疾患概要
Hypocalciuric hypercalcemia, type I 低カルシウム尿性高カルシウム血症I型 145980 AD 3
低カルシウム尿症性高カルシウム血症I型（hypocalciuric hypercalcemia type I ；HHC1）は、染色体3q13-q21に位置するカルシウム感受性受容体をコードするCASR遺伝子のヘテロ接合性の機能喪失変異が原因であることが示されています。このため、この病気の説明には番号記号（#）が使われています。
CASR遺伝子の機能喪失変異は新生児重症副甲状腺機能亢進症（NSHPT）の原因ともなりますが、一方でCASRの機能獲得型変異は常染色体優性低カルシウム血症（HYPOC1）に繋がることが知られています。
家族性低カルシウム尿症（HHC）は、ミネラルのバランスを保つ遺伝的な障害です。この病気は高い確率で遺伝し、遺伝の形態は常染色体優性です。HHCの主な特徴は、一生涯にわたって血中カルシウム濃度が高くなることです。これは、尿中にカルシウムが少なく排出されることと、通常は正常か少し高い副甲状腺ホルモン（PTH）の値によって生化学的に確認されます。HHCの患者は高マグネシウム血症を示すことが多いです。多くの場合、HHCの患者は無症状で、この状態は比較的良性とされています。しかし、軟骨石灰沈着症や膵炎を発症する成人もいます。
家族性低カルシウム尿症性高カルシウム血症の特徴には、軽度から中程度の高カルシウム血症、副甲状腺ホルモンの非抑制、高カルシウム血症と併せて相対的に低い尿中カルシウム（カルシウム／クレアチニンクリアランス比が0.01未満、または24時間尿中カルシウムが6.25mmol未満）があります。また、出生時からの高カルシウム血症のほぼ100％の浸透性、合併症が少ないこと、副甲状腺亜全摘術後も高カルシウム血症が持続し、手術時の副甲状腺の大きさ、重量、組織学的所見が正常である点が挙げられます。ただし、重症の高カルシウム血症、腎石灰化症や腎石灰沈着を伴うか伴わない高カルシウム尿症、高カルシウム尿症または低カルシウム尿症のいずれかを示す患者がいる家族、術後の正常なカルシウム血症、および膵炎を伴う非典型的な症例も報告されています。
遺伝的不均一性
「家族性低カルシウム尿症性高カルシウム血症」（Familial Hypocalciuric Hypercalcemia、FHH）は、体内のカルシウムの調節に関連する遺伝的疾患です。この疾患は、血中のカルシウム濃度が高くなる一方で、尿中のカルシウム濃度が異常に低いという特徴を持っています。遺伝的な要因によって、この状態が引き起こされます。
FHHには複数のタイプがあり、それぞれ異なる遺伝子の変異によって引き起こされます。
低カルシウム尿症性高カルシウム血症I型（HHC1）：
染色体3q13-q21に位置するカルシウム感受性受容体をコードするCASR遺伝子のヘテロ接合性の機能喪失変異が原因であることが示されています。
家族性低カルシウム尿症性高カルシウム血症II型（FHH2）:
このタイプは、染色体19p13上のGNA11遺伝子（遺伝子ID: 139313）の変異によって引き起こされます。
GNA11遺伝子は、細胞内のシグナル伝達に関与するGタンパク質のサブユニットをコードしています。
家族性低カルシウム尿症性高カルシウム血症III型（FHH3）:
このタイプは、染色体19q13上のAP2S1遺伝子（遺伝子ID: 602242）の変異によって起こります。
AP2S1遺伝子は、細胞内の受容体メディエイテッドエンドサイトーシス（receptor-mediated endocytosis）に関与するタンパク質をコードしています。
これらの遺伝子の変異は、体内のカルシウムのホメオスタシス（恒常性）を乱し、結果として高カルシウム血症と低カルシウム尿症を引き起こします。FHHは通常、軽度から中等度の症状を示し、治療が必要な場合とそうでない場合があります。重要なのは、これらのタイプが似たような症状を示すものの、遺伝的原因が異なるという点です。遺伝的検査によって、これらのタイプを区別することが可能です。
臨床的特徴
疾患の同定と特徴：Marxらによる研究で、FHHともう一つの疾患、I型多発性内分泌腫瘍症（MEN1）が同定されました。FHHは中等度の高カルシウム血症を示し、腎結石症や消化性潰瘍はまれです。また、副甲状腺亜全摘術でも高カルシウム血症は消失しません。
FHHと原発性副甲状腺機能亢進症（HRPT）との比較：FHH患者はHRPT患者と比べてクレアチニンクリアランス値が高く、血清マグネシウム値が通常よりも高い傾向にあります。FHHではカルシウムとマグネシウムの尿中排泄量が少ないことが特徴です。
診断と臨床的意義：FHHの診断には、腎カルシウムクリアランスとクレアチニンクリアランスの比を用います。この値が0.01未満であればFHHを示唆します。また、家族歴や小児における症状も診断の裏付けになります。
合併症と治療：FHHの合併症には膵炎や軟骨石灰沈着症がありますが、ほとんどの症例では副甲状腺の過形成が見られます。ただし、副甲状腺摘出術後も高カルシウム血症は通常持続します。
遺伝的側面：FHHは遺伝性の疾患であり、特定の家系で多く見られます。一部の症例では、新生児に重症の「原発性副甲状腺機能亢進症」を引き起こすことがあります。
臨床的多様性
これらのケーススタディは、家族性高カルシウム血症（FHH）や家族性孤立性副甲状腺機能亢進症、そしてそれらの疾患に関連する臨床的変異についての詳細な情報を提供しています。それぞれの研究は、FHHや関連疾患の診断、遺伝的特徴、および治療法について異なる側面を浮き彫りにしています。
Pasiekaら（1990）の研究は、家族性良性高カルシウム血症の家系における性差の影響を指摘しています。女性患者とその息子が高カルシウム血症であること、および副甲状腺の組織学的特徴に焦点を当てています。
Carlingら（2000年）は、高カルシウム血症の家系における副甲状腺機能の変化と、高カルシウム尿症や腎結石の既往などの非典型的な特徴に注目しています。
Simondsら（2002）の研究は、家族性孤立性副甲状腺機能亢進症の詳細な分析を提供し、CASR遺伝子に関連する疾患の存在を示唆しています。
Warnerら（2004）の研究は、FHHの非血縁患者におけるCASR遺伝子のヘテロ接合体変異の同定に注目しています。彼らは、非典型的な表現型の可能性と、副甲状腺手術の考慮事項についても言及しています。
Brachetら（2009）は、副甲状腺腺腫による高カルシウム血症の家族的側面を調査しています。この研究では、血清カルシウム値のわずかな上昇や、抑制されていないPTHなど、特定の臨床的特徴に注目しています。
Guarnieriら（2010）の研究は、高カルシウム血症を呈した患者の大規模な分析を行っており、特にFHHと散発性副甲状腺機能亢進症の間の違いに焦点を当てています。
最後に、Mastromatteoら（2014）は、高カルシウム尿症を伴うFHHの非典型的な症状を示すケーススタディを提供しています。この研究では、CASR遺伝子の不活性化変異の存在が注目されています。
これらの研究は、FHHや関連疾患の複雑な臨床的な側面を浮き彫りにし、遺伝的変異の重要性を強調しています。また、診断と治療におけるこれらの変異の影響を理解することが、効果的な医療対応に不可欠であることを示唆しています。
マッピング
Heathら（1992）はHHC（高カルシウム血症）が多発性内分泌腫瘍症候群やその他の候補遺伝子座とは関連がないと結論づけ、いくつかの遺伝子を除外した。
Chouら（1992）は4つの非血縁家系でFHHと染色体3qのDNAマーカーとの連鎖を証明し、FHH遺伝子座は3q21-q24領域に存在する可能性があると示唆した。
Heathら（1993）は5家系の研究で、HHCがほとんどの家系で染色体3qに、1家系では19p12.2にマップされることを発見した。
Finegoldら（1994）は3q13領域との連鎖を示し、常染色体優性副甲状腺機能低下症の原因がCa(2+)感知レセプターの不活性化変異である可能性を示唆した。
Carlingら（2000）はスウェーデンの大家族で3qの特定のマーカー間の連鎖を同定し、他の遺伝子座との連鎖を除外した。
これらの研究は、FHHの原因となる遺伝子座の特定に重要な寄与をしています。
分子遺伝学
1993年、BrownらはXenopus laevis（ツメガエル）の卵母細胞を用いて、ウシの副甲状腺細胞のCa(2+)感知レセプターのcDNAを同定しました。このcDNAは、120kDのポリペプチドをコードしており、これは大きな細胞外ドメインと7つの膜貫通領域を含むGタンパク質共役型細胞表面レセプターに特徴的です。このレセプターは副甲状腺組織だけでなく、腎臓においてもCa(2+)とMg(2+)の再吸収に関与する領域で発現しています。
Ca(2+)感知受容体は、7回膜貫通型Gタンパク質共役型レセプターのスーパーファミリーに属します。Pollakら（1993年）は、ヒトのCa(2+)感知受容体遺伝子の変異が、家族性低カルシウム尿症および新生児重症副甲状腺機能亢進症の原因となることを発見しました。彼らは3つのミスセンス変異を特定し、それぞれが受容体の異なる部位に影響を与えています。変異を有する受容体は、通常と異なる応答を示しました。
Clapham（1993年）は、家族性低カルシウム尿症高カルシウム血症が、Gタンパク質レセプターの欠陥による疾患の一例であると指摘しました。他にも多くの疾患が、異なるGタンパク質レセプターやそのサブユニットの欠陥によって引き起こされています。
Chouら（1995年）は、FHHまたは新生児重症副甲状腺機能亢進症に関連するCaSR遺伝子の5つの新しい変異を報告しました。これらの変異はいずれも非保存的アミノ酸変化をもたらし、主にCaSRの大きな細胞外ドメインに位置していました。一方、日本人のFHH家系においては、Aidaら（1995年）が異なる変異を同定しました。この変異は、個体がホモ接合体、親族がヘテロ接合体であることが確認されました。両親は血清カルシウムの境界域の上昇を示していました。
Pearceら（1995）の研究:
FHHの患者39人を含む9つの非血縁家族と、散発的なNSHPTの3人の非血縁小児を対象にCASR遺伝子を分析。
FHHの近親者9人中6人に新規変異（ミスセンス変異）のヘテロ接合が見られた。
NSHPTの3人の小児では、2人にde novoヘテロ接合ミスセンス変異、1人にホモ接合フレームシフト変異が見つかった。
SSCP解析が高感度かつ特異的な変異スクリーニング法であることが判明。
CASR遺伝子変異の同定がFHHと原発性副甲状腺機能亢進症の鑑別に役立つこと。
Janicicら（1995）の研究:
FHHとNSHPTが共存するNova Scotianの家族を調査。
FHHの個体はCASR遺伝子のエクソン7にAlu繰り返し要素の挿入が見つかり、ヘテロ接合体であった。
NSHPTの個体は、このAlu挿入によるエクソン7の異常な長さを持つホモ接合体であった。
このAlu挿入はタンパク質の機能不全を引き起こし、Ca(2+)感知レセプタータンパク質の短縮を引き起こす可能性がある。
Baiら（1997）の研究:
NSHPT症例におけるCASR遺伝子（R185Q; 601199.0003）のde novoヘテロ接合ミスセンス変異を特徴づけた。
この変異は、FHHのより重篤な形態であるNSHPTを引き起こすドミナントネガティブ作用を発揮する。
同じR185Q変異は、他の研究でも報告されている。
スウェーデンの家族における研究（Carlingら、2000）：CASR遺伝子におけるミスセンス変異（F881L）が高カルシウム血症を示す家族で同定されました。この家系は、3人が低カルシウム尿症で、7人が高カルシウム尿症を示すなど、FHH（家族性低カルシウム尿症性高カルシウム血症）としては非典型的な特徴を持っていました。
HHCとNSHPT（新生児重症原発性副甲状腺機能亢進症）を持つ家族の研究（D’Souza-Liら、2001）：CASR遺伝子のスプライス部位変異（601199.0033）が同定されました。この変異は、NSHPTを発症する可能性があるとされています。
家族性孤立性副甲状腺機能亢進症の研究（Simondsら、2002）：CASR遺伝子のヘテロ接合体変異が疾患と分離している5つの家系が特定されました。このうちの3家系では、少なくとも1人に高カルシウム尿症が見られました。
ブラジル人女児のケーススタディ（Miyashiroら、2004）：重度の高カルシウム血症の女児でCASR遺伝子のL13P置換のホモ接合性が同定されました。この変異は、人生の後期に重篤な高カルシウム血症を引き起こす可能性があるとされています。
トルコ出身の少年のケーススタディ（Brachetら、2009）：CASR遺伝子のミスセンス変異（E297K）が同定されました。この変異は、NSHPT患者においてホモ接合体で、またHHC患者においてヘテロ接合体で見られることがあります。
68歳男性のケーススタディ（Mastromatteoら、2014）：CASR遺伝子のミスセンス変異（T972M）が同定されました。この変異は、高カルシウム尿症を伴うFHHの非典型的な症状を引き起こすとされています。
これらの研究は、CASR遺伝子の変異が高カルシウム血症や副甲状腺機能亢進症の発症に大きく関与していることを示しており、これらの疾患の理解と治療において重要な役割を果たしています。
後天性低カルシウム血症
後天性低カルシウム血症に関するこれらの研究は、特に副甲状腺機能低下症や高カルシウム血症に関連する自己免疫機構に焦点を当てています。それぞれの研究は、カルシウム感知受容体（CASR）と関連する自己抗体の存在やその影響に関して重要な情報を提供しています。
Liら（1996）の研究は、副甲状腺機能低下症患者の血清がカルシウム感知受容体に反応することを示し、自己免疫反応がこの疾患の原因の一つである可能性を示唆しています。
Kiforら（2003）の研究は、PTH依存性高カルシウム血症の患者において、CASRの細胞外アミノ末端に対する抗体が存在することを示し、これらの抗体がPTH放出を刺激する可能性があることを示唆しています。
Pallaisら（2004）の研究は、カルシウム感受性受容体を標的とする自己抗体によって引き起こされる後天性低カルシウム尿症性高カルシウム血症のケースを報告しています。彼らは、自己抗体価と高カルシウム血症および副甲状腺ホルモン値の上昇との間に強い相関関係があることを発見しました。
これらの研究は、後天性低カルシウム血症における自己免疫機構の役割を強調しており、この疾患を理解し、効果的な治療法を開発する上で重要な情報を提供しています。後天性低カルシウム血症は、CASRの機能喪失変異または自己抗体による受容体の機能低下によって引き起こされる可能性があり、遺伝性型と区別することが重要です。後天性型はグルココルチコイドによってコントロールされる可能性があり、家族性低カルシウム尿症性高カルシウム血症において副甲状腺摘出術が必要になることはまれです。
集団遺伝学
研究チームはバイオインフォマティクス、平均血清カルシウム濃度、および遺伝様式を用いて、51,289人のDiscovEHRコホートからFHH1（低カルシウム尿症性高カルシウム血症1）またはHYPOC1（常染色体優性低カルシウム血症-1）の潜在的変異体を同定した。
彼らは、38人の高カルシウム血症患者から18種類のCASR遺伝子の機能喪失型変異（ナンセンス、フレームシフト、ミスセンス）を、また2人の低カルシウム血症患者から2種類のミスセンス変異を同定した。
機能研究では、高カルシウム血症関連ミスセンス変異が細胞膜標的化やシグナル伝達を障害する一方、低カルシウム血症関連ミスセンス変異はこれらを増加させることが示された。
このコホートにおけるFHH1の有病率は10万人当たり74.1人、HYPOC1は10万人当たり3.9人であった。
Sequence Kernel Association Test（SKAT）を用いて心血管疾患、神経疾患、その他の疾患との関連が明らかにされた。
Dershemらは、FHH1が原発性副甲状腺機能亢進症と同程度の有病率であり、高カルシウム血症の一般的な原因であり、HYPOC1が非外科的副甲状腺機能低下症の主な原因であると結論付けた。
この研究はFHH1とHYPOC1の有病率とこれらの症状と他の疾患との関連を明らかにし、これらの疾患がどの程度一般的なものであるかを示しています。
動物モデル
動物モデルに関する解説
カルシウムのバランスを保つ上での受容体の役割を研究し、人間のCASR遺伝子の遺伝的欠損がどのように疾患を引き起こすかを明らかにするため、Hoら（1995年）は相同組換え法を用いてCasr遺伝子を破壊したマウスを作成しました。この研究により、彼らはいくつかの重要な発見をしました。
まず、ヘテロ接合体のマウス（Casr遺伝子の片方が欠損している状態）は、家族性低カルシウム尿症性高カルシウム血症（FHH）と似た特徴を示しました。これは、このマウスモデルがFHHの症状を模倣していることを意味します。
一方で、ホモ接合体の欠損マウス（Casr遺伝子が両方欠損している状態）は、新生児重症副甲状腺機能亢進症の特徴を示しました。これは、CASR遺伝子の完全な欠損がより重篤な症状を引き起こすことを示しています。
これらの所見から、研究者たちは、人間のCASR遺伝子の変異が、細胞表面上の機能的な受容体分子の数を減少させることによって、これらの疾患を引き起こす可能性があると結論付けました。このマウスモデルは、CASR遺伝子の機能とその疾患への関連性を理解する上で重要な役割を果たしています。
疾患の別名
FHH1
FAMILIAL BENIGN HYPERCALCEMIA 1; FBH1
HYPERCALCEMIA, FAMILIAL BENIGN
家族性良性高カルシウム血症1; FBH1
家族性良性高カルシウム血症
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
