14q22欠失症候群（Frias症候群）：無眼球症・下垂体低形成・四肢異常を伴う超希少染色体疾患を臨床遺伝専門医がわかりやすく解説

14q22欠失症候群（Frias症候群）は、第14番染色体長腕（14q22-q23領域）の一部が失われることで発症する、極めて稀少な染色体微小欠失症候群です。無眼球症・小眼球症などの重篤な眼の形成異常、下垂体低形成による成長ホルモン分泌不全、そして多指症・短指症などの四肢の形態異常という古典的な三徴を特徴とし、加えて脳の構造異常・特徴的な顔貌・難聴・知的障害なども伴います。

本症候群は、欠失領域に含まれるOTX2・BMP4・SIX1・SIX6といった器官形成の司令塔となる遺伝子群が同時に失われる「連続遺伝子欠失症候群」です。発生頻度はわかっておらず、報告もごく少ない超希少疾患（Uniqueの冊子では、14q22q23欠失の報告として医学雑誌12件、Uniqueの5家族、DECIPHERデータベースの3件が挙げられています[14]）ですが、染色体マイクロアレイ検査の普及により、診断は近年大きく前進しています。

欠失がどこからどこまでで、OTX2・BMP4などのどの遺伝子が含まれるかがわかると、起こりやすい症状や必要な検査、次の妊娠での見通しを具体的に考えられるようになります。

1. 14q22欠失症候群（Frias症候群）とは｜疾患の基本情報

14q22欠失症候群は、第14番染色体長腕の14q22-q23領域が部分的に失われることで発症する、超希少な染色体微小欠失症候群です。発見者の名前にちなんで「Frias症候群（Frias syndrome）」とも呼ばれます。無眼球症・小眼球症（眼が形成されない、または非常に小さい状態）、下垂体低形成、四肢の形態異常を主な特徴とし、欠失領域内に並ぶ複数の遺伝子が同時に失われることで多臓器に影響が現れる「隣接遺伝子症候群（連続遺伝子欠失症候群）」に分類されます[2][5]。隣接遺伝子症候群のしくみは隣接遺伝子症候群で解説しています。

表現型のスペクトラムは非常に幅広く、新生児期に致死的な経過をたどる重症例から、軽度の発達遅滞にとどまる症例まで、患者さんごとに大きな違いがあります。報告例はごく少ない超希少疾患ですが[14]、染色体マイクロアレイ検査（CMA）の普及により、診断例は徐々に増加しています。

1.1 古典的な三徴｜眼・下垂体・四肢の異常

本症候群が「Frias症候群」として独立した疾患単位と認識されるきっかけとなったのが、以下の3つの特徴的な所見の組み合わせ（古典的三徴）です。これらが同時に存在することで、臨床医は本症候群を強く疑うことになります。

• 眼の形成異常：無眼球症（眼球が形成されない）または小眼球症（眼球が非常に小さい）
• 下垂体の低形成：成長ホルモンを含む重要なホルモンを分泌する下垂体が小さく未発達
• 四肢の形態異常：多指症（指が多い）・短指症・合指症（指が癒着）など

米国の希少疾患情報センター（GARD）の解説でも、眼の異常（小眼球・無眼球、まぶたが下がる、両眼の間が広い）、成長ホルモン不足をともなう下垂体の低形成と成長の遅れ、手足の異常（多指・短指・高い土踏まず）が主な特徴とされ、欠失が小さいほど症状の出方がばらつくと書かれています[2]。

1.2 疾患認識の歴史と疾患の再分類

Gバンド法（従来の染色体検査）は顕微鏡で見える大きさの変化しかとらえられず、小さな欠失の範囲を細かく決めることはできませんでした。その後、アレイCGH（染色体マイクロアレイ）や全エクソームシーケンスといった高解像度の遺伝学的解析技術が臨床に導入されたことで、欠失の位置と症状の関係が詳しく調べられるようになりました[3][6]。

その結果、より中心側の14q11.2領域の欠失による神経発達障害（Zahir-Friedman症候群）と、より遠位の14q22-q23領域の欠失による古典的なFrias症候群は、それぞれ独立した別個の疾患単位として明確に区別されるようになりました。両者は染色体上で物理的に近い位置にありますが、関与する遺伝子も、現れる症状も、根本的な発症メカニズムも異なります[9]。14q11.2〜14q13の欠失（脳肺甲状腺症候群を含む）[8]は14q近位欠失症候群、14q11から14q22にまたがる広い欠失は14q11-q22欠失症候群、14番染色体の変化の全体像は14番染色体異常で解説しています。

1.3 どのくらいまれ？頻度と報告数

14q22欠失症候群は、まとまった人数で頻度を調べた研究がないほどまれな病気です。英国の患者支援団体Uniqueの冊子（2011年改訂）では、14q22q23の欠失として、医学雑誌の報告12件、Uniqueの5家族、DECIPHERデータベースの3件が挙げられています[14]。

一方、無眼球症・小眼球症そのものは、出生10万人あたり最大30人ほどにみられるとされ[15]、原因の多くは14q22欠失以外（SOX2などほかの遺伝子の変化や環境要因など）です[15]。そのため、赤ちゃんに無眼球症・小眼球症があっても、それだけで14q22欠失症候群とは言えません。下垂体や手足の所見をあわせて考え、染色体マイクロアレイ検査や小眼球症・無眼球症・眼球コロボーマ遺伝子パネル検査で原因を調べます。

2. 14q22欠失症候群の主な症状｜多系統への影響

本症候群は単一の臓器ではなく、眼・下垂体・中枢神経系・頭蓋顔面・四肢・心血管系・消化器系など多系統に影響します。中でも眼の形成異常と下垂体低形成は最も顕著な所見であり、新生児期から幼児期にかけての発達と生命予後を大きく左右します[3][7]。

2.1 主要症状の出現頻度（報告例ベース）

数字で確かめられる報告もあります。OTX2遺伝子をまるごと含む欠失の14人をまとめた文献の表では、13人に眼の異常（両側の無眼球症が10人）があり、下垂体の異常は9人にみられました（5人は記載なし）[3]。Uniqueの冊子では、14q22q23欠失の子どもの13人中11人に発達の遅れがあり、難聴は8人にみられました。14q22〜14q32の欠失を持つ子どもでは、心臓の構造の異常が14人中8人、繰り返す呼吸器の感染が12人中7人、腎臓の異常が14人中6人と記されています[14]。

2.2 眼の形成異常｜診断の最大の手がかり

眼の異常は本症候群を最も特徴づける所見で、OTX2およびBMP4遺伝子の欠失により網膜や眼球付属器の発生が阻害されることに起因します[3][13]。

• 無眼球症（Anophthalmia）：眼球そのものが形成されない最重症型。眼窩や眼瞼も著しく小さい
• 小眼球症（Microphthalmia）：眼球が通常より小さい状態。片側のみ・両側ともあり
• 視神経・視交叉の異常：視覚情報を脳へ伝える経路の無形成・低形成
• 前眼部・後眼部の形成異常：虹彩コロボーマ（虹彩の一部欠損）、強膜角膜、眼瞼下垂、両眼開離、下方傾斜した眼裂
• 網膜障害：レーバー先天性黒内障などの乳児網膜障害も報告

2.3 下垂体低形成と内分泌系の異常

報告例の少なくとも半数以上で下垂体の発生異常が認められ、本症候群の生命予後と成長を左右する重要な合併症です。脳MRIで下垂体前葉の著明な低形成・無形成や、下垂体後葉の異所性配置、下垂体茎の不可視・断裂が確認されることが多いです[3][7]。下垂体のホルモン不足を起こす遺伝子の検査は複合下垂体ホルモン欠損症（CPHD）遺伝子検査、成長ホルモンの働きは成長ホルモンで解説しています。

• 成長ホルモン（GH）分泌不全：胎内発育遅延（IUGR）、出生後の重篤な成長遅延、骨年齢遅延、深刻な低身長
• 複合型下垂体機能低下症：甲状腺刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモンなど複数の不足
• 尿崩症：後葉ホルモン（バゾプレシン）不足による水代謝異常
• 潜在的な機能異常：MRIで形態が正常に見えてもGH分泌不全が潜行することがある

2.4 中枢神経系の異常と発達遅滞

中枢神経系の構造的・機能的異常は、患者さんの認知・運動機能と自立度を決定づける中心的な要素です。脳梁欠損・小脳虫部低形成・側脳室拡大などの解剖学的異常が高頻度に見られます。

• 脳の構造異常：脳梁の部分または完全な無形成、側脳室拡大、白質の減少、不完全な海馬反転
• 後頭蓋窩の異常：小脳虫部の低形成、テントの偏位、第4脳室の拡大
• 発達遅滞・知的障害：重度の精神運動発達遅滞、小頭症
• てんかん：難治性発作を呈する例も
• 新生児期の筋緊張低下：「フロッピーインファント」と呼ばれるぐったりした状態
• 行動・精神面：自閉症スペクトラム障害（ASD）やADHDの合併報告あり

2.5 頭蓋顔面と耳鼻咽喉科の異常

特徴的な顔貌は、臨床医が本症候群を疑う重要な手がかりとなります。複数の所見が組み合わさって現れます。

• 顔貌：丸く非対称な顔面、高く突出した前額部、短く上向きの鼻、低くて平らな鼻梁、高い口蓋、小顎症、後退顎、口角下垂
• 頭蓋骨：大泉門の閉鎖遅延、歯牙の無発生（生えてこない歯）
• 耳介の異常：後方回転、カップ耳、耳介低位、耳前部のスキンタグ
• 難聴：外耳道閉鎖による伝音性難聴、聴覚神経系の発達異常による感音性難聴

2.6 四肢の形態異常

指趾の構造的異常は、特にBMP4遺伝子の欠失が深く関与していると考えられています。BMP4は指の間の細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）を制御しているため、欠失すると指が分かれずに癒着したり、余分な指が形成されたりします。

• 多指症（Polydactyly）：余分な指が形成される
• 合指症（Syndactyly）：指趾の癒合
• 短指症・第5指斜指症：指が短い、小指が曲がる
• 手のひらの線：単一横手掌線（マスカケ線）
• 足の形態異常：凹足（土踏まずが極端に高い）など

2.7 消化器系・心血管系・その他の症状

新生児期からの摂食障害は脱水や栄養失調に直結し、生命を脅かす要因になり得ます。また心臓の構造の異常も報告されており（Uniqueの冊子では、14q22〜14q32の欠失を持つ子ども14人中8人）、生後6か月で心不全のため亡くなった赤ちゃんの報告もあるため[14]、早期の評価と治療が必要です。

• 摂食障害：吸啜反射の低下、嚥下協調運動障害、誤嚥のリスク
• 胃食道逆流症（GERD）：誤嚥性肺炎・食道炎のリスク
• 慢性便秘・異食症：腸管運動低下や行動的特性によるもの
• 先天性心疾患：心臓の構造の異常の報告がある（種類は報告ごとに異なる）[14]
• 泌尿生殖器：男児の停留精巣、陰嚢低形成、腎臓の低形成
• 呼吸器・免疫系：反復性の呼吸器感染症

3. 原因と責任遺伝子｜なぜ症状が起こるのか

14q22欠失症候群の症状は、欠失範囲に含まれる複数の遺伝子（OTX2・BMP4・SIX1・SIX6など）が同時に失われることで生じます。それぞれが異なる役割を担っているため、シグナル伝達（BMP4）と転写制御（OTX2・SIX系）という違う仕組みの遺伝子が一度に失われ、器官形成のネットワーク全体が破綻するのです。これが「シナジー的破綻」と呼ばれるメカニズムです[5][6]。

3.1 主な責任遺伝子と役割

3.2 OTX2遺伝子｜眼と下垂体発生の司令塔

OTX2は本症候群において最も重要な責任遺伝子で、胎生期における前脳の誘導と特異化、下垂体の発達、感覚器官の形成において絶対的な中核機能を担う転写因子です。網膜色素上皮の特異化を指揮し、光受容体の前駆細胞の運命を決定しています。

注目すべきは、OTX2遺伝子の単独のハプロ不全（点変異など）だけでも、下垂体ホルモン低下症や症候性小眼球症、耳頭蓋顎顔面異形成症といった独立した重篤な症候群を引き起こすという点です。それほど影響力が大きい遺伝子だからこそ、欠失すると重大な症状が出現します[13]。

3.3 BMP4遺伝子｜眼と四肢の形態を作る

BMP4はTGF-βスーパーファミリーに属する分泌型シグナル伝達タンパク質をコードしており、細胞の増殖・アポトーシス・分化を制御する強力な「モルフォゲン」です。眼球・頭蓋顔面・四肢の形態形成においてOTX2と協調的に作用します。

BMP4のハプロ不全は強膜角膜・虹彩コロボーマ・無眼球症といった眼科的欠陥に直接寄与するほか、四肢の発生過程における指趾間のアポトーシスを適切に誘導できなくなるため、多指症や合指症の主要な発症メカニズムと考えられています。

3.4 SIXファミリー遺伝子｜耳と下垂体の発生

14q22.3-q23.2領域にはホメオボックス遺伝子であるSIXファミリーのクラスターが存在します。SIX1は耳の分化に関与しており、欠失で耳介異常・外耳道閉鎖・伝音性難聴・顔面非対称性に寄与します。一方SIX6は視床下部・下垂体・顔面骨格で強く発現し、BMP4やOTX2と同時欠失することで下垂体の異常をさらに深刻化させる相乗的な要因として働きます。

3.5 遺伝形式と再発リスク

本症候群の大半は新生突然変異によって生じるため、次のお子さんへの再発リスクは原則として低いとされています。ただし、2025年には、14番染色体長腕の末端を含む欠失（14q末端欠失症候群）が親から子へ受け継がれた家系も報告されています[10]。また、親の血液では変化が見つからなくても、親の生殖細胞の一部だけに変化があれば、次の子どもに受け継がれることがあります。親の生殖細胞の一部だけに変化がある状態は性腺モザイクで解説しています。

そのため、お子さんで欠失が見つかった場合は、両親の末梢血を用いた染色体マイクロアレイ検査を行い、新生突然変異か遺伝かを正確に判定することが、次の家族計画において極めて重要です。Uniqueの冊子でも、両親の染色体がふつうなら同じことが繰り返されるのはとても考えにくく、親が14qにかかわる染色体の変化を持っている場合は、次の妊娠で染色体の変化が起こる確率が高くなるため、両親の血液検査と遺伝の専門家への相談がすすめられています[14]。

4. 14q22欠失症候群の診断方法と鑑別診断

確定診断には染色体マイクロアレイ検査（CMA）が不可欠です。従来のGバンド法（核型分析）ではこの微小な欠失を検出することが困難なため、CMAを用いることが現在の診断の標準となっています[4][7]。当院で受けられる検査はマイクロアレイ染色体検査（CMA）、結果の読み方は染色体マイクロアレイ（CMA）検査結果の見方で解説しています。

4.1 出生後の確定診断｜CMAが標準

お子さんがすでに生まれており、無眼球症・小眼球症・原因不明の発達遅滞・多発奇形などで医療機関を受診した場合、まず臨床評価で本症候群を疑い、血液検体を用いた染色体マイクロアレイ検査を行います。本症候群と確定診断された場合、続いて両親の血液で同じ欠失の有無を確認し、頭部MRI・心エコー・腎エコー・眼科診察・耳鼻科診察・脳波・内分泌検査などで合併症の精査を進めます。

4.2 検査方法ごとの違い

4.3 鑑別診断｜似た症状を示す疾患

14q22欠失症候群は症状が多彩なため、初期評価では他の遺伝性症候群と紛らわしいことがあります。以下のような疾患群との鑑別が重要です。

• Zahir-Friedman症候群（14q11.2欠失）：CHD8およびSUPT16H遺伝子の欠失が原因[9]。大頭症・自閉症スペクトラム障害・独特な顔貌（広く離れた眼・平らな鼻梁・長い人中）が特徴で、本症候群の小頭症・無眼球症とは対照的なエピジェネティックな神経発達障害。
• 中隔視神経形成異常症（SOD）：視神経形成不全・脳の正中構造異常・下垂体機能低下症の三徴を呈する。本症候群では四肢・耳介の異常を伴う点で鑑別可能。遺伝子検査は中隔視神経形成異常症（ドモルシア症候群）NGS遺伝子検査で解説しています。
• 遠位14q欠失症候群（14q32領域）：BCL11B遺伝子の欠失で重症複合免疫不全症や免疫調節異常を呈する。本症候群（眼・下垂体・四肢中心）とは表現型が異なる。

5. 治療と長期管理｜多職種チームでの包括的サポート

14q22欠失症候群には根本的な治療法はまだ存在しません。治療は症状に応じた高度な対症療法と、患者さんの生活の質（QOL）を最大化することを目的とした集学的マネジメントが中心となります。小児科を司令塔とし、内分泌科・眼科・神経科・消化器科・循環器科・リハビリテーション専門家チームによる統合的なケアが不可欠です[4]。

5.1 内分泌科的アプローチ｜成長ホルモン療法

下垂体低形成によるホルモン分泌異常は、放置すれば不可逆的な成長障害と代謝異常を引き起こすため、極めて早期の介入がその後の成長軌道に大きく影響します。

• 成長ホルモン（rhGH）療法：GH分泌不全が確認された場合の強力な適応。継続的な治療で成長率を大きく改善し、最終的な成人身長とQOLを大きく改善
• IGF-Iモニタリング：年次でインスリン様成長因子-1の値を測定し、年齢・性別に応じた正常範囲で維持
• 他のホルモン補充：甲状腺機能・副腎皮質機能の定期スクリーニング、必要に応じてコルチゾール・甲状腺ホルモンの補充
• 尿崩症の管理：バゾプレシン補充療法と水分・電解質バランスのモニタリング

5.2 眼科的介入と視覚サポート

眼科的な管理は、整容的な側面の改善と残存視力の最大化という二つのアプローチに大別されます。

• 無眼球症・重度小眼球症：乳幼児期からのソケットエキスパンダー装着→義眼装用
• 残存視力のあるケース：視覚療法・視覚補助具を活用し、視覚を介した認知発達を最大限引き出す
• 定期受診：小児眼科の専門医による生涯にわたるフォロー

5.3 消化器・栄養・呼吸器管理

乳児期における摂食障害は脱水や栄養失調に直結し、生命を脅かす直接的な要因となり得ます。早期からの介入が重要です。報告例でも、飲み込みの障害のために経管栄養を何度も必要とし、胃ろうを造設した女の子が記されています[4]。

• 栄養経路の確保：経口摂取が困難な場合、初期段階から経鼻胃管（NGチューブ）、長期では胃瘻（PEG）の造設を検討
• 胃食道逆流症（GERD）対策：授乳時の半座位保持、増粘剤、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、難治例には胃底皺襞形成術
• 誤嚥性肺炎の予防：嚥下機能評価・口腔ケア・安全な体位の指導
• 排便コントロール：慢性的な便秘に対する緩下剤の早期投与

5.4 発達・神経学的サポート

発達の遅れを取り戻すためには、多角的な療育プログラムの導入が急務です。

• 理学療法（PT）・作業療法（OT）：筋緊張低下に対する体幹安定性の訓練、微細運動の発達促進、骨格異常への装具対応
• 言語聴覚療法（ST）：言語発達遅滞への介入、サイン言語・絵カード・代替コミュニケーションデバイス（AAC）の活用
• てんかん管理：脳波モニタリングと抗てんかん薬による発作コントロール
• 特別支援教育：学齢期にはお子さんの発達段階に合った教育環境の選択

5.5 推奨サーベイランス・プロトコル

5.6 寿命・長期予後について

本症候群の長期的な予後は患者さんによって極めて個別的です。新生児期の重篤な合併症（致死性心疾患・難治てんかん・反復性呼吸器感染症など）を伴うケースでは乳幼児期の死亡リスクが存在しますが、現代の小児医療における対症療法の進歩により乳児死亡率は低下傾向にあり、適切な医学的・社会的サポートのもと青年期以降へと成長する症例も多く報告されています。重度の知的障害を有する場合は生涯にわたる介護と支援が必要となりますが、適切な療育環境下では身振りや単語を用いたコミュニケーション能力を獲得し、情緒的に安定した生活を送るお子さんもいます。

寿命について、まとまった数字は報告されていません。Uniqueの冊子では、会員の子どもで亡くなった人はおらず、文献では2歳で亡くなった赤ちゃん（約1世代前の報告）と、生後6か月で心不全のため亡くなった赤ちゃんが記されています[14]。重い心疾患や飲み込みの障害、下垂体のホルモン不足（とくに副腎皮質ホルモンの不足）を早く見つけて治療することが、命を守るうえで大切です。

6. 遺伝カウンセリングと再発リスク

14q22欠失症候群は表現型の幅が広く、予後予測が容易ではありません。遺伝カウンセリングを通じて、ご家族が病気を正確に理解し、納得のいく決断ができるよう中立的な情報提供を行うことが、医師の重要な役割です。

6.1 カウンセリングで伝えるべきポイント

• 欠失範囲と症状の関係：含まれる遺伝子（OTX2・BMP4・SIX系）によって症状の重症度が変わる
• 表現型の多様性：軽症から致死的なものまで幅広いスペクトラム
• 予後の不確実性：同じ欠失でも経過は個人ごとに異なる
• 両親の検査：新生突然変異か遺伝かを判定し再発リスクを評価
• 支援体制：多職種チーム・療育・社会福祉制度・国際的な家族会の紹介

6.2 再発リスク

6.3 最新の研究動向｜2024〜2025年

本症候群を取り巻く遺伝学研究は近年も進展しています。2025年には、14番染色体長腕の末端を含む欠失（14q末端欠失症候群）が親から子へ受け継がれた家系が報告されています[10]。14q22-q23の欠失そのものの報告ではありませんが、両親の染色体検査が大切なことを示す報告です。

また2024年には、本症候群と逆の現象である14q22.3領域の重複（OTX2遺伝子を含む）を持つ6歳の女児が、小児悪性脳腫瘍の一種である髄芽腫を発症したケースが報告されました。OTX2は髄芽腫の発癌ドライバー遺伝子としても知られており[12]、遺伝子のコピー数が「欠失して過少」でも「重複して過剰」でも中枢神経系に影響しうることをうかがわせる報告です。ただし、この女の子は発達の遅れのある母親から重複を受け継いでおり、この重複と髄芽腫の組み合わせは2例目の報告で、関係をはっきりさせるにはさらに研究が必要とされています[11]。染色体の一部が増える病気の全体像は微小重複症候群、14番染色体の長腕が増える場合は14q重複で解説しています。

7. 出生前診断｜14q22欠失症候群はNIPTでわかる？

当院の東京のNIPT（新型出生前診断）では、14q22欠失（14q22del）は、双子マックスプランとインペリアルプランで調べる92種類の微小欠失・重複に含まれています。この2つのプランでは、あわせて5Mb以上の欠失・重複を全染色体で調べます。スタンダードプランの6種類7疾患、プレミアム・ダイヤモンドプランの12種類の微小欠失には14q22は入っていません。調べるのは染色体の一部が欠ける変化（欠失）で、OTX2・BMP4・SIX1・SIX6の遺伝子1つの変化（点の変化）は、どのプランの単一遺伝子の一覧にも入っていません。陽性なら羊水検査・絨毛検査でCMAを行うことで確定診断ができ、確定検査は院内で受けられます。ただし、出生前に見つけることが常にご家族の利益になるとは限らないため、検査前後の遺伝カウンセリングが不可欠です。

7.1 出生前検査の種類と検出能力

7.2 ミネルバクリニックのNIPTプラン

ミネルバクリニックでは、ご家族のニーズに応じて複数のNIPTプランをご用意しています。14q22欠失を調べるのは、92種類の微小欠失・重複を調べる双子マックスプランとインペリアルプランです（双子マックスプランは性染色体の数の変化は調べません）。スタンダードプランの微小欠失は6種類7疾患（22q11.2・1p36・17p11.2・4p16・15q11.2-q13・5p15）、プレミアムプランとダイヤモンドプランの微小欠失は12種類（1p36・2q33・4p16・5p15・8q23q24・9p・11q23q25・15q11.2-q13・17p11.2・18p・18q22q23・22q11.2）で、14q22はどちらにも含まれません。インペリアルプランは最大155遺伝子202疾患の単一遺伝子の病気も調べますが、OTX2・BMP4は入っていません。インペリアルの単一遺伝子の検査では、検証データ（750例）で陽性的中率96.9%でした[18]。ただしこれは単一遺伝子の変化の数字で、14q22欠失のような微小欠失・重複は、数の異常（トリソミー）より陽性的中率が低め（項目により60〜70%程度）です。陽性のときは必ず確定検査で確かめます。NIPTはスクリーニング検査のため、陽性時は羊水検査・絨毛検査による確定診断が必要です。NIPTは妊娠9週から受けられます（6〜8週は臨床研究として受けられます）。

7.3 NIPTで陽性になったら：モザイクと確定検査

NIPTは、お母さんの血液に流れている胎盤由来のDNAを調べます。そのため、胎盤だけに染色体の変化がある胎盤限局性モザイク（CPM）では、NIPTが陽性でも赤ちゃんは正常なことがあり、反対に、赤ちゃんの一部の細胞だけに変化があるモザイクは見逃すことがあります。全染色体を調べるNIPTの大規模研究（TRIDENT研究）でも、よくある3つのトリソミー以外の変化が見つかった例の多くは胎盤だけの変化で、まれな常染色体トリソミー（RAT）の陽性はとくに胎盤限局性モザイクが多いと報告されています[17]。くわしくは限局性胎盤モザイクとまれな常染色体トリソミー（RAT）とはで解説しています。

陽性なら、絨毛検査（妊娠11〜13週）または羊水検査（妊娠15週から）とマイクロアレイで、赤ちゃんに本当に14q22欠失があるか、欠失の範囲にどの遺伝子が含まれるかを確かめます。結果は、主要な検査項目は3日以内に、マイクロアレイ検査は2週間ほどでわかります。確定検査は基本的に日曜日（月曜日が祝日のときは月曜日）に、院内で受けられます。NIPTを受ける方は全員が互助会（カトレア会・会費8,000円）に加入し、陽性となった場合の羊水検査・絨毛検査の費用が上限なしで補助されます。

7.4 無眼球症・小眼球症はエコーでわかる？

眼や手足の形の違いが妊娠中の超音波検査で見つかることもありますが、14q22欠失症候群では妊娠中に変わった所見がないことも少なくありません。Uniqueの冊子では、記録のある妊娠7件のうち5件は経過にとくに変わったことがなく、1件は妊娠30週で胎盤の血流の低下・単一臍帯動脈・胎動の減少から帝王切開になり、もう1件は妊娠33週の超音波で発育の遅れがみられました[14]。超音波だけで14q22欠失症候群と決めることはできないため、所見があればマイクロアレイを含む確定検査で原因を確かめます。小眼球症とNIPTの関係は小眼球症とNIPT検査で解説しています。

7.5 出生前診断で見つかった場合の対応

出生前に14q22欠失が見つかった場合、本症候群は表現型の幅が非常に広いため、胎児期の超音波所見だけでは将来の予後を正確に予測することが難しい場合があります。遺伝カウンセリングで欠失範囲・関与する遺伝子・表現型の幅・予後の不確実性を中立的に説明し、両親の検査で新生突然変異か遺伝かを判定、詳細超音波で眼の形成異常・脳の構造異常・心奇形・四肢異常などを精査します。下垂体低形成や重度心疾患が疑われる場合はNICUを備えた高次医療機関での出産を検討し、ご家族の不安や葛藤に寄り添い、決断を急がせない時間と環境を確保することが重要です。

7.6 ミネルバクリニックのサポート体制

ミネルバクリニックには臨床遺伝専門医が常駐しています。14q22欠失症候群を含む染色体微小欠失症候群について、出生前検査から結果説明、確定検査、その後のフォローまで一貫してサポートいたします。

• 全染色体スクリーニング対応：インペリアルプランと双子マックスプランでは、14q22欠失を含む92種類の微小欠失・重複と、5Mb以上の欠失・重複を全染色体で調べます
• 確定検査も院内で実施：羊水検査・絨毛検査も院内で実施可能、転院の必要なし
• 臨床遺伝専門医が担当：臨床遺伝専門医が検査前後の遺伝カウンセリングを直接担当
• 互助会：NIPTを受ける方は全員が互助会（カトレア会・会費8,000円）に加入し、陽性となった場合の羊水検査・絨毛検査の費用が上限なしで補助されます

よくある質問（FAQ）

まとめ

14q22欠失症候群（Frias症候群）は、14番染色体の長腕の14q22〜q23の一部が欠ける、とてもまれな隣接遺伝子症候群です。無眼球症・小眼球症、下垂体の低形成による成長ホルモン不足、多指症などの手足の形の違いが代表的で、欠失に含まれるOTX2・BMP4・SIX1・SIX6などで症状の出方が変わります。診断の決め手は染色体マイクロアレイ検査で、両親の検査で新たに起きた変化か受け継いだ変化かを確かめることが、次の妊娠の見通しを考える第一歩です。寿命や予後は一律には言えず、心臓・飲み込み・ホルモンの問題を早く見つけて治療することが大切です。当院のNIPTでは、双子マックスプランとインペリアルプランで調べる92種類の微小欠失・重複に14q22欠失が含まれ、陽性なら絨毛検査・羊水検査まで院内で受けられます。

参考文献

• [1] Orphanet – 14q22q23 microdeletion syndrome (ORPHA:264200) [外部サイトへ]
• [2] GARD – Frias syndrome [外部サイトへ]
• [3] New insights into the phenotypic spectrum of 14q22q23 deletions: a case report and literature review. PMC [外部サイトへ]
• [4] Anophthalmia, Global Developmental Delay, and Severe Dysphagia in a Young Girl With 14q22q23 Microdeletion Syndrome. PubMed [外部サイトへ]
• [5] Deletion at 14q22-23 indicates a contiguous gene syndrome comprising anophthalmia, pituitary hypoplasia, and ear anomalies. PubMed [外部サイトへ]
• [6] Interstitial deletion 14q22.3-q23.2: genotype-phenotype correlation. PubMed [外部サイトへ]
• [7] Anophthalmia, hearing loss, abnormal pituitary development and other 14q22 deletion features. PMC [外部サイトへ]
• [8] A novel 14q13.1–21.1 deletion identified by CNV-Seq in a patient with brain-lung-thyroid syndrome, tooth agenesis and immunodeficiency. PMC [外部サイトへ]
• [9] A distinct neurodevelopmental syndrome with intellectual disability, autism spectrum disorder, characteristic facies, and macrocephaly is caused by defects in CHD8 (Zahir-Friedman syndrome). PubMed [外部サイトへ]
• [10] Familial inheritance of 14q terminal deletion syndrome and review of the literature (2025). PubMed [外部サイトへ]
• [11] 14q22.3 duplication including OTX2 in a girl with medulloblastoma: A case report with literature review (2024). PubMed [外部サイトへ]
• [12] OTX2 is critical for the maintenance and progression of classic medulloblastoma. PMC [外部サイトへ]
• [13] Syndromic microphthalmia type 5 – Orphanet [外部サイトへ]
• [14] 14q deletions between 14q22 and 14q32 – Rarechromo.org (Unique) [外部サイトへ]
• [15] Verma AS, FitzPatrick DR. Anophthalmia and microphthalmia. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:47. [DOI 10.1186/1750-1172-2-47]
• [16] 日本遺伝学会. 遺伝学用語改訂について（2017年9月11日）. [日本遺伝学会]
• [17] Van Opstal D, van Maarle MC, Lichtenbelt K, et al. Origin and clinical relevance of chromosomal aberrations other than the common trisomies detected by genome-wide NIPS: results of the TRIDENT study. Genet Med. 2018;20(5):480-485. [DOI 10.1038/gim.2017.132]
• [18] Chen S, Xu W, Zhang L, et al. Expanded noninvasive prenatal screening for dominant single-gene disorders: proof-of-concept, performance, and challenges. Am J Obstet Gynecol. 2025;233(6):673.e1-673.e21. [DOI 10.1016/j.ajog.2025.06.043]

関連記事

14番染色体の領域と疾患のリストに戻る