新生児重症副甲状腺機能亢進症（NSHPT）

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(更新日：2024/02/27)

疾患概要

Hyperparathyroidism, neonatal 新生児副甲状腺機能亢進症　239200 AD　, 　 3

新生児重症副甲状腺機能亢進症（ neonatal severe hyperparathyroidism ；NSHPT）は、染色体3q13上のCASR遺伝子（601199）の機能喪失型変異に起因する可能性があります。この変異は多くの場合、ホモ接合体または複合ヘテロ接合体の形で現れますが、de novo（新規）のヘテロ接合体変異のケースも報告されています。CASR遺伝子は、家族性低カルシウム尿症（HHC1；FHH；145980）や家族性孤立性副甲状腺機能低下症（FIH；146200）においても変異することが知られています。

新生児重症副甲状腺機能亢進症（NSHPT）は、通常、生後6ヵ月以内に重篤な高カルシウム血症、骨脱灰（骨からのカルシウム喪失）、発育不全といった症状を呈します。この状態は未治療の場合、壊滅的な神経発達障害を引き起こす可能性があり、致死的になることもあるため、早期に正確な診断を行うことが極めて重要です。この病状に対する主な治療法は副甲状腺摘出術です。

しかし、NSHPTの症状は個々の乳児によって大きく異なることがあり、一部の乳児では副甲状腺機能亢進症が軽度で、臨床症状や自然経過が比較的軽いケースも報告されています。このような場合、患者の症状に応じた適切な治療や管理が必要になります。EgbunaとBrown（2008年）による要約では、この症状の幅広い範囲と、それに伴う様々な治療戦略の重要性が強調されています。

臨床的特徴

新生児副甲状腺機能亢進症（NSHPT）は、通常、新生児期に重篤な高カルシウム血症を引き起こすです。この状態は、副甲状腺の過剰な活動によって特徴づけられ、しばしば副甲状腺の摘出手術が必要となります。

Hillmanら（1964）による兄弟の症例報告や、Goldbloomら（1972）による姉妹の報告など、NSHPTは家族内で発生することがあります。Thompsonら（1978）の報告は、この状態が常染色体優性遺伝の可能性を示唆しています。彼らの報告には、父親も高カルシウム血症であり、2回の手術を経て副甲状腺摘出術を受けたというケースが含まれています。

Marx（1980）による研究は、NSHPTと低カルシウム尿症性高カルシウム血症（HHC）が同じ遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があることを示唆しています。Marxら（1982）は、NSHPTの家族歴がある3家系を報告しました。この研究は、NSHPTが副甲状腺過形成と関連しているが、副甲状腺腺腫とは関連しないことを示しています。

Marxら（1985）の報告によると、NSHPTの22例のうち9例はHHCの可能性が高い血統であったとされています。ただし、Hillmanら（1964）、Corbeelら（1968）、Goldbloomら（1972）によって報告された3家系は、常染色体劣性遺伝の可能性が高いとされています。

Damianiら（1998）による報告は、NSHPTの極端な例を示しており、生後8日目に症状が始まり、6歳の時点で血清カルシウム値が25.5mg/dlに達していたとされています。

これらの研究は、NSHPTが遺伝的に複雑な疾患であり、その発症には遺伝的要因が大きく影響していることを示しています。また、NSHPTの症例においては、家族歴の詳細な調査が重要であり、関連する遺伝子変異の存在を確認するための遺伝的検査が推奨されます。

遺伝

重症新生児副甲状腺機能亢進症（NSHPT）は、通常、CASR遺伝子の変異によって引き起こされ、遺伝的特徴は複雑です。

Egbuna and Brown (2008)によると、重症新生児副甲状腺機能亢進症は主に常染色体劣性遺伝のパターンに従います。この状態はCASR遺伝子の両方のコピーに影響を及ぼす変異によって引き起こされ、CASRの機能を大幅に低下させるか、完全に喪失させます。これにより、副甲状腺の過活動と血中カルシウム濃度の異常上昇が生じます。

一方、Pearce et al. (1995)は、重症新生児副甲状腺機能亢進症が一部の患者で常染色体優性の遺伝パターンを示すことを報告しています。この場合、CASR遺伝子の一方のコピーに変異が生じるだけで症状が発現します。これらの変異は通常、CASRの機能を部分的にしか低下させないため、症状は劣性形態よりも軽度であることが多いです。

これらの遺伝的変異は、副甲状腺機能亢進症の診断、治療、および家族計画において重要な情報を提供します。劣性と優性の両方の遺伝形式が存在するため、患者の家族歴や遺伝的検査の結果に基づいて個々の症例を適切に評価することが重要です。

治療・臨床管理

EgbunaとBrown（2008年）によれば、副甲状腺摘出術は重症の乳児に限り実施されるべきで、この手術は集中的な内科的治療によって患者の状態が安定しない場合、特に乳児の生存が懸念される状況で考慮されます。内科的治療には、積極的な水分補給や、必要であればビスフォスフォネート製剤の使用が含まれます。

分子遺伝学

新生児重症副甲状腺機能亢進症（NSHPT）と家族性低カルシウム尿症（HCC）は、副甲状腺のCa(2+)感知（CASR）のによって引き起こされます。Pollakら（1993）の研究によれば、NSHPTはCASR遺伝子の接合体突然変異（例えば601199.0001-601199.0003）によって生じ、HCCは同遺伝子の接合体突然変異によって引き起こされるとされています。

Pearceら（1995）は、3例の散発性NSHPTにおいて、2例がde novo（新たに発生した）のヘテロ接合体ミスセンス突然変異（例えば601199.0006）、1例がホモ接合体のフレームシフト突然変異を持っていたことを報告しています。これらの症例では、患者の両親と兄弟姉妹は正常なカルシウム血症を示しており、NSHPTがCASR遺伝子のヘテロ接合体変異によっても引き起こされうることを示唆しています。

これらの発見は、副甲状腺Ca(2+)感知受容体の遺伝的変異が、NSHPTとHCCという異なる臨床症状をもたらすことを示しており、遺伝的背景によって疾患の表現型が異なる可能性があることを示唆しています。