若年性骨髄単球性白血病

ホーム東京・ミネルバクリニック取扱い遺伝子検査遺伝性疾患リスト遺伝性疾患リストさ行若年性骨髄単球性白血病

(更新日：2024/02/01)

疾患概要

?Juvenile myelomonocytic leukemia 　若年性骨髄単球性白血病（表現型と遺伝子型の関係が確定していない） 607785607785 SMu ,　AD　 3

若年性骨髄単球性白血病（Juvenile myelomonocytic leukemia；JMML）は、染色体11q23に位置するCBL遺伝子の生殖細胞系列のヘテロ接合体変異が原因で発症する可能性があります。
この関連性は科学的な証拠に基づいており、JMMLに関連する特定の遺伝子変異についての情報を提供するために番号記号（#）が用いられています。
このような変異を持つ家系が少なくとも1つ報告されています。
この情報は、JMMLの遺伝的要因を理解する上で重要であり、病気の診断や治療法の開発に役立つ可能性があります。JMMLは子どもに発症する比較的稀な白血病であり、その原因となる遺伝子変異の特定は研究の重要な部分です。

若年性骨髄単球性白血病（JMML）に関する概要の要点は次のとおりです。

JMMLは、侵攻性の小児骨髄異形成症候群（MDS）/骨髄増殖性疾患（MPD）で、造血幹細胞コンパートメントでの悪性転換が特徴です。
小児骨髄異形成症候群の約30％、白血病の2％を占めます。
造血幹細胞移植（HSCT）を行わない場合、進行性で急速に致死的となることが多いですが、一部の患者では治療なしで臨床経過が安定することもあります。
JMMLは、慢性骨髄単球性白血病（CMML）と類似していますが、発症が早いです。
JMMLとCMMLは、RASシグナル伝達経路に影響を及ぼす変異が多く、GM-CSFによる刺激に対して過敏性を示します。これはSTAT5の過リン酸化を引き起こします。
この概要は、JMMLの特徴、流行率、治療の必要性、および遺伝的背景に関する重要な情報を提供しています。

遺伝的不均一性

若年性骨髄単球性白血病の遺伝的不均一性

JMMLの約60％の症例では、PTPN11（176876）、KRAS（190070）、NRAS（164790）といった遺伝子の体細胞変異によって、RAS/MAPKシグナル伝達経路が調節されています。さらに、Lohらの研究によれば、JMML患者の約10〜15％においては、CBL遺伝子に生殖細胞変異と体細胞変異の両方が認められています。また、GRAF遺伝子（ARHGAP26；605370）の体細胞変異もJMML患者で見つかっています。

神経線維腫症I型（NF1；162200）の小児は、NF1遺伝子（613113）の生殖細胞系列変異により、JMMLの約10〜15％の症例が発生するとされています。さらに、PTPN11、KRAS2、CBL遺伝子の生殖細胞系列変異によって発症するヌーナン症候群（NS1、163950；NS3、609942）やヌーナン症候群様障害（NSLL；613563）の患者も、JMMLを発症するリスクが高いとされています。

これらの研究結果は、JMMLの遺伝的不均一性を示しており、様々な遺伝子変異が病気の発症に関与していることを示しています。この情報は、JMMLの診断や治療の選択において重要な意味を持ちます。

慢性骨髄単球性白血病の遺伝的不均一性

臨床的特徴

この文章は、Pathakら（2015）による白血病の家族症例の報告について要約しています。

4人の患者が生後数年で白血病を発症した家族が報告されました。
1人の患者は生後16ヶ月で亡くなりましたが、他の3人は35年間追跡されました。
診断はレトロスペクティブに行われ、JMML（若年性骨髄単球性白血病）と一致しました。
2人の患者は成人期まで血液学的異常が持続し、3人目は脾腫が持続しました。
ヌーナン症候群に一致する臨床的特徴はなかったが、1人の患者には異形顔貌がありました。
その他の家族には、急性骨髄単球性白血病、脾腫、多クローン性ガンマグロブリン血症、単球増加などの症状が見られました。

この報告は、一部の家族における白血病の発症とその臨床的特徴に関する重要な情報を提供し、遺伝的要因や疾患の進行についての理解を深めるものです。

細胞遺伝学

細胞遺伝学に関する解説

Rossら（1998年）は、慢性骨髄単球性白血病（CMML）の患者でt(5;7)(q33;q11.2)の染色体転座を持つケースにおいて、HIP1遺伝子（601767）と血小板由来増殖因子β受容体遺伝子（PDGFRB; 173410）の融合を発見しました。この研究では、7q11.2に位置するHIP1遺伝子と5q33に位置するPDGFRB遺伝子が融合したキメラ転写産物が同定されました。融合遺伝子はHIP1のアミノ酸1〜950をコードし、PDGFRB遺伝子の膜貫通ドメインとチロシンキナーゼドメインとインフレームで結合していましたが、このPDGFRB/HIP1の転写産物は実際には発現していませんでした。融合タンパク質産物は、マウスの造血細胞株で発現させたところ、180kDのタンパク質として現れ、構成的にチロシンリン酸化されていました。さらに、この融合遺伝子はマウス造血細胞株をインターロイキン-3非依存性増殖に変化させました。

一方、Magnussonら（2001年）は、CMMLと後天性t(5;17)(q33;p13)転座を持つ別の患者において、PDGFBR遺伝子の5-プライム部分とインフレームで融合した新しいパートナーとしてrabaptin-5（RABEP1; 603616）を発見しました。この融合タンパク質は、PDGFRBの膜貫通ドメインと細胞内チロシンキナーゼドメインに融合したネイティブなラバプチン-5の85％以上を含んでいました。ラバプチン-5は、初期エンドソーム融合に必須かつ律速成分です。この新しい融合タンパク質は、成長制御に関わる2つの重要な経路を結びつけるものでした。

分子遺伝学

ヌーナン症候群とJMMLに関連する変異

この文章は、ヌーナン症候群と若年性骨髄単球性白血病（JMML）に関連する変異についての複数の研究を要約しています。主要なポイントは以下の通りです。

Tartagliaら（2003）は、PTPN11の生殖細胞系列変異がJMMLを伴うヌーナン症候群-1（NS1）を引き起こし、PTPN11の体細胞変異が孤立性JMMLに関連することを示しました。
Jongmansら（2005）は、PTPN11遺伝子に変異を持つヌーナン症候群と軽症のJMML患者を報告しました。
Schubbertら（2006）は、ヌーナン症候群-3（NS3）で、JMML様の骨髄増殖性障害を示した女性を報告しました。この患者はKRAS遺伝子の変異を持っていました。
De Filippiら（2009）は、乳児期にJMMLを示したがヌーナン症候群（NS6）の特徴を持たない男児を報告しました。この患者はNRAS遺伝子にde novo生殖細胞系列ヘテロ接合体変異を有していました。
Perezら（2010）は、ヌーナン症候群様疾患の3人の患者からCBL遺伝子の生殖細胞系列変異を同定しました。
Lohら（2009）は、JMML患者の白血病検体からCBL遺伝子の変異を同定し、これらの変異が白血病細胞に選択的な利点を与えることを示しました。

これらの研究は、ヌーナン症候群とJMMLにおける遺伝的変異の多様性とその臨床的意義を示しており、これらの疾患の診断と治療に対する新たな洞察を提供しています。

孤立性若年性または慢性骨髄単球性白血病

孤立性若年性または慢性骨髄単球性白血病の遺伝的研究に関する解説

Pathakら（2015年）は、若年性骨髄単球性白血病（JMML）を発症した家族3人から、CBL遺伝子にヘテロ接合性のミスセンス変異（Y371C; 165360.0009）を同定しました。この変異はエクソームシークエンシングで見つけられ、サンガーシークエンシングで確認されましたが、JMMLを発症していない家族4人にも見られ、不完全浸透性を示していました。構造モデリングによると、この変異はタンパク質のユビキチン化を可能にするコンフォメーションを変異タンパク質が取る能力を奪うと予測されました。

Matsudaら（2007年）は、11人の若年性骨髄単球性白血病患者の白血球から、KRAS遺伝子とNRAS遺伝子の複数の体細胞ヘテロ接合体変異を同定しました。これらの患者は80人の小児JMML患者のコホートから選ばれました。

Jankowskaら（2009年）は、骨髄増殖性疾患/骨髄異形成症候群（MDS/MPD）患者において、体細胞コピー数ニュートラルヘテロ接合性喪失（LOH）と4q24染色体欠失の再発領域を特定し、慢性骨髄単球性白血病（CMML）の17例中6例でTET2遺伝子の体細胞変異を同定しました。Abdel-Wahabら（2009年）も、CMMLの69例中29例（42％）にTET2遺伝子の体細胞変異を発見しました。

Gelsi-Boyerら（2009年）は、44例の慢性骨髄単球性白血病サンプルのうち19例（43％）にASXL1遺伝子の体細胞突然変異が存在することを明らかにし、これが骨髄性悪性腫瘍における腫瘍抑制因子として機能する可能性を示唆しました。

Lohら（2009年）は、CMML患者の44検体中4検体からCBL変異を発見しました。Muramatsuら（2010年）は、JMML患者49例中4例の白血病細胞で11q23の片親ダイソミーを同定し、49例中5例（10％）にCBL遺伝子の体細胞変異が見られました。

Klinakisら（2011年）は、CMML患者の一部で新規の体細胞不活性化Notch経路変異を同定し、これがマウスの造血幹細胞で顆粒球／単球前駆細胞の異常蓄積やCMML様疾患を引き起こすことを発見しました。

坂口ら（2013年）は、JMML患者13人の全ゲノム塩基配列決定と、92の腫瘍サンプルについて8つの標的遺伝子のディープシーケンスを行い、JMMLはRAS経路の関与する遺伝子変異の少なさが特徴であることを示しました。また、SETBP1およびJAK3変異が一般的な二次変異の標的であることを発見しました。

除外研究

この文章は、JMML（若年性骨髄単球性白血病）の原因としてのSIPA1遺伝子変異の可能性に関する研究を要約しています。要点は次のとおりです：

吉田ら（2008）は、KRAS、NRAS、PTPN11遺伝子に変異のないJMML患者から得た16検体を分析しました。
この研究では、SIPA1遺伝子（602180）の変異がJMMLの原因として除外されました。
この研究は、JMMLの原因を特定するための遺伝的調査の一環として行われ、SIPA1遺伝子がJMMLの原因ではないことを示しています。JMMLの原因究明は複雑であり、複数の遺伝子が関与している可能性があるため、このような除外研究は重要です。

遺伝子型と表現型の関係

遺伝子型と表現型の相関についての研究は、特定の遺伝子変異が疾患の進行や治療反応にどのように影響するかを理解する上で重要です。Matsudaら（2007年）とFlothoら（2008年）の研究は、特にNRASまたはKRAS遺伝子の特定の変異（G12S）と慢性骨髄性白血病（CML）や少数骨髄疾患（JMML）の進行に関連しています。

Matsudaら（2007年）の研究:
NRASまたはKRAS遺伝子のG12S変異を有する患者3人について報告。
これらの患者は集中治療や造血幹細胞移植を受けず、血液学的異常が自然に2～4年間改善した。
Matsudaらは、G12S RAS遺伝子変異が軽度の経過と相関している可能性を示唆し、化学療法を行わない経過観察を推奨した。

Flothoら（2008年）の研究:
Matsudaらの推奨を時期尚早とした。
診断後3年以内に造血幹細胞移植を受けなかったJMML患者50人を検討。
このグループの7人中6人はG12S以外のRAS変異を有していた。

これらの研究は、RAS遺伝子の特定の変異（G12S）が病気の軽度の経過と関連している可能性を示唆していますが、Flothoらの研究は、この変異が全ての患者において治療の方針を変えるべきかどうかについては慎重な評価を求めています。JMMLのような疾患では、異なる遺伝子変異が異なる臨床経過を示すことがあり、個々の患者に対する治療戦略を決定する際にこれらの情報が考慮されるべきです。遺伝子変異と病気の進行の相関を理解することは、個別化医療の実現において重要な役割を果たします。