（1972）、Coleら（1990）によって報告されている。これは、1700年代半ばにニューイングランドの漁師一家がこの地域に入植したことから少なくとも11世代さかのぼる共通の祖先であった。

Baiら(1997)は、Janicicら(1995)が報告したAlu-反復性エレメントを挿入すると、野生型より30kD低い非機能性タンパク質が産生され、細胞表面での発現が減少することを示した。彼らはまた、Aluを含むCASRの転写が、全長産物とポリ(T)トラクトでの脱落のために切断された産物の両方を産生することを示した。その後のin vitro翻訳では、予測されたように全てのリーディングフレームで終結が起こり、3つの切断されたタンパク質が生成された。

.0006 新生児重症副甲状腺機能亢進症
CASR, ARG227LEU
新生児副甲状腺機能亢進症(NSHPT; 239200)の散発例において、Pearceら(1995)はエクソン4のコドン227にヘテロ接合性のCGAからCTAへの転座を見つけ、その結果、ロイシンがアルギニンにアミノ酸置換された(R227L)。

Wystrychowskiら(2005)はR227LとR227Q変異を比較する機能解析を行った（601199.0049を参照）。

.0007 新生児重症副甲状腺機能亢進症
CASR、CYS582TYR
新生児副甲状腺機能亢進症(NSHPT; 239200)の散発例において、Pearceら(1995)はエクソン7のコドン582にヘテロ接合性のTGTからTATへの転移があり、その結果cysからtyrへのアミノ酸変化(C582Y)が生じたと報告している。

.0008 新生児重症副甲状腺機能亢進症
CASR、2-bp欠損/1-bp挿入、ccc747tc
新生児副甲状腺機能亢進症(NSHPT; 239200)の散発例において、Pearceら(1995)はエクソン7のコドン747にCCCからTCへの変化を検出した。この変異はコドン776にストップシグナル（TGA）が生じる28アミノ酸のミスセンスペプチドを持つフレームシフトをもたらした。この変異はHhaI部位の欠損と関連しており、発端者はこの変異のホモ接合体であり、正常カルシウム血症の両親はヘテロ接合体であることが確認された。両親は血縁関係を否定しているが、共通の祖先を共有している可能性が高い。

.0009 常染色体優性低カルシウム血症 1
CASR、GLU681HIS
常染色体優性低カルシウム血症(HYPOC1; 601198)の3世代家族(N家系)の罹患者5人において、Baronら(1996)はCASR遺伝子のglu681-his(Q681H)置換をもたらすヘテロ接合性の2043G-T転座を同定した。N家系の罹患者は、血清カルシウム濃度が低く、血清リン酸濃度が高く、血清副甲状腺ホルモン濃度が低かった；ほとんどが小児期にてんかん発作またはテタニーを呈した。

.0010 常染色体優性1型低カルシウム血症
CASR、ARA116THR
常染色体優性低カルシウム血症-1（HYPOC1；601198）の家系の罹患者において、Baronら（1996）はCASR遺伝子に2つの変異を同定した：2550位のT-A転位で、残基851においてシステインがセリンに置換される（C851S）、および346位のG-A転位で、残基116においてアラニンがスレオニンに置換される（A116T）。前者の変異はこの家系の罹患していないメンバーにも存在したことから、Baronら（1996）はC851S変異はまれな多型であることを示唆した。

.0011 常染色体優性低カルシウム血症 1
CASR、PH806SER
重度の低カルシウム血症の乳児（HYPOC1; 601198）において、Baronら（1996）は、残基806（F806S）においてフェニルアラニンからセリンへの置換をもたらす2415位のT-to-C転移を同定した。そのため、Baronら(1996)はこの疾患を散発性重症副甲状腺機能低下症と呼んだ。

.0012 常染色体優性1型低カルシウム血症
CASR, THR151MET
孤立性常染色体優性低カルシウム血症(HYPOC1; 601198)のノルウェーの大家族の罹患者において、Lovlieら(1996)はCASR遺伝子のエクソン2(cDNA 452位)にC-to-T転移を同定し、thr151-to-met(T151M)置換を予測した。このヌクレオチド置換によって生じたStyI制限部位を用いて、すべての罹患者における変異を確認するとともに、献血者から得られた100の正常対立遺伝子における変異を除外した。T151M変異はGタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーに属するCASRの細胞外N末端ドメインに位置している。Lovlieら(1996)は、この変異はカルシウムイオンに対する受容体の感受性を増加させ、それによってカルシウムのセットポイントを減少させる機能獲得型変異であることを示唆した。

高カルシウム尿症性低カルシウム血症の家族において、Pearceら（1996）はCASR遺伝子のT151M変異のヘテロ接合を同定した。

.0013 常染色体優性1型低カルシウム血症
CASR, ASN118LYS
Pearceら（1996）は、高カルシウム尿症性低カルシウム血症（HYPOC1；601198）の家系において、CASR遺伝子のasn118-to-lys（N118K）変異のヘテロ接合を同定した。

De Lucaら(1997)は、散発性副甲状腺機能低下症の患者で、幼児期から重篤な症状を呈し、CASRのN末端、細胞外ドメインに影響を及ぼすN118K変異のヘテロ接合体であったと報告している。発端者の両親はこの変異を有していなかったことから、この変異は家族性の可能性はあるものの、de novoで生じたことが示された。

.0014 低カルシウム血症，常染色体優性遺伝 1
CASR、PHE128LEU
高カルシウム尿症性低カルシウム血症（HYPOC1; 601198）の家族において、Pearceら（1996）はCASR遺伝子のphe128-to-leu（F128L）変異のヘテロ接合を同定した。

.0015 データベースから削除

.0016 低カルシウム血症 常染色体優性遺伝 1
CASR, GLU191LYS
高カルシウム尿症性低カルシウム血症（HYPOC1; 601198）の家族において、Pearceら（1996）はCASR遺伝子のglu191-to-lys変異（E191K）のヘテロ接合を同定した。

.0017 低カルシウム血症、常染色体優性遺伝 1
CASR、PHE612SER
高カルシウム尿症性低カルシウム血症（HYPOC1; 601198）の家系において、Pearceら（1996）はCASR遺伝子のphe612-to-ser変異（F612S）のヘテロ接合を同定した。

.0018は601199.0036へ移動

.0019 常染色体優性低カルシウム血症 1
CASR, LEU773ARG
De Luca ら（1997）は、18歳の時に軽度の症状を呈した散発性副甲状腺機能低下症（HYPOC1; 601198）の患者を報告した。この患者はCASR遺伝子の第5膜貫通ドメインに関わるleu773-to-arg(L773R)変異のヘテロ接合体であった。発端者の両親には対応する変異がなかったことから、この変異はde novoで生じたことが示された。

.0020 新生児重症副甲状腺機能亢進症
Casr, gly670glu
Kobayashiら(1997)は、重症新生児副甲状腺機能亢進症(NSHPT; 239200)の日本人小児を報告した。この小児は、コドン185(CGAからTGA/R185X; 601199.0036)とコドン670(GGGからGAG/G670E)の変異がそれぞれエクソン4と7に存在する遺伝的複合体であった。R185X変異は発端者の罹患していない父親と父方の祖母のサンプルにも存在した。G670E変異は発端者のフィリピン出身の未罹患の母親からのサンプルにも認められた。

.0021 家族性低カルシウム尿症 I型
CASR, PRO39ALA
低カルシウム尿症性高カルシウム血症（HHC1; 145980）の日本人家族において、Aidaら（1995）はPCRとSSCPによりCASR遺伝子の突然変異を同定した。塩基配列決定により、118番目のヌクレオチドがGからCに転位し、pro40からala（P40A）へのアミノ酸置換が生じたことが示された。発端者はホモ接合体であり、近親者はヘテロ接合体であった。両親は血清カルシウムの境界域の上昇を示した。Aidaら（1995）は、ウシのcDNAに基づく番号付けに基づいてこの突然変異を「P40A」と命名したと述べている。

.0022 低カルシウム尿症、家族性、I型
CASR、ARG228GLN
家族性低カルシウム尿症（HHC1; 145980）または新生児重症副甲状腺機能亢進症（NSHPT; 239200）を有する22の無関係な家族または個人のDNAの研究において、Chouら（1995）はCASR遺伝子にarg228-gln（R228Q）置換を含む5つの新規変異を発見した。5つの変異はすべて非保存的アミノ酸変化をもたらし、すべてCa(2+)感受性受容体の大きな細胞外ドメインにあると予測された。3qに連鎖するHHCを有する他の3家系の発端者の場合、CASRに変異は同定されなかった。

.0023 低カルシウム尿症，家族性，I型
CASR, THR139MET
家族性低カルシウム尿症(HHC1; 145980)または新生児重症副甲状腺機能亢進症(NSHPT; 239200)の可能性のある22の無関係な家族または個人のDNAの研究において、Chouら(1995)はCASR遺伝子にthr139-met(T139M)置換を含む5つの新規変異を発見した。5つの変異はすべて非保存的アミノ酸変化をもたらし、すべてCa(2+)感知受容体の大きな細胞外ドメインにあると予測された。

0024 低カルシウム尿症、家族性、I型
CASR, GLY144GLU
家族性低カルシウム尿症(HHC1; 145980)または新生児重症副甲状腺機能亢進症(NSHPT; 239200)の可能性のある22の無関係な家族または個人のDNAの研究において、Chouら(1995)はCASR遺伝子にgly144-glu(G144E)置換を含む5つの新規変異を発見した。5つの変異はすべて非保存的アミノ酸変化をもたらし、すべてCa(2+)感知受容体の大きな細胞外ドメインにあると予測された。

.0025 家族性低カルシウム尿症 I型
CASR、ARG63MET
家族性低カルシウム尿症（HHC1; 145980）または新生児重症副甲状腺機能亢進症（NSHPT; 239200）を有する22の無関係な家族または個人のDNAの研究において、Chouら（1995）はCASR遺伝子にarg63-met（R63M）置換を含む5つの新規変異を発見した。5つの変異はすべて非保存的アミノ酸変化をもたらし、すべてCa(2+)感知受容体の大きな細胞外ドメインにあると予測された。

.0026 家族性低カルシウム尿症 I型
CASR、ARG67CYS
Chouら(1995)による、確定的または可能性のある家族性低カルシウム尿症(HHC1; 145980)の22の無関係な家族または個人のDNAの研究において複合ヘテロ接合状態で見つかったCASR遺伝子のarg67-to-cys(R67C)変異についての考察は、601199.0022を参照。

.0027 常染色体優性低カルシウム血症 1
CASR, PH788CYS
重症の家族性低カルシウム血症（HYPOC1; 601198）の日本人家族において、Watanabe ら（1998）は CASR 遺伝子産物の第 5 膜貫通ドメインに phe788 から cys（F788C）への置換をコードするヘテロ接合性のミスセンス変異を報告した。この変異は50人の対照被験者のDNAには認められなかった。発端者は生後6日目にてんかん発作を起こした。彼女の兄と母親もそれぞれてんかん発作とテタニーを経験しており、同様に副甲状腺機能低下症であった。家族の中には、重篤な低カルシウム血症にもかかわらずてんかん発作を経験しなかった患者もいた。著者らは、機能獲得型F788C変異は、細胞質カルシウムによる活性化に対してレセプターを通常より敏感にすることにより、重篤な副甲状腺機能低下症を引き起こすと結論した。

.0028 常染色体優性1型低カルシウム血症
CASR, LYS47ASN
岡崎ら（1999）は、無症候性低カルシウム血症（HYPOC1; 601198）を有し、再発性腎結石の病歴を有する41歳の男性を報告した。彼の父親は無症候性低カルシウム血症であったが、母親は正常カルシウム血症であった。PCR-SSCPとDNA配列決定の結果、発端者とその父親はともにCASR細胞外ドメインのコドン47（K47N）にリジンからアスパラギンへの置換をコードすると予測されるCASR変異をヘテロ接合体で有していた。著者らは、CASRのN末端部分は細胞外カルシウム感知において重要であると結論した。

.0029 常染色体優性1型低カルシウム血症
CASR, LEU616VAL
Stockら（1999）は、常染色体優性低カルシウム血症（HYPOC1；601198）、低身長、および早発性変形性関節症を分離する3世代家族を評価した。74歳の女性（第1世代）は、副甲状腺機能低下症、小脳と大脳基底核の異所性石灰化に続発する運動障害、変形性関節症による膝関節置換術と股関節置換術の既往を呈した。第II世代の2人と第III世代の1人も、副甲状腺機能低下症、低身長、早発性変形性関節症で、11歳の時点で明らかであった。PCRで増幅したゲノムDNAの塩基配列を決定したところ、CASR遺伝子のヌクレオチド1846においてCからGへの転換が認められ、その結果、第一膜貫通ドメインにおいてleu616からval（L616V）への置換が生じた。この変異はこの疾患と共分離したが、このアミノ酸配列の変化は、トランスフェクトしたHEK293細胞における細胞外カルシウム濃度の関数としてのイノシトールリン酸の総蓄積には影響しなかった。

.0030 常染色体優性1型低カルシウム血症
casr、543bp欠失、nt2682
Lienhardtら(2000)は、CASRのC末端のser895からval1075までの181アミノ酸の大きなインフレーム欠失に起因する常染色体優性低カルシウム血症(HYPOC1; 601198)の3世代にわたる家系を報告した。罹患した祖父は欠失のホモ接合体であったが、ヘテロ接合体の罹患者よりも重症ではなかった。変異型CASRと野生型CASRの機能特性が、一過性にトランスフェクトしたfura-2負荷HEK293細胞で研究された。変異型CASRは機能獲得を示したが、変異型cDNAを単独でトランスフェクトした細胞と、変異型cDNAと野生型cDNAを共トランスフェクトした細胞の間に差はなく、ヘテロ接合体とホモ接合体の家族メンバーの類似した表現型と一致した。著者らは、この活性化欠失は野生型CASRに対して優性陽性の効果を発揮している可能性があると結論づけた。変異型CASRの細胞表面発現は野生型CASRよりも大きく、機能獲得に寄与している可能性がある。

0031 低カルシウム尿症、家族性、I型
CASR、PHE881LEU
Carlingら(2000)は、カルシウム感受性受容体の細胞質尾部にphe881からleu(F881L)への置換をもたらすCASR遺伝子のエクソン7におけるc.2641T-C転移のヘテロ接合を同定した。この変異は家系内で疾患と完全に分離した。HEK293細胞で発現させた変異型受容体の構築物は、細胞外カルシウム濃度と細胞内カルシウム濃度の間の用量反応関係が右シフトしていることを示し、不活性化変異と一致した。

.0032低カルシウム尿症性高カルシウム血症、家族性、Ⅰ型
新生児重症副甲状腺機能亢進症、含む
CASR, ARG648TER
Japら(2001)は、兄弟や子供のいない低カルシウム尿症性高カルシウム血症(HHC1; 145980)の79歳男性を調査した。CASR遺伝子のDNA配列解析から、この発端者はCASR遺伝子のエクソン7にCGAからTGAへの転移があり、arg648からter（R648X）への変異をコードするヘテロ接合体であることが示された。この変異はカルシウム感受性レセプターの最初の細胞内ループのC末端に位置し、タンパク質の著しい切断を予測させる。この変異は、台湾の正常な中国人50人からなる対照群では認められなかった。

Wardら（2004）は、新生児重症副甲状腺機能亢進症（NSHPT; 239200）のオーストラリア人幼児において、受容体のG94X切断（601199.0042）と複合ヘテロ接合でこの突然変異を発見した。共焦点顕微鏡により、R648X受容体は細胞質に存在し、細胞膜にも結合していることが示された。R648Xと野生型受容体をHEK293細胞に共導入した機能アッセイでは、R648X受容体によって、生理的なCa(2+)レベルでも野生型のCa(2+)応答性が低下することが示され、R648X変異のヘテロ接合体である乳児の親族における家族性低カルシウム尿症高カルシウム血症(145980)をシミュレートした。R648X受容体単独ではCa(2+)に反応しなかった。

.0033 低カルシウム尿症、家族性、I型
CASR、IVS2AS、G-T、-1
Philips(1948)、Hillmanら(1964)、Marxら(1985)により以前に研究された、家族性低カルシウム尿症高カルシウム血症(HHC1; 145980)と新生児重症副甲状腺機能亢進症(NSHPT; 239200)を有する大血統の2人の罹患者において、D’Souza-Liら(2001)はイントロン2の最後のヌクレオチドにおけるGからTへの転座のヘテロ接合を同定した。両者ともHHCであった。mRNAのスプライシングにおける欠陥は、HHC1に罹患した個体のリンパ芽球様細胞におけるCASR遺伝子の不正転写によって研究された。この変異は主にエクソン3のスキップをもたらし、エクソン4の読み枠のシフトを引き起こし、早発停止コドンを導入することで153アミノ酸の切断蛋白が予測された。D’Souza-Liら（2001）は、これがCASR遺伝子におけるスプライス部位の変異に関する最初の記述であると述べている。この家系でNSHPTを発症した2人の兄弟と、その血縁関係にあるHCCを発症した両親は調査されていないが、D’Souza-Liら（2001年）は、以前の報告でCASR遺伝子の不活性コピーを2つ受け継ぐ人はNSHPTを発症する可能性があると指摘している。

.0034 バーター症候群を伴う常染色体優性1型低カルシウム血症
常染色体優性1型低カルシウム血症、バーター症候群を含む
CASR、Ala843glu
Watanabeら（2002）は、生後間もなくテタニーを示し、顕著な常染色体優性低カルシウム血症を呈し、ビタミンD3による治療を受けた19歳の男性の症例を報告した。腎石灰化症のため、腎機能は徐々に悪化した。彼はまた、バーター症候群（601198参照）の臨床的特徴も有していた：低マグネシウム血症、代謝性アルカローシスを伴う低カリウム血症、高レニン血症、高アルドステロン血症。CASR遺伝子の全コードエクソンの直接塩基配列決定により、コドン843においてアデニン（GAA）がシトシン（GCA）にヘテロ接合で置換され、ala843からglu（A843E）への置換が生じたことが示された。Watanabeら（2002）は、ラットにおいて、より高濃度の細胞外カルシウムイオンによるこのカルシウム感受性レセプターの活性化が腎外髄質カリウムチャネル（KCNJ1；600359）の活性を阻害することが示されていることに注目した（Brown and MacLeod, 2001参照）；KCNJ1遺伝子は2型バーター症候群で変異している。

Satoら（2002）は、高カルシウム尿症性低カルシウム血症（HYPOC1；601198）の日本人患者でこの変異を発見した。

.0035 バーター症候群を伴う常染色体優性1型低カルシウム血症
casr、cys141trp
Watanabeら(2002)は、生後間もなくテタニーを示し、常染色体優性低カルシウム血症を呈し、ビタミンD代謝産物およびカルシウムによる治療が行われた26歳女性の症例を報告し、腎石灰沈着症、低マグネシウム血症、代謝性アルカローシスを伴う低カリウム血症、高レニン血症、高アルドステロン血症などのバーター症候群（601198参照）の臨床的特徴を示した。CASR遺伝子の全コードエクソンの塩基配列を直接決定したところ、患者はコドン131でグアニン（TGG）がシトシン（TGC）にヘテロ接合置換し、cys131-trp（C131W）置換を生じていた。

.0036 新生児重症副甲状腺機能亢進症
casr、arg185ter
Kobayashiら(1997)による重症新生児副甲状腺機能亢進症(NSHPT; 239200)の小児で複合ヘテロ接合状態で見つかったCASR遺伝子のarg185-to-ter(R185X)変異についての考察は、601199.0020を参照。

.0037 常染色体優性1型低カルシウム血症
常染色体優性1型低カルシウム血症、バーター症候群を含む
casr、leu125pro
高カルシウム尿症性低カルシウム血症（HYPOC1；601198）の日本人患者において、Satoら（2002）は、カルシウム感受性受容体のN末端細胞外ドメインにヘテロ接合性のleu125-to-pro（L125P）変異を発見した。

遠位尿細管分画塩化物再吸収率の低下と負のNaClバランス、二次性高アルドステロン症、低カリウム血症を伴うバーター症候群（601198参照）の特徴も示す低カルシウム血症の男児において、Vargas-Poussouら（2002）は、デノボc.374のヘテロ接合を同定した。 その結果、CASR遺伝子のエクソン3において、カルシウム感受性受容体の不活性型コンフォメーションの維持に関与する細胞外ドメインの高度に保存された残基にL125Pの置換が生じた。この変異は、罹患していない両親や姉妹、あるいは血縁関係のない50人の対照群にはみられなかった。トランスフェクトしたHEK293細胞での機能解析から、L125P変異はこれまでに報告されたどの機能獲得型変異よりも強力であり、EC50値は野生型の約3分の1であった；Vargas-Poussouら（2002）は、変異型L125P CASRは皮質太上行肢のNaCl再吸収を十分に低下させ、二次的な高アルドステロン症および低カリウム血症を伴う腎性NaCl喪失をもたらす可能性があると提唱した。

.0038 常染色体優性1型低カルシウム血症
CASR、SER820PHE
Nagaseら（2002）は、常染色体優性低カルシウム血症（HYPOC1；601198）の日本人家系におけるCASR遺伝子の新規活性化突然変異を報告した。発端者である15歳の男児と3世代にわたる他の5人の患者は無症状であったが、発端者の祖母はてんかん発作の既往があった。塩基配列決定の結果、発端者は既知の多型と、CASR遺伝子の第6膜貫通らせんのコドン820（S820F）においてフェニルアラニンをセリンに置換する新規のヘテロ接合性変異を有していた。他の家族では、S820F変異は低カルシウム血症と共時性を示した。50人の対照者では変異は検出されなかった。既知の多型は、低カルシウム血症の有無にかかわらず家族9人中8人、対照50人中36人に観察された。

.0039 常染色体優性低カルシウム血症 1
CASR、PHE788LEU
低カルシウム血症（HYPOC1；601198）を有する2人のきょうだいにおいて、Hendyら（2003）は、CASR遺伝子のエクソン7におけるT-to-C転移のヘテロ接合性を認め、その結果、タンパク質の第5膜貫通ドメインにphe788-to-leu（F788L）置換が生じた。両親と3番目の兄弟姉妹は臨床的には罹患しておらず、白血球エクソン7PCRアンプリコンの直接塩基配列決定により遺伝子型的に正常であることが判明した。しかし、母親は突然変異のモザイクであり、複数のサブクローンの配列解析とCASRエクソン7白血球PCR産物の変性HPLCによって決定された。HEK293細胞における野生型および変異型CASRタンパク質の一過性トランスフェクション解析では、変異型CASRは野生型と同程度のレベルで発現していた。F788L変異体は、細胞外カルシウム濃度の増加に対するMAPK（602448を参照）応答において、野生型CASRタンパク質に対して有意に左へのシフトを誘導した。著者らは、これは活性化CASR突然変異のモザイクの最初の報告であり、de novo突然変異の可能性が高いと思われる状況では、再発のリスクに関するカウンセリングに注意を払うべきであることを示唆した。

.0040 CASR多型
CASR、ARA986SER
北米の女性コホートにおいて、Coleら（1999）およびColeら（2001）は、血清イオン化カルシウムとカルシウム感受性受容体の細胞質尾部における共通の多型、ala986→ser（A986S）との関連を記述した。Scillitaniら（2004年）は、377人の健康なイタリア系白人成人（男性184人、女性193人）においてこの関連を確認した。彼らの結果は、隣接する2つのエクソン7多型も予測因子であることを示唆した。マイナー986S対立遺伝子の相対頻度は24％であった。AA遺伝子型を有する被験者は、1つまたは2つのS対立遺伝子を有する被験者よりも血清イオン化カルシウムが有意に低かった（P = 0.0001）。

.0041 常染色体優性1型低カルシウム血症
CASR, GLU604LYS
常染色体優性低カルシウム血症(HYPOC1; 601198)の3世代にわたる家系において、Tanら(2003)は、CASR遺伝子のエクソン7におけるG2182Aというヘテロ接合性の一塩基転移を報告し、カルシウム感受性受容体におけるglu604からlys(E604K)への新規活性化突然変異を引き起こした。罹患者全員が著明な低カルシウム血症を示したが、未治療の低カルシウム血症の症例では乳児期にてんかん発作を示す症例もあり、また出生時から成人期までほとんど無症状の症例もあった。細胞外頭部のシステインリッチドメインのC末端のアミノ酸残基に影響を及ぼすミスセンス変異E604Kは、DNAが得られた7人全員において低カルシウム血症と共時性を示した。この変異は、野生型CASRまたは部位特異的突然変異誘発によって誘導されたE604K変異を有するCASRに対応するcDNAを一過性にトランスフェクトしたHEK293細胞で評価された。細胞外Ca(2+)が細胞内Ca(2+)動員およびMAPK(602448参照)活性の両方に及ぼす影響について、濃度応答曲線に有意な左方へのシフトが見られた。細胞外ヘッドのシステインリッチドメインのC末端は、通常、低い細胞外Ca(2+)濃度の存在下でレセプター活性を抑制するように働くのかもしれない。

.0042 新生児重症副甲状腺機能亢進症
CASR, GLY94TER
Wardら(2004)は、中等度の高カルシウム血症と非常に高いPTH値を特徴とする新生児重症副甲状腺機能亢進症(NSHPT; 239200)の生後5ヶ月のオーストラリア人乳児において、副甲状腺機能亢進症の証拠と、これまでに証明されていない脳の発達への影響と相まって、CASRの別々の対立遺伝子に点突然変異を検出した。G94X変異は細胞外リガンド結合ドメインの初期に起こり、変異型受容体は膜にアンカーできず、シグナル伝達能力を欠くと予測された。共焦点顕微鏡により、G94X受容体の細胞質局在が示された。G94X切断型受容体はウェスタンブロット分析では検出できなかった。著者らは、この幼児はヒトカルシウム感受性受容体の完全な機能欠失の最初の報告であると述べた。

.0043 低カルシウム尿症、家族性、I型
CASR、ARG465GLN
家族性良性低カルシウム尿症高カルシウム血症（HHC1; 145980）の52歳の女性において、Leechら（2006年）はCASR遺伝子のエクソン5にヘテロ接合性の1394G-A転移を同定し、arg465からglnへの置換（R465Q）をもたらした。また、A986S多型（601199.0040）のヘテロ接合性も同定された。発端者の兄弟は同一の遺伝子型を有していた。両親の遺伝子解析が不可能であったため、変異と多型が同じ対立遺伝子上にあるのか異なる対立遺伝子上にあるのかは不明であった。R465Q変異型受容体の量は野生型受容体の量よりも多いことがウェスタンブロット分析で示された。用量反応曲線から、R465Q変異体は細胞外Ca(2+)濃度に対する受容体の感受性を有意に低下させることが示された。A986S多型はカルシウム感受性を軽度上昇させるようであった。

0.0044 低カルシウム尿症性高カルシウム血症、家族性、I型
CASR、LEU13PRO
低カルシウム尿症性高カルシウム血症(HHC1; 145980)の9歳のブラジル人女児において、Miyashiroら(2004)はCASR遺伝子のエクソン2のヌクレオチド38においてTからCへの転移のホモ接合性を検出し、その結果、leu13からpro(L13P)への置換が生じた。患者は6ヵ月間の頭痛と嘔吐の病歴で入院し、重度の高カルシウム血症であることが判明した。変異型レセプターの機能的特徴づけにより、用量反応曲線が野生型に対して右にシフトしていることが示された。発端者の近親者は軽度の無症候性高カルシウム血症であったが、同じ突然変異をヘテロ接合体で持っていた。Miyashiroら(2004)は、CASR遺伝子のホモ接合性不活性化患者は、人生の後期に重篤な高カルシウム血症を呈する可能性があると結論し、彼らの報告や他の報告（Aidaら、1995；Chikatsuら、1999）に基づいて、CASRのごく初期のN末端部分に見られるホモ接合性変異がこの表現型と関連している可能性を示唆した。

Pidashevaら（2005）は、N末端のシグナルペプチドに影響を及ぼすL11SおよびL13P変異体が、野生型CASRに比べて、細胞内および細胞膜での発現が減少し、細胞外カルシウムに応答するMAPK経路へのシグナル伝達が減少することを示した。どちらの変異型CASR RNAも正常にタンパク質に翻訳された。共翻訳アッセイでは、野生型CASRはマイクロソーム小胞に標的化され、小胞内腔に移行し、コアN-グリコシル化を受けた。対照的に、L11SおよびL13P変異体はミクロソームに挿入されず、適切なグリコシル化を受けなかった。Pidashevaら（2005）は、L11SとL13Pの両変異体は共翻訳処理に関して著しく損なわれており、観察された副甲状腺機能障害の原因であると結論した。

.0045 常染色体優性低カルシウム血症 1
CASR、LEU727GLN
生後3週で低カルシウム血症（HYPOC1; 601198）を呈した乳児において、Mittelmanら（2006）は、CASRの膜貫通ヘリックス-4と細胞内ループ-2との境界にde novo leu727-gln（L727Q）変異のヘテロ接合を同定した。ヒト胚性腎臓293細胞株で一過性に発現させると、この変異型受容体は、細胞外カルシウム／細胞内シグナルの用量反応曲線において、野生型受容体のそれに対して有意な左方シフトを示した。PTH(1-34)による治療中、患者はそれ以上重篤な低カルシウム血症エピソードを起こすことなく、尿中カルシウム排泄量は著しく減少した。

.0046家族性低カルシウム血症、I型
CSIR、PHE180CYS
Zajickovaら（2007）は家族性低カルシウム尿症性高カルシウム血症（145980）の血統を研究し、発端者である34歳男性は当初、血清PTH値が著明に上昇したため原発性副甲状腺機能亢進症と診断された。CASR遺伝子のエクソン4にヘテロ接合性のTTCからTGCへの転座があり、その結果、phe180からcys（F180C）への置換が同定された。この変異型受容体は細胞表面で正常に発現していたが、細胞外カルシウム濃度の上昇に対する細胞内シグナル伝達（MAPK活性化）に関しては無反応であった。発端者の娘は、著しいPTH上昇を伴う新生児副甲状腺機能亢進症を呈した。発端者と乳児の両方にビタミンDを補充した結果、血清PTH濃度は正常範囲まで低下し、血清カルシウム濃度は一定の中等度の上昇を示した。

.0047 家族性低カルシウム尿症I型
CASR、CYS582PHE
同じ家系の低カルシウム尿症高カルシウム血症患者6人(145980)において、Nissenら(2007)は、CASR遺伝子のエクソン7のヌクレオチド1745において、コドン582(C582F)においてpheからcysへの置換をもたらすGからTへの転座を同定した。このコドンに影響を及ぼす別の変異が見つかっている（601199.0007）。cys582の両変異で同様の生化学的表現型が認められ、血漿PTHの軽度から中等度の上昇を示した。

.0048 低カルシウム尿症、家族性、I型
CASR、GLY553ARG
低カルシウム尿症性高カルシウム血症(145980)の2家族3例において、Nissenら(2007)は、CASR遺伝子のエクソン6のヌクレオチド1657においてGからAへの転移を同定し、その結果、gly553からargへのアミノ酸置換(G553R)を生じた。血漿PTHの平均値は、変異保有者では軽度から中等度の上昇であった。

0049 低カルシウム尿症、家族性、I型
CASR、ARG227GLN
Wystrychowskiら（2005）は、低カルシウム尿症性高カルシウム血症（145980）を有するポーランドの家族の4人において、CASR遺伝子のエクソン4にヘテロ接合性のGからAへの転移があり、その結果、arg227からglnへのアミノ酸置換（R227Q）が生じていることを発見した。発端者は、血清カルシウムとマグネシウムがわずかに上昇し、血清PTH値は正常範囲内であったが、血清カルシウム濃度が一般的であったことからすると不適切な上昇であった。副甲状腺摘出術は高カルシウム血症を正常化できなかった。Wystrychowskiら（2005）は、新生児副甲状腺機能亢進症の症例（601199.0006）においてde novo heterozygous R227L変異が以前に同定されていることに注目し、HEK293細胞に野生型と変異型（R227Q、R227L）のCaSRを一過性にトランスフェクションして機能解析を行った。両方の変異型レセプターは野生型と同程度のレベルで発現していた。両変異体とも、細胞外カルシウム濃度の上昇に対するMAPK応答が損なわれていたが、これは野生型（EC50=3.7 mM）に対して、R227Q（EC50=7.9 mM）よりもR227L（EC50=9.7 mM）の方が顕著であった。ヘテロ接合体の状態を模倣するために野生型CaSRを共導入すると、R227QとR227Lの両方の曲線は、野生型とそれぞれの変異体の曲線に対して中間的に右シフトした。Wystrychowskiら(2005)は、R227Q変異の家族性良性高カルシウム血症とR227L変異の新生児副甲状腺機能亢進症の臨床像が著しく異なる理由の一端は、この反応性の違いにあるのではないかと結論づけた。

.0050 特発性全般てんかん、易感染性、8例（1家族）
カスル、arg898gln
Kapoorら(2008)は、特発性全般てんかん(EIG8; 612899)の3世代にわたるインド人大家族(1家族)の罹患者において、CASR遺伝子のヘテロ接合性c.2693G-A転移(c.2693G-A, NM_000388)を同定し、その結果、3つの潜在的なリン酸化部位の近くに位置する高度に保存された残基にarg898からglnへの置換(R898Q)が生じた。この変異は家族内で障害と分離し、504本の対照染色体からは検出されなかった。この家系におけるてんかん発作のタイプは様々であったが、ミオクロニー発作、欠神発作、熱性発作、複雑部分発作、全般性強直間代発作が含まれた。いずれの患者にも電解質異常はみられなかった。南インドの若年性ミオクロニーてんかん患者96例のうち5例において、CASR遺伝子にさらに4つの病原性の可能性のある変異が同定された。

Stepanchickら（2010）は、R898Q変異が細胞外カルシウム刺激ERK1（MAPK3；601795）/ERK2（MAPK1；176948）リン酸化レベルを野生型CASRと同等かそれ以上にすることを見いだし、この変異が機能獲得の表現型を誘導することを示唆した。

.0051 低カルシウム尿症、家族性、I型
CASR、プロ221GLN
低カルシウム尿症性高カルシウム血症の発端者(145980)において、Hannanら(2012)は、CASR遺伝子のエクソン4におけるc.662C-A転座のヘテロ接合性を同定し、その結果、細胞外ドメインのVTFD部分にpro221からglnへの置換(P221Q)が生じた。ホモロジーモデリングにより、変異型グルタミン残基の側鎖がカルシウム結合部位（CaBS）-1の入り口を横切って伸長し、リガンドの進入を阻害してCASRの機能喪失につながると予測された。トランスフェクトしたHEK293細胞での機能解析により、P221Q変異体は野生型と比較してCASRの機能喪失を引き起こすことが確認された。

0052 低カルシウム血症、常染色体優性1型
CASR、プロ221レウ
低カルシウム血症の発端者(HYPOC1; 601198)において、Hannanら(2012)は、CASR遺伝子のエクソン4におけるc.662C-T転移のヘテロ接合性を同定し、その結果、細胞外ドメインのVTFD部分にpro221からleuへの置換(P221L)が生じた。ホモロジーモデリングにより、L221変異体は、VFTDクレフトへの入り口にある野生型プロリン残基の堅い側鎖を、より柔軟なロイシン側鎖に置換することにより、カルシウム結合部位(CaBS)-1へのCa(2+)進入を促進すると予測された。トランスフェクトしたHEK293細胞での機能解析により、P221L変異体は野生型と比較してCASRの機能を増加させることが確認された。

.0053 常染色体優性1型低カルシウム血症，バーター症候群を伴う
CASR, LYS29GLU
新生児期に重篤な低カルシウム血症を呈したイタリア出身の一卵性双生児の姉妹において(601198)、Huら(2004)は、CASR遺伝子のエクソン2におけるde novo c.85A-G転移のヘテロ接合性を同定し、その結果、細胞外VFTドメインにおけるlys29からgluへの置換(K29E)が生じた。この変異は、罹患していない両親や姉には見られなかった。HEK293細胞をトランスフェクトすると、変異型K29Eカルシウム感受性受容体は、野生型CASR cDNAと共導入した場合も含めて、Ca(2+)感受性の顕著な増加を示し、優性効果と一致した。追跡調査において、Vezzoliら（2006）は、双子が22歳の時にバーター症候群（601198参照）様の特徴を発症し、軽度の低カリウム血症、軽度の高レニン血症、高アルドステロン症を呈したが、アルカローシスは認めなかったと報告している。

0.0054 低カルシウム尿症、家族性、I型
カスル、アルグ886プロ
発端者と1人の罹患した息子が高カルシウム血症であったのに対し、2番目の罹患した息子と4人の高カルシウム血症の孫が低カルシウム血症であった高カルシウム血症の家族（血族5780）において（HHC1; 145980）、Simondsら（2002）はCASR遺伝子のarg866-pro（R866P）置換のヘテロ接合性を同定した。著者らは、この家系におけるHHCに典型的な所見として、10歳以前の高カルシウム血症、相対的低カルシウム尿症、高マグネシウム血症、副甲状腺亜全摘術を受けた2人の患者における術後の持続性副甲状腺機能亢進症などを挙げている。しかし、HHCの非典型的な特徴も観察された。2人の罹患家族における高カルシウム尿症、発端者における179pg/mLのインタクトなPTH値、これはHHCと副甲状腺機能亢進症の鑑別に報告されている値の2倍以上であった。

0.0055 家族性低カルシウム尿症 I型
CASR, THR972MET
高カルシウム血症、不適切に正常なPTH値、高カルシウム尿症、再発性腎石症（HHC1；145980）を有する68歳の男性において、Mastromatteoら（2014年）は、CASR遺伝子のエクソン7におけるc.2915C-T転移のヘテロ接合性を同定し、その結果、細胞質尾部にthr972-met（T972M）置換が生じた。発端者の3人の無症状の息子をスクリーニングしたところ、41歳の男性で、イオン化カルシウム値が正常値の上限であり、PTH値と尿中カルシウム値が正常である保因者が1人いた。機能評価により、変異型受容体のシグナル伝達活性は、野生型と比較して、高濃度のCa(2+)でも強く障害されていることが示された。著者らは、T972Mは高カルシウム尿症を伴う家族性良性高カルシウム血症の非典型的な症状を引き起こすCASR遺伝子の不活性化変異であると結論した。この変異は、公開されているCaSRや1000 Genomes Projectのデータベースには存在しなかった。

www.omim.org/entry/601199