常染色体優性高カルシウム血症1

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(更新日：2024/02/01)

疾患概要

Hypocalcemia, autosomal dominant　 601198 AD　 3
HYPOCALCEMIA, AUTOSOMAL DOMINA 1; HYPOC1

常染色体優性低カルシウム血症-1（HYPOC1）は、染色体3q21上のCASR遺伝子（601199）のヘテロ接合体変異によって引き起こされると考えられています。この状態は、血清副甲状腺ホルモン濃度（PTH）が低下するか正常であることが特徴です。患者の約50%は軽度または無症状の低カルシウム血症を示し、残りの約50%は知覚異常、手根尖けいれん、発作などの症状を伴います。約10%の患者は高カルシウム尿症を伴う腎石灰沈着症や腎結石を経験し、35%以上が異所性石灰沈着症や基底核石灰沈着症を有します。

Thakker（2001年）によれば、CASR遺伝子の機能獲得型変異によって引き起こされるこの病態は、一般に無症候性低カルシウム血症と高カルシウム尿症を伴います。これらの患者は、血清PTH濃度が正常値より低く、初期のPTH測定が不感症であったため、しばしば誤って副甲状腺機能低下症と診断されることがあります。Thakkerは、これらの患者にビタミンDを投与すると、高カルシウム尿症、腎石灰沈着症、腎障害が生じる可能性があるため、他の形態の副甲状腺機能低下症とは区別して治療する必要があると指摘しています。彼は、この状態を「常染色体優性低カルシウム血症高カルシウム尿症」と呼ぶことを提案しています。

遺伝的不均一性

常染色体優性低カルシウム血症の的不均一性
常染色体優性低カルシウム血症-1（HYPOC1）は、染色体3q21上のCASR遺伝子（601199）の接合体変異によって引き起こされる。
常染色体優性低カルシウム血症-2（HYPOC2；615361）は、染色体19p13上のGNA11遺伝子（139313）のによって起こる。

臨床的特徴

Pollakら（1994）による研究では、4世代にわたって16人の家族メンバーに常染色体優性低カルシウム血症が観察されました。患者の多くは副甲状腺ホルモンの値が正常範囲内であり、特定の症状はほとんど示されていませんでした。その中で、顕性テタニーを経験した例もありましたが、その他の罹患者は通常の徴候や症状を示さなかったと報告されています。

Baronら（1996）は、低カルシウム血症の2家族および1人の散発性患者を研究しました。N家系では3世代にわたり5人の罹患者がいて、全員が血清カルシウム濃度の低下、血清リン酸濃度の上昇、血清PTH濃度の低下を示していました。ほとんどの罹患者は小児期に発作やテタニーを経験しており、治療が必要でした。また、B家系の母親と娘には、筋肉のけいれんなど軽い症状がありました。

Pearceら（1996）は、低カルシウム血症と正常血清PTH濃度と関連していた6血統の20人の罹患者と17人の非罹患者を研究しました。罹患者の中には、手根尖けいれんや小児期のてんかん発作を経験した人もいました。診断時、尿中カルシウム排泄量は不適切に正常範囲内か高値でした。経口ビタミンD治療を受けた患者の多くに高カルシウム尿症がみられ、腎石灰化や腎障害が発生することがありました。

De Lucaら（1997）は、低カルシウム血症と低PTH値の2例を報告しました。1例は18歳で疲労とうつ病を訴え、もう1例は生後7ヵ月で低カルシウム血症の発作を経験しました。両例ともテタニー、てんかん発作の再発、腎石灰化がみられましたが、腎機能は正常でした。

マッピング

常染色体優性低カルシウム血症が見られる三世代にわたる家系において、Finegoldら（1994年）は多点連鎖解析を行い、染色体3q13上のマーカーD3S1303に連鎖する可能性が高いことを示しました（θ＝0で最大lod値＝2.71）。このに罹患している家族では、血中のカルシウム値が低く、リン値が高く、副甲状腺ホルモン(PTH)値が低いか、検出されない状態でした。

また、Lovlieら（1996年）は、孤立した常染色体優性副甲状腺機能低下症を持つノルウェーの大家族において、ジヌクレオチドマーカーとRFLP分析を使用して、PTH遺伝子（168450）、PTHレセプター遺伝子（168468）、およびRET原遺伝子（164761）を原因変異部位から除外しました。彼らはこの形質が染色体3q13と完全に一致していることを発見し、その後、CASR遺伝子にミスセンス変異（601199.0012）があることを特定しました。

分子遺伝学

常染色体優性低カルシウム血症（ADH）の多様な臨床的特徴と、それに関連するCASR（カルシウム感知）遺伝子の様々な変異について詳細に記述しています。このは、血液中のカルシウム濃度が異常に低い状態を特徴としており、その原因としてCASR遺伝子の変異が指摘されています。

CASR遺伝子の変異は、血液中のカルシウム濃度に対する感受性を変化させ、それが低カルシウム血症の発症につながります。この受容体は、副甲状腺の機能や腎臓におけるカルシウムの再吸収を調節することで体内のカルシウムバランスを維持しています。変異型受容体は通常よりも低いカルシウム濃度で活性化されるため、カルシウムの排泄が促進され、血液中のカルシウム濃度が低下します。

さまざまな研究で報告されたケーススタディによると、この遺伝子変異は多様な臨床症状を引き起こす可能性があります。一部の患者では乳児期から重篤な症状が見られることがありますが、他の患者では成人期までほとんど無症状の場合もあります。また、家族内での症例には異なる表現型が見られ、同じ家系内でも症状の重さや発症の時期には大きな個人差があることが報告されています。

この文書は、CASR遺伝子変異の臨床的意義と、患者や家族への遺伝カウンセリングの重要性を強調しています。低カルシウム血症の遺伝的背景を理解することは、適切な診断、治療、予防策のために重要です。また、このような変異が存在する場合、家族内での再発リスクに関する情報提供が必要になります。

バーター症候群を伴う常染色体優性1型低カルシウム血症

バーター症候群を伴う常染色体優性1型低カルシウム血症は、CASR遺伝子のヘテロ接合性ミスセンス変異によって引き起こされることが知られています。この状態は、低カルシウム血症とバーター症候群の特徴を併せ持つことが特徴です。

Watanabeら（2002）は、低カルシウム血症とバーター症候群の特徴を示す2人の患者において、CASR遺伝子のヘテロ接合性ミスセンス変異を同定しました。バーター症候群は、腎臓の塩分および水分の再吸収に関与する遺伝子の変異によって引き起こされますが、これらの症例ではCASR遺伝子の変異がこれらの症状の原因であると考えられています。

Vargas-Poussouら（2002）も同様に、重篤な常染色体優性低カルシウム血症を持つ男児の症例を報告しました。この患者は、バーター症候群様の特徴と低カルシウム血症を示し、CASR遺伝子にde novoのミスセンス変異を有していました。

Huら（2004）による研究では、重篤な新生児低カルシウム血症を示したイタリア出身の一卵性双生児姉妹の症例が報告されており、双子にはCASR遺伝子のde novo gain-of-functionミスセンス変異が認められました。その後、Vezzoliら（2006）による追跡研究では、双子が成人してから、バーター症候群様の特徴を発症したことが確認され、「5型バーター症候群」と命名されました。

これらの研究からは、CASR遺伝子の変異が、低カルシウム血症とバーター症候群の両方の症状を引き起こす可能性があることが示されています。このような症例は、CASR遺伝子の機能の変化によって腎臓の機能が影響を受け、代謝異常を引き起こすことを示しています。

臨床管理

臨床管理について：
Pearceら（1996年）とBaronら（1996年）は、活性化型CASR突然変異を持つ患者は、通常、副甲状腺機能低下症の患者よりも治療前の低カルシウム血症が軽いが、治療中にはより深刻な高カルシウム尿症を示すと報告しています。この一般的な傾向を確認するため、山本ら（2000年）は特発性副甲状腺機能低下症患者85人と活性化型CASR突然変異患者15人の血清カルシウムと尿中カルシウムのデータを分析しました。治療前の平均血清カルシウム濃度は、活性化型CASR突然変異患者の方が特発性副甲状腺機能低下症患者よりも高かったが、低カルシウム血症の範囲には重複がありました。治療前の活性化型CASR突然変異患者の平均尿中カルシウム/クレアチニン比（Ca/Cr）は、正常な血清カルシウム濃度を持つ対照患者とほぼ同じで、特発性副甲状腺機能低下症患者よりも高かった。しかし、治療中の高カルシウム尿症の程度は、両疾患間で差がなかった。血清カルシウム濃度に基づいてプロットした尿中Ca/Crのデータポイントは、CASR変異患者と特発性副甲状腺機能低下症患者間で区別がつかなかった。治療期間4〜8年にわたって測定された広範囲の血清カルシウム濃度における尿中Ca/Crの比較でも、両疾患を区別することはできませんでした。著者らは、未治療の低カルシウム血症患者における尿中Ca/Crの不適切な正常値が、治療中の重篤な高カルシウム尿症のよりも、CASRの変異の可能性を示唆する生化学的な手がかりとなると示唆しました。

サイアザイド系利尿薬は、高カルシウム尿症や副甲状腺機能低下症の治療に成功していますが、理論上、CASR遺伝子の機能獲得型変異を持つ患者においても尿中カルシウム排泄量を減少させ、血清カルシウム濃度を維持するのに有用であると考えられます。Satoら（2002年）は、CASR遺伝子の機能獲得型変異（601199.0034および601199.0037）を持つ2人の日本人患者について、臨床経過、分子解析、およびヒドロクロロチアジド治療の効果を報告しました。これらの患者は生後数週間で低カルシウム血症による全身性強直発作を起こし、1,25-ジヒドロキシビタミンD3や1-α-ヒドロキシビタミンD3の投与にもかかわらず、許容可能な血清カルシウム値を確立できず、尿中カルシウム排泄量が増加しました。ヒドロクロロチアジド（1mg/kg）を追加することで、尿中カルシウム排泄量が減少し、血清カルシウム濃度が正常下限に維持され、症状が緩和されました。

Mittelmanら（2006年）は、生後3週で低カルシウム血症を呈し、CASR遺伝子に活性化変異（601199.0045）を有する乳児において、PTH(134)による治療の短期的有効性を示しました。治療中、この患者には重篤な低カルシウム血症のエピソードはなく、尿中カルシウム排泄量は顕著に減少しました。著者らは、若年患者における常染色体優性低カルシウム血症の治療として、PTHをさらに評価する必要があると結論づけました。

Sastreら（2021年）は、HYPOC1を持つ6人の患者に、34個のN末端PTHアミノ酸からなる組換え副甲状腺ホルモンPTH(1-34)を持続皮下輸注しました。患者は5週齢から22歳までで、カルシウムとビタミンDアナログの投与、PTHボーラス注射、またはその両方を受けていましたが、低カルシウム血症の発作を起こしていました。PTH(1-34)による治療は、0.8年から5.5年の期間にわたって携帯ポンプを用いて行われ、すべての患者で発作頻度が減少し、緊急入院の回数も減少しました。抗痙攣薬治療の継続を必要とする患者はいませんでした。1歳未満の患者4人を含む全員が発達の節目を満たしました。Sastreらは、PTH皮下持続注入がHYPOC1患者における長期的治療法であると結論づけました。

集団遺伝学

Dershemら（2020）の研究では、51,289人のDiscovEから、家族性低カルシウム血症（H1；145980）および常染色体優性低カルシウム血症-1（HYPOC1）の可能性のあるを同定しました。この研究では、血縁関係のない38人（うち21人は高カルシウム血症）から18種類のCASRバリアント（ナンセンス、、ミスセンス）が同定され、2人の低カルシウム血症患者から2種類のミスセンスCASRバリアントが見つかりました。

機能研究により、高カルシウム血症関連ミスセンスバリアントは発現、細胞膜標的化、シグナル伝達に障害を引き起こし、一方で低カルシウム血症関連ミスセンスバリアントはこれらの機能を増加させることが示されました。このコホートにおけるFHH1の遺伝子診断率は10万人当たり74.1人、HYPOC1は10万人当たり3.9人でした。

また、心血管疾患、神経疾患、その他の疾患との関連性も明らかにされました。研究は、FHH1が原発性副甲状腺機能亢進症と同程度の有病率で高カルシウム血症の一般的な原因であり、疾患リスクの変化と関連していることを示しました。一方、HYPOC1は非外科的副甲状腺機能低下症の主な原因であることが示唆されました。

動物モデル

Houghらの研究によると、Nufと名付けられた常染色体優性低カルシウム血症（ADH）のモデルマウスは、眼球の変異（特に水晶体の核に現れる不透明な斑点）を通じて同定されました。このモデルマウスは、人間のADH患者に見られる様々な特徴を示しています。これには異所性石灰化、低カルシウム血症、高リン血症、白内障、副甲状腺ホルモンの不適切な減少などが含まれます。

このマウスモデルにおける表現型の原因は、ヒトのCASR遺伝子に相当するマウスのGprc2a遺伝子における活性化ミスセンス変異によるものでした。この変異は、ADHの人間の患者に見られるCASR遺伝子変異と同様の効果を持つことが示唆されています。

また、Houghらの研究によると、異所性石灰化と白内障形成はヘテロ接合体のNufマウスでは軽度であり、これは人間のADH患者における類似の異常の評価に重要な意味を持ちます。この研究は、ADHの病態生理を理解し、治療法の開発に役立つ貴重な動物モデルを提供しています。動物モデルを使用することで、疾患の機序をより深く理解し、新しい治療法の開発につながる可能性があります。