目次
ATR-16症候群とは？
原因・症状・診断を専門医が解説｜東京・ミネルバクリニック
Q. ATR-16症候群とはどのような病気ですか？
A. 16番染色体短腕末端（16p13.3）の欠失により、αサラセミア（小球性低色素性貧血）と知的発達の課題を併せ持つ、非常に稀な連続遺伝子症候群です。
欠失にはHBA1/HBA2（αグロビン遺伝子）が含まれるため血液所見が手がかりになり、欠失範囲が広いほど神経発達・形態異常などの症状が増える傾向があります。
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➤原因 → 16p13.3の末端欠失（連続遺伝子欠失）
-
➤血液の鍵所見 → 鉄欠乏では説明できない小球性貧血（MCV低下）、HbH封入体が見つかることも
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➤主な症状 → 軽度〜中等度の知的障害、言語発達遅滞、低緊張、てんかん、先天奇形（個人差）
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➤診断方法 → 染色体マイクロアレイ（CMA）が第一選択。必要に応じてFISH/MLPAも
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➤鑑別 → ATR-X症候群（X連鎖）など、同様にαサラセミア＋知的障害を示す疾患
- ➤重要 → 欠失の大きさだけで予後は断定できず、個人の遺伝的背景で修飾されます
1. ATR-16症候群とは｜基本情報
【結論】 ATR-16症候群（Alpha-thalassemia/Intellectual disability syndrome, chromosome 16型）は、16p13.3の末端欠失による連続遺伝子症候群です。欠失にHBA1/HBA2が含まれるためαサラセミア相当の小球性低色素性貧血が見られ、欠失範囲に応じて神経発達や形態異常が加わります。
「貧血」と「発達の課題」が同時にあるとき、まず鉄欠乏を疑います。しかし、フェリチンが正常でもMCVが持続的に低い、鉄剤が効かない、といった場合は、サラセミアや染色体末端欠失を考える必要があります。ATR-16ではこの血液所見が診断の入り口になります。
💡 用語解説：「連続遺伝子症候群」とは？
染色体の一部が欠失（または重複）すると、その区間に並んでいる複数の遺伝子が同時に半量になります。どの遺伝子が欠けたか（欠失範囲）によって症状が「連続的」に変化するため、同じ病名でも症状の幅が大きくなります。
ATR-16症候群の概要
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 疾患名 | ATR-16症候群（Alpha-thalassemia/Intellectual disability syndrome, chromosome 16型） |
| 原因 | 16p13.3末端のヘテロ接合欠失（サイズは数百kb〜数Mb） |
| 血液所見 | 小球性低色素性貧血、標的赤血球。HbH封入体が見つかることも |
| 主な症状 | 知的障害（軽度〜中等度が多い）、言語発達遅滞、低緊張、てんかん、形態異常（個人差） |
| 遺伝形式 | 多くは新生突然変異。家族性の場合は常染色体優性（顕性）として遺伝（ただし表現型は多様） |
| 確定診断 | 染色体マイクロアレイ（CMA）で欠失を同定 |
⚠️ 「鉄欠乏性貧血」と誤診されやすいポイント
ATR-16の小球性貧血は、鉄剤で改善しないことが多いです。フェリチンが正常なのにMCVが低い状態が続く場合は、サラセミアを含む鑑別が重要です。不要な鉄剤投与は避け、血液内科・臨床遺伝専門医に相談しましょう。
2. ATR-16症候群の主な症状
【結論】 ATR-16症候群の中核はαサラセミア相当の貧血と神経発達の課題（知的障害・言語遅滞など）です。ただし、欠失の範囲や個人の遺伝的背景により症状は幅広く、軽症〜重症までスペクトラムを示します。
血液学的な症状（αサラセミア）
- •
小球性（MCV低下）・低色素性：鉄欠乏と似るが、鉄剤が効かないことが多い
- •
塗抹で標的赤血球：サラセミアで見られることがある
- •
HbH封入体：ブリリアントクレシルブルー染色で「ゴルフボール状」に見えることがある
| 検査項目 | 典型的な傾向 | ポイント |
|---|---|---|
| MCV | 低い | 持続する小球性が手がかり |
| Hb | 軽度〜中等度低下 | 症状の強さは個人差 |
| フェリチン | 正常のことが多い | 鉄欠乏との鑑別に重要 |
| HbH封入体 | 見つかることがある | α鎖不足の結果としてβ4が形成 |
神経発達・行動面の症状
ATR-16では、欠失に含まれる非グロビン遺伝子のハプロ不全により、知的機能・言語・運動発達などに影響が出ます。特徴は「1つの責任遺伝子だけで説明できない」ことです。
小児期によく相談されること
- •
言語発達の遅れ（表出言語が目立つ）
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低緊張、運動の遅れ、不器用さ
- •
注意・集中の課題、こだわり、睡眠の問題
合併しうる症状（個人差）
- •
てんかん
- •
骨格（内反尖足、側弯など）
- •
泌尿生殖器（尿道下裂、停留精巣など）
🩺 院長コラム【「血液所見が診断の鍵」になる稀な神経発達疾患】
原因不明の発達遅滞の診療では、まず神経学的・代謝的な検討が中心になります。しかしATR-16は、血算のMCV低下という「誰でも測れる客観的なサイン」が、染色体末端欠失の発見につながることがあります。
一方で、欠失が見つかったからといって将来像を断定できないのも現実です。欠失範囲だけでなく、個人の遺伝的背景（他の変異やCNV）が症状を修飾します。だからこそ、結果は「数字の説明」で終わらせず、生活に落とし込む遺伝カウンセリングが重要だと考えています。
3. 原因と遺伝的背景｜16p13.3欠失と関連遺伝子
【結論】 ATR-16症候群は、16p13.3末端の欠失により、複数遺伝子が同時に半量になることで生じます。必ず含まれるのはHBA1/HBA2で、これがαサラセミアの直接原因です。知的障害や形態異常は、欠失範囲に含まれる非グロビン遺伝子群のハプロ不全の組み合わせで起こります。
欠失が起こるメカニズム（3パターン）
① 新生突然変異
両親の染色体は正常でも、配偶子形成や受精後早期のエラーで欠失が発生します。多くの症例がこのタイプです。
② 不均衡型転座の継承
片親が均衡型転座の保因者の場合、児で16p欠失＋相手染色体の部分重複が生じ、症状が複雑・重くなることがあります。
③ リング染色体16
16p末端と16q末端が欠失し環状化します。16q欠失の影響も加わり、別の表現型を伴うことがあります。
欠失サイズと症状の関係
🎯 重要ポイント
欠失サイズが大きいほど症状が重い傾向はありますが、例外も多く、「欠失サイズ＝予後」ではありません。同じ欠失でも、他の遺伝子変異やCNVなどの「背景因子」で症状が大きく変わり得ます。
| 欠失の目安 | 臨床的な傾向 | 注意点 |
|---|---|---|
| 小さめ（〜数百kb） | 血液所見が主で、神経発達は正常〜境界域のことも | 軽症例は見逃されやすい |
| 中等度（〜1〜2Mb） | 言語発達遅滞、学習の課題、軽度〜中等度の知的障害のリスクが上がる | 個人差が大きい |
| 大きめ（より近位まで） | 他疾患の原因遺伝子（例：TSC2/PKD1、CREBBP）を巻き込み、別の症候が加わる | 合併症の管理が重要 |
💡 用語解説：「ハプロ不全」とは？
遺伝子は通常2コピーあります。1コピーが欠失すると産物が半分になり、残り1コピーだけでは機能が足りず症状が出ることがあります。これをハプロ不全と呼びます。
4. ATR-16症候群の診断方法
【結論】 ATR-16症候群の確定診断は染色体マイクロアレイ（CMA）が中心です。血液所見で疑い、CMAで欠失を同定し、必要に応じてFISH/MLPAで確認します。従来のGバンド法（核型）では見逃されることがあります。
診断のきっかけ
- ①
発達遅滞＋小球性貧血：鉄剤不応・フェリチン正常で精査が進む
- ②
HbH封入体が見つかる：サラセミア精査から16p欠失に到達
- ③
先天奇形やてんかん：CMAが第一選択として実施される
- ④
出生前診断：羊水検査・絨毛検査で偶発的に判明することも
遺伝学的検査の種類（何がどこまで分かる？）
| 検査方法 | 特徴 | ATR-16欠失の検出 |
|---|---|---|
| 染色体マイクロアレイ（CMA） | 第一選択。数kb〜数MbのCNVを検出し、欠失範囲も把握できる | ◎ 検出可能 |
| Gバンド法（核型分析） | 解像度は5〜10Mb程度。末端の小さな欠失は見逃されることがある | △〜✕（欠失サイズによる） |
| FISH法 | サブテロメアプローブで末端欠失を確認。境界は決めにくい | ○（確認に有用） |
| MLPA法 | HBA周辺など特定領域のコピー数を高精度に評価 | ○（範囲推定に有用） |
💡 用語解説：CMA（染色体マイクロアレイ）
CMAは、Gバンド法では検出できない微小欠失・微小重複を検出する検査です。原因不明の発達遅滞や先天異常の精査で第一選択になります。
鑑別診断（似ている疾患）
- •
ATR-X症候群：Xq上のATRX遺伝子変異（X連鎖性劣性（潜性））。顔貌や性分化疾患（DSD）を伴うことがあり、血液所見は軽いことも。遺伝子検査で鑑別します。
- •
Rubinstein-Taybi症候群（RSTS）：CREBBPの病的変化。ATR-16の欠失が近位まで及ぶとRSTS様所見が加わることがあります。
- •
「偶然の合併」：αサラセミア（頻度の高い保因）と別原因の発達障害が同時にあるケース。CMAで16p欠失がなければATR-16は否定されます。
5. 治療と長期管理
【結論】 ATR-16症候群には根本治療は確立していません。血液（貧血）・発達支援・合併症管理を組み合わせた多職種連携が中心です。
血液学的フォロー（αサラセミア）
日常の管理
- •
定期的な血算（6〜12か月ごとを目安）
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鉄欠乏が証明されない限り鉄剤は原則不要
- •
感染時に貧血が悪化することがあるため経過観察
注意が必要な場面
- •
重い感染で一過性にHbが下がる（輸血が必要なことも）
- •
溶血の既往や合併により薬剤の注意が必要なケース
- •
輸血が繰り返し必要な場合は鉄過剰評価も
発達支援・教育的介入
ATR-16に限らず、神経発達の課題は「早期からの支援」で生活のしやすさが大きく変わります。療育は「治す」ためではなく、得意を伸ばし、困りごとを減らすための医療・教育連携です。
- ①
ST（言語療法）：表出言語の遅れ、コミュニケーション手段の拡充
- ②
PT/OT：低緊張、運動の遅れ、感覚特性への支援
- ③
学習環境の調整：見通しを立てる支援、視覚情報の活用、個別の学習計画
🩺 院長コラム【「正確な情報提供」と「自己決定の尊重」】
出生前診断や小児の精査でATR-16が見つかったとき、ご家族が最も知りたいのは「将来どうなるか」です。しかしこの疾患は、予後の幅が大きいという特徴があります。私は、確実に言えること（貧血の性質、合併症の可能性、支援の選択肢）と、現時点で予測が難しいこと（認知や生活自立の見通し）を分けて説明し、ご家族が納得して意思決定できるよう支援します。どのような選択でも、その後のサポートが続くことが大切だと考えています。
6. 遺伝カウンセリングの重要性
【結論】 ATR-16症候群では、欠失の成り立ち（新生突然変異か、転座由来か、家族性か）により再発リスクが大きく変わります。また症状の幅が大きいため、遺伝カウンセリングで不確実性を含めて整理することが重要です。
遺伝カウンセリングで扱うポイント
- ①
欠失の成り立ち：新生突然変異／転座／リング染色体など
- ②
欠失範囲と合併症：TSC2/PKD1、CREBBPなどを巻き込むか
- ③
家族検査の意義：両親の核型やCMAで転座保因を評価
- ④
予後の幅：「断定できない」を含めて現実的に整理
再発リスクの考え方
| 状況 | 次子への再発リスク |
|---|---|
| 両親とも正常（新生突然変異） | 一般に低い（生殖細胞モザイクの可能性は残る） |
| 片親が均衡型転座保因 | 転座の型により高くなる（個別に計算が必要） |
⚠️ 重要：欠失が同じでも症状の程度が一致するとは限りません。家族性で「軽症の保因者」がいる場合は参考になりますが、個人差を前提に支援計画を立てることが現実的です。
7. 出生前診断について｜NIPTと羊水検査
【結論】 16p13.3欠失は出生前に見つかることがありますが、NIPTはスクリーニングであり、確定には侵襲的検査が必要です。特に微小欠失の確定には羊水検査（または絨毛検査）＋CMAが重要になります。
出生前検査での検出方法
| 検査 | 検出可能性 | 備考 |
|---|---|---|
| NIPT（全染色体・微小欠失など） | △ 限定的 | 欠失サイズ・検査設計により検出能は変動。陽性は確定ではありません |
| 羊水検査＋CMA | ◎ 確定診断 | Gバンド法では検出できない微小欠失を確定診断可能。※学会指針では、原則として超音波での構造異常がある場合などが対象とされています。 |
| 絨毛検査＋CMA | ◎ 確定診断 | 妊娠初期に実施可能。結果解釈は専門家と慎重に |
ミネルバのNIPTで評価できる微小欠失（ダイヤモンドプラン）
当院のNIPT（ダイヤモンドプラン）では、染色体全体の数的異常に加え、12 microdeletionsを対象として評価しています。どの範囲をどこまで評価するかは、検査設計と検体条件で異なります。結果の解釈は必ず専門家と一緒に行いましょう。
1p36 del, 2q33 del, 4p16 del, 5p15 del, 8q23q24 del, 9p del, 11q23q25 del, 15q11.2-q13 del, 17p11.2 del, 18p del, 18q22q23 del, 22q11.2 del
検査の考え方：スクリーニングと確定診断
⚠️ 重要：NIPTの結果は確定診断ではありません。陽性が出た場合、羊水検査・絨毛検査の料金説明も確認しながら、次のステップを整理しましょう。遺伝カウンセリングはこちらで解説しています。
検査結果の受け止め方で迷っていませんか？
出生前検査の結果は、ご家族にとって大きな情報です。
臨床遺伝専門医が、情報整理と意思決定を支援します。
※オンライン診療も対応可能です
8. ミネルバクリニックのサポート体制
ミネルバクリニックでは、出生前検査から確定検査、結果説明、遺伝カウンセリングまで一貫してサポートします。臨床遺伝専門医が、医学的な正確性とご家族の自己決定を両立できるようお手伝いします。
🔬 検査の選択肢を分かりやすく整理
スクリーニング（NIPT）と確定検査（羊水検査・絨毛検査）の違い、結果の解釈、次のステップを整理します。COATE法についてはこちら。
🏥 院内で確定検査まで対応
羊水検査・絨毛検査の費用や流れも含め、転院負担を減らす体制づくりを進めています。
👩⚕️ 遺伝カウンセリングを重視
検査結果の意味、予後の幅、不確実性の扱い、家族検査の意義を丁寧に説明します。遺伝カウンセリングとはこちら。
💰 互助会制度で費用面も支援
NIPT検査で陽性になったときの互助会により、陽性時の確定検査（羊水検査）費用が全額補助されます。互助会費は8,000円で、NIPT受検者全員に自動適用されます。
よくある質問（FAQ）
参考文献
- [1] Babbs C, et al. ATR-16 syndrome: mechanisms linking monosomy to phenotype. J Med Genet. 2020;57(6):414-422. [PubMed]
- [2] Wilkie AOM, et al. Clinical and molecular analysis of α-thalassaemia/mental retardation syndrome. Am J Hum Genet. 1990. [PubMed検索]
- [3] Krutish K, et al. Cognitive decline in an adult with ATR-16 syndrome due to an unbalanced translocation between 11p15.5 and 16p13.3: a case report. Front Genet. 2025. [Frontiers]
- [4] Orphanet: Alpha-thalassemia-intellectual disability syndrome linked to chromosome 16 (ATR-16). [Orphanet]
- [5] GeneReviews: Alpha-Thalassemia. [NCBI Bookshelf]
- [6] GeneReviews: Alpha-Thalassemia X-Linked Intellectual Disability Syndrome (ATR-X). [NCBI Bookshelf]
- [7] OMIM: ATR-16 syndrome / related entries (reference portal). [OMIM]
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