📍 クイックナビゲーション

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  原因 → 7q21.3-q22.1領域の欠失・転座・逆位などの構造異常
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  主要症状 → 裂手裂足（中央列欠損）、合指症、感音難聴（約35%）
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  重要な特徴 → 不完全浸透率（30〜40%）と表現度の多様性
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  診断方法 → 染色体マイクロアレイ検査（CMA）が確定診断のゴールドスタンダード
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  頻度 → SHFM全体で約1/18,000〜90,000出生

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💡 用語解説：「中央列」とは？

手足の指は発生学的に「列（ray）」と呼ばれる単位で形成されます。中央列とは第2指（示指）、第3指（中指）、第4指（環指）に相当する領域を指します。SHFMではこの中央列が欠損し、手足の中央にV字型の裂け目が生じます。

⚠️ 日本人における重要な鑑別疾患：BHLHA9関連疾患

日本人の遺伝的背景において特筆すべき点として、17p13.3領域（BHLHA9遺伝子）の重複が「創始者変異（Founder mutation）」として高頻度に認められます。臨床像がSHFM1に類似するため、日本の臨床現場ではBHLHA9関連疾患との鑑別が極めて重要です。

この分類は第1指間腔（母指と示指の間の空間）の状態に基づき、裂手の重症度を5段階で評価します。

• Type I
  正常な指間腔：第1指間腔は正常に保たれている。中央列の欠損のみで機能障害は軽度。
• Type II
  指間腔の狭小化：第1指間腔が狭くなっているが、母指と示指は分離している。
• Type III
  合指様の指間腔：第1指間腔が皮膚性合指のように癒着。骨は分離しているが皮膚でつながっている。
• Type IV
  指の融合：第1指間腔が消失し、母指と示指の骨が部分的に融合している。
• Type V
  指間腔の完全消失：第1指間腔が完全に欠損し、中手骨・指骨の著明な欠損を伴う。最重症型。

💡 臨床的意義：Type I・IIは把持機能が比較的保たれるため保存的治療も選択肢となりますが、Type III以上では外科的再建が必要となることが多いです。

裂手の重症度分類：Type I（正常な指間腔）からType V（指間腔の消失と骨欠損）へと進行

• •
  タイプ：両側性の感音難聴（中等度〜重度）
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  内耳奇形：モンディーニ奇形（蝸牛1.5回転で発育停止、前庭水管拡大）
• •
  経過：先天性が多いが、幼児期〜学童期に進行するケースも
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  注意：新生児聴覚スクリーニングをパスしても継続的な経過観察が必要

💡 用語解説：モンディーニ奇形とは？

モンディーニ奇形は内耳の先天奇形で、蝸牛が正常な2.5〜2.75回転を形成できず、約1.5回転で発育が停止する状態です。DLX5/6遺伝子は耳胞（Otic Vesicle）の発生初期にも発現しており、内耳と四肢の両方の形態形成に必須であることが、SHFM1で難聴を合併する理由を説明しています。

⚠️ 重要：SHFM1患者の大多数で知能は正常です。知的障害を伴う場合は、染色体の微細欠失がSHFM1領域を超えて近傍の遺伝子に及んでいる可能性（隣接遺伝子症候群）を考慮する必要があります。

💡 用語解説：ホメオボックス（Homeobox）とは？

ホメオボックスは、約180塩基対からなる高度に保存されたDNA配列で、「ホメオドメイン」と呼ばれる60アミノ酸のDNA結合領域をコードしています。ホメオボックスを持つ遺伝子（ホメオボックス遺伝子）は転写因子として働き、他の多くの遺伝子の発現をオン・オフすることで、体の各部位が「どこに」「何を」形成するかを決定します。

ショウジョウバエで最初に発見され、ヒトを含むすべての動物で類似の遺伝子群が存在することから、進化的に極めて重要な「マスター制御遺伝子」として知られています。DLX5/DLX6は、四肢や内耳の形態形成を制御するホメオボックス遺伝子です。

💡 用語解説：外胚葉性頂堤（AER）とは？

外胚葉性頂堤（Apical Ectodermal Ridge: AER）は、発生中の肢芽（Limb Bud）の先端に形成されるシグナルセンターです。AERからのFGFシグナルが直下の中胚葉細胞の増殖を維持し、指の形成を可能にします。DLX5/DLX6はこのAERの維持と分化に不可欠であり、機能喪失によりAERが早期退縮すると中央列の形成不全（裂手裂足）が生じます。

💡 マウスモデルからの知見

Dlx5またはDlx6のいずれか一方をノックアウトしたマウスでは明らかな四肢奇形は観察されませんが、両方を同時に欠損させたダブルノックアウトマウス（Dlx5/6 -/-）では、ヒトのSHFM1に酷似した典型的な裂手裂足が出現します。これは、DLX5とDLX6が機能的に重複（冗長性）していることを示しています。

正常な制御（上）ではエンハンサーがループ構造を形成してDLX5/6を活性化。SHFM1（下）では転座や逆位によりエンハンサーが分断され、遺伝子が不活性化される。

💡 用語解説：エンハンサーとTAD

エンハンサーは、プロモーターから離れた場所に位置しながら遺伝子発現を活性化する制御配列です。DLX5/6の重要なエンハンサーは、DYNC1I1遺伝子のイントロン領域に存在することが判明しています。TAD（Topologically Associated Domains）は、これらの遠隔エレメントが相互作用する染色体上の区画です。

• ①
  p63による上流制御：SHFM4の原因遺伝子TP63（p63タンパク質）は、DLX5/6エンハンサーに結合し発現を誘導する
• ②
  Wntシグナルとの連携：DLX遺伝子群はWnt経路の構成要素として肢芽の成長を促進
• ③
  BMPシグナルの制御：指間の細胞死（アポトーシス）や指骨の分化にも関与

• ①
  視診：四肢形態の評価（中央裂、合指、欠指のパターン）
• ②
  X線検査：中手骨・中足骨の欠損パターン、手根骨・足根骨の癒合確認
• ③
  聴覚評価：ABR（聴性脳幹反応）、純音聴力検査
• ④
  画像診断：難聴疑い時は側頭骨CT/MRIでモンディーニ奇形を確認

💡 用語解説：染色体マイクロアレイ検査（CMA）とは？

CMAは、従来のG分染法では検出できない微細な染色体の重複・欠失（コピー数変異：CNV）を検出する検査です。SHFM1の主要な原因である7q21領域の微小欠失を高感度に検出できます。原因不明の発達遅滞・先天異常に対する第一選択検査として国際的に推奨されています。

⚠️ 日本人における診断戦略

日本人患者では、BHLHA9（17p13.3）重複がSHFMおよび長管骨低形成の主要な原因（創始者変異）です。臨床的には裂手裂足に加え脛骨などの長管骨低形成を伴うことが多いですが、典型的なSHFM1との鑑別は外見だけでは困難です。SHFM1の検索と並行してBHLHA9重複の有無を確認することが診断効率を高めます。

お子さんの四肢形態が気になっていませんか？

裂手裂足の原因検索には遺伝学的検査が有効です。
臨床遺伝専門医にご相談ください。

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Snow-Littler法（左）は皮弁先端の血流不全リスクがある。Miura法（右）はより単純な皮弁デザインで血流を温存。

⚠️ 人工内耳手術の注意点：モンディーニ奇形などの内耳奇形を伴う場合でも人工内耳は有効ですが、術中に髄液噴出（Gusher）のリスクがあります。熟練した耳鼻咽喉科医による手術と慎重な術前計画が必要です。

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  臨床遺伝科：遺伝カウンセリング、家族への説明、再発リスク評価
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  整形外科・形成外科：裂手裂足の機能再建手術
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  耳鼻咽喉科：聴覚評価、補聴器・人工内耳
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  言語聴覚士（ST）：言語発達支援
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  作業療法士（OT）：手の機能訓練、日常生活動作支援

⚠️ 分離比の歪み（Segregation Distortion）

SHFM1では、罹患した父親から息子への伝達リスクがメンデル遺伝の予測値（50%）を有意に超える現象が報告されています。この生物学的メカニズムは未解明ですが、遺伝カウンセリングにおいて留意すべき点です。

• ①
  不完全浸透：変異を持っていても30〜40%は無症状
• ②
  表現度の多様性：同一家系内でも症状の重症度は様々
• ③
  「飛び石」遺伝：世代を飛ばした発症パターンがありうる
• ④
  両親の検査：無症状の親が保因者かどうか確認することで再発リスクを評価

⚠️ 羊水検査＋CMAについて：学会指針では、原則として超音波での構造異常がある場合などが染色体マイクロアレイ検査（CMA）の対象とされています。胎児超音波で四肢形態異常が疑われた場合に実施を検討します。

⚠️ ミネルバクリニックのNIPTで検出可能な12種類の微小欠失

1p36 del、2q33 del、4p16 del、5p15 del、8q23q24 del、9p del、11q23q25 del、15q11.2-q13 del、17p11.2 del、18p del、18q22q23 del、22q11.2 del

※SHFM1（7q21）はこの12種類には含まれていません。胎児超音波で四肢形態異常が疑われた場合は、羊水検査でのCMAによる確定診断が必要です。

一人で悩まず、専門医を頼ってください

裂手裂足奇形について詳しく知りたい方、
出生前検査を検討している方は臨床遺伝専門医にご相談ください。

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