短肋骨胸郭異形成症3

DYNC2H1

SHORT-RIB THORACIC DYSPLASIA 3 WITH OR WITHOUT POLYDACTYLY; SRTD3

窒息性胸郭異形成症候群（別名：ジュンヌ症候群）は、骨の成長に関する遺伝性の障害で、特徴的な骨格異常を伴います。主な症状には、胸郭の狭小化、肋骨の突出、腕や脚の骨の短縮、低身長、多指症（指や足指が通常より多く生える）が含まれます。また、鎖骨や骨盤の異常、円錐状の長骨先端も見られます。

多くの乳児は、狭い胸郭によって肺の成長が制限され、生命を脅かす呼吸障害を経験します。重症の場合、乳児期や幼児期に死亡することもありますが、最初の数年を乗り越えた患者では、呼吸の問題が年齢とともに改善する傾向があります。軽度の場合、骨格異常や呼吸障害が比較的軽く、思春期や成人期まで生存することも可能です。

一部の患者は、腎機能不全、心臓欠陥、気道狭窄（声門下狭窄）などの生命を脅かす合併症を発症するリスクがあります。その他、肝疾患、膵嚢胞、歯の異常、視力低下を伴う網膜変性などの症状が現れることもあります。

短肋骨胸郭異形成症3型（SRTD3）は、常染色体劣性遺伝の骨格筋疾患であり、狭小化した胸郭、短肋骨、短縮した管状骨、および「三叉」状の寛骨臼蓋が特徴です。この疾患は11q22のDYNC2H1遺伝子（603297）におけるホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされることが確認されています。また、DYNC2H1と
遺伝子（604588）における2遺伝子の突然変異がSRTDの原因になる可能性も示されています。

SRTDには、エリス・ファン・クリーベルド症候群や、ジュンヌ症候群（窒息性胸郭ジストロフィー）、短肋多指症候群、マインツァー・サルディーノ症候群など、さまざまな病型が含まれます。多指症は個々の症例で異なり、内臓の異常や骨幹端の形状により、表現型が重複することがあります。骨格以外の合併症には、口唇口蓋裂、脳や目、心臓、腎臓、肝臓、膵臓、腸、生殖器などの異常が含まれます。重症のSRTDでは、胸郭の制限による呼吸不全が新生児期に致死的な結果を招くことがあり、一部の型では生命を維持することが可能です。

この疾患は、頭蓋外胚葉異形成症（センセンブレナー症候群）と表現型が重複することがあります。

短肋骨胸郭異形成症の遺伝的多様性については、SRTD1（208500）を参照してください。

SaldinoとNoonan（1972年）は、重度の胸部異形成、四肢の欠如、長い骨の低形成、複数の先天性内部異常を持つ2人の死産した女性の双子と、無関係な死産児について記述しています。双子の1人の兄弟姉妹には、3つの四肢に軸後性多指症があり、右手に6本、左手に7本、左足に6本の指がありました。別の兄弟姉妹には手の指が7本あり、爪床はあるものの爪はありませんでした。足には未発達な5本の指があり、こちらも爪床はあるが爪はありませんでした。四肢は非常に短く、ヒレのようで、管状骨の著しい骨幹端異形成が見られました。頭蓋、脊椎、骨盤、手足の骨の骨化は不完全で、管状骨は短く、骨幹端が非常に不整でした。SaldinoとNoonan（1972年）は、これらの患者の骨盤がエリス・ファン・クリーベルド症候群や窒息性胸郭ジストロフィーの患者と似ており、小腸骨と骨棘が寛骨臼屋根から内側および外側に突出していることを指摘しました。また、この兄弟姉妹には多発性腎嚢胞、大血管転位、消化管や泌尿生殖器系の閉鎖性異常が見られました。SaldinoとNoonan（1972年）は、この症例がEVCおよびATDに類似した新しい奇形症候群（SRPS I）であると提唱しました。

リチャードソンら（1977年）は、SaldinoとNoonan（1972年）が記述した兄弟と同様の表現型を持つ兄弟について報告しています。

Vermaら（1975年）は、9回の妊娠のうち6回で、重度の胸郭ジストロフィー、軸骨幹型ミクロメリア、軸後性多指症、そして男性に見られる性器異常を伴う短肢致死性小人症を患った近親婚家族について記述しました。Vermaら（1975年）は、この兄弟姉妹の疾患がSaldinoおよびNoonan（1972年）が報告したものと類似した独立した疾患であると示唆しました。

Naumoffら（1977年）は、胸郭の狭窄による周産期窒息で死亡した3人の患者について、新しいタイプの短肋多指症候群（SRPS III）である可能性を指摘しました。彼らは文献上にも同様の3例があると報告し、患者1と2は兄弟姉妹で、Vermaら（1975年）が報告した疾患が彼らの患者のものと同一である可能性があると示唆しました。

Yangら（1980年）は、SRPS IIIの症例において、これまで報告されていないPAS陽性でジアスターゼ抵抗性の細胞質内封入体の存在を確認しました。彼らはSRPS Iの患者に見られるcloacalの発育異常が、SRPS IIIでは13例中1例のみであることを発見しました。

Sillence（1980年）は、SRPSのII型とIII型の間に見られる相違は、多様性によるものであり、異質性によるものではないと示唆しました。この意見にはSpranger（1981年）も同意しています。

Bernsteinら（1985年）は、非血縁の3つの家族から4例の短肋多指症候群を報告し、これらがIII型と最も一致していることを指摘しました。また、彼らは3つのタイプの対立遺伝子に関する疑問を提起し、特にSRPS IとSRPS IIIの表現型の重複に注目しました。すべての症例で性分化異常が見られ、46,XYの核型を持つ2例は表現型が女性であった一方で、2例は性器が不明瞭でした。

Martinez-Friasら（1993年）は、スペインの先天性奇形に関する共同研究で、短肋多指症候群と致死性SRPSの4つの既知の型と重複する特徴を持つ2人の無関係な乳児を報告しました。そのうちの1人は、報告されている中で最も重篤なSRPSの放射線学的所見を示しました。彼らは、この疾患群が独立した疾患ではなく、連続スペクトラムを構成している可能性があることを再度提起しました。また、Sarafoglouら（1999年）は、異なるサブタイプが単一の疾患ではなく、表現型の多様性を持つスペクトラムであると支持しました。

Wuら（1995年）は、3回の連続した妊娠で4人の短肋多指症候群の乳児を出産した家族を報告しました。1回の妊娠では双子でした。2回目と3回目の妊娠では出生前の超音波検査でこの症候群が確認され、最初の男性乳児には短顔、低形成胸郭、短肢、肋骨、多指症、陰茎欠如が見られ、出生後まもなく死亡しました。影響を受けた女性双生児も同様の特徴を示しましたが、症状は軽度でした。最後の男性新生児も重度の影響を受け、染色体性別が修飾因子である可能性が示唆されました。Wuら（1995年）は、最初の症例と4番目の症例がSRPS IIIに最も類似しており、一方、双生児はMarecら（1973年）が記述したSRPS Iに類似していると示唆しました。

Yangら（1987年）は、窒息性胸郭ジストロフィー患者8人の臨床病理学的調査を通じて、ATD（窒息性胸郭ジストロフィー）には2つのタイプがあることを示唆しました。タイプ1は、X線検査で骨幹端が不規則であり、組織病理学的には軟骨と骨の接合部が不規則で、骨端軟骨の増殖が不均一であることが特徴です。一方、タイプ2は、X線写真で骨幹端が滑らかで、組織病理学的には軟骨と骨の接合部が滑らかであり、骨端全体が退化して無秩序な状態を示します。著者らは、タイプ1のATDが短肋多指症候群タイプIII（SRPS III）と似ていることに注目しました。

Hoら（2000年）は、軽度のジュヌー症候群を発症した2人の兄弟と、致死性のSRPS IIIを発症した2人の少年の父方の従兄弟と母方の叔母の結婚によって生まれた死産した男性新生児がいる家族について報告しました。著者らは、これらの病態が単一の疾患のバリエーションである可能性を指摘し、家族内での多様な表現型は遺伝子発現に対する修飾遺伝子座の影響を反映している可能性を示唆しました。

Dagoneauら（2009年）は、窒息性胸郭ジストロフィー（ATD）および短肋多指症候群III型（SRPS III）の分子基盤を調査し、ATDの3家族とSRPS IIIの2家族を特定しました。研究対象となった基準は、短肋および狭い胸郭、三叉寛骨蓋、小さな手足、短縮した長骨でした。ATD患者の3家族にはモロッコの近親婚の大家族1家族と、フランス在住の非近親婚の2家族が含まれており、合計5人の患者がいました。1家族では子供が呼吸困難で死亡し、叔母の妊娠は胸郭の著しい狭窄により28週で中絶されました。別の家族では、2回の妊娠が胸郭の狭窄によって中断されました。3家族目の患者は、報告時点で19歳であり、目、肝臓、腎臓に異常は見られませんでした。SRPS IIIの2家族では、4人の胎児が妊娠20週前に診断され、妊娠が中断されました。

Schmidtsら（2013年）は、遺伝子解析によりATDが確認された19家族29人の患者を報告しました。臨床経過は、肋骨の短縮による狭い胸郭、剣状の鎖骨、側弯症、および大腿骨を中心とした長骨の短縮が特徴的でした。肋骨短縮や呼吸障害の程度には家族内でもばらつきがありました。多指症は1例のみであり、その例では軸後性の単指多指症が見られました。幼少期には四肢の短縮や低身長が一般的でしたが、大部分の患者は思春期または成人期までに正常な身長に達しました。腎臓、網膜、肝臓の異常は稀で、ほとんどの患者に骨格以外の異常は見られませんでした。

Badinerら（2017年）は、短肋多指症候群I型と最も一致する重度の表現型を示した3人の患者を報告しています。3人とも胎児期から発症し、狭い胸郭、多指症、腹水、胎児水腫が見られました。また、心血管、消化器、腎臓、生殖器の異常も確認されました。頭蓋顔面異常としては、2例に口唇口蓋裂がありました。X線検査では、頭蓋骨、中手骨、中足骨、すべての指骨の骨化が遅れており、脊椎の低形成や椎間板腔の拡大も認められました。上下肢の長骨は全て短縮しており、肋骨は11本のみ確認され、その全てが水平で非常に短かったです。腸骨の高さは減少し、幅が増加していました。下肢では、脛骨は卵形で、腓骨は未発達または欠如していました。

Dagoneauら（2009年）は、近親婚率の高いモロッコの大家族において、連鎖解析とマイクロサテライトマーカー解析を実施し、ATD（窒息性胸郭ジストロフィー）の表現型を11q14.3-q23.1染色体上の領域にマッピングしました。この領域は、D11S4175が動原体側、D11S1893がテロメア側の境界となる20.4 Mbの範囲であり、その中には85個の遺伝子が含まれています。

Dagoneau ら（2009年）およびSchmidts ら（2013年）が報告した家系におけるATD/SRPSの伝達パターンは、常染色体劣性遺伝と一致していました。

窒息性胸郭ジストロフィーは、10万人から13万人に1人の割合で発症すると推定されています。

DYNC2H1遺伝子における50以上の突然変異が、窒息性胸郭異形成症候群（ATD）と関連していることが確認されています。この症候群は、小さな胸郭、短い肋骨、腕や脚の骨の短縮といった特徴を持つ骨成長の遺伝性障害です。ATDの患者の約半数が、DYNC2H1遺伝子の変異によるものです。
これらの突然変異の多くは、DYNC2H1タンパク質のアミノ酸の1つを変化させ、その結果、ダイニン-2複合体が正常に機能できなくなります。変異により、線毛の先端から基部への繊毛内輸送（IFT）が妨げられ、先端に物質が蓄積します。IFTの障害は、骨の発育に重要なシグナル伝達経路、特にソニックヘッジホッグ経路を変化させ、これが骨成長異常の原因と考えられています。
また、一部のATD患者では、腎臓や肝臓、網膜など他の組織にも異常が見られることがありますが、DYNC2H1遺伝子の変異による場合には、通常、骨の成長問題に限定されることが多いです。この違いの原因はまだ明らかになっていません。

▼出生前診断
MeiznerとBarnhard（1995年）は、21歳のベドウィン族の女性において、妊娠20週の定期超音波検査で短肋多指症候群III型（SRPS III）と診断した症例を報告しています。超音波検査では、肩甲骨上端の拡大、骨端の隆起、軸後性多指症、短縮した肋骨が確認されました。著者らは、以下のような特徴を指摘しています。SRPS Iには多発性嚢胞腎と骨幹端の突出が見られ、SRPS IIでは口唇口蓋裂、多発性嚢胞腎、脛骨の不均衡な短縮が特徴的であり、肩甲骨の後端異常と先天性心疾患がエリス・ファン・クレヴェルド症候群の特徴であると示唆しています。

Dagoneauら（2009年）は、窒息性胸郭ジストロフィー（ATD）の研究において、20.4 Mbの重要な領域に位置する遺伝子の中で、**DYNC2H1**が細胞質ダイニン複合体のサブユニットをコードしていることから、有力な候補遺伝子と考えました。著者らは、DYNC2H1遺伝子の全エクソン90の塩基配列を解析し、モロッコ人患者2名において2つのホモ接合性ミスセンス変異（M1991LおよびM3762V）を特定しました。これらの変異は疾患と共優性遺伝し、対照染色体210本では確認されませんでした。さらに、常染色体優性遺伝ではない2つの家族において、複合ヘテロ接合性のミスセンス変異およびナンセンス変異を4つ発見しました。また、短肋多指症III型（SRPS III）の臨床診断を受けた2家族にもDYNC2H1の複合ヘテロ接合性変異が確認されました。これにより、ATDとSRPS IIIが繊毛症群に属する単一疾患のバリアントであることが示唆されました。

Merrillら（2009年）は、SRPS IIIと診断された患者において、DYNC2H1遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合性のミスセンス変異やナンセンス変異を特定しました。

Thielら（2011年）は、短肋多指症II型（マジェフスキー症候群）と診断された患者で、DYNC2H1およびNEK1遺伝子にミスセンス変異をヘテロ接合で発見しましたが、どちらの遺伝子にも2つ目の変異は見つからず、患者は2つの遺伝子による2アレル性表現型であると考えられました。

El Hokayemら（2012年）は、短肋多指症II型と診断された7例の無関係な症例についてDYNC2H1遺伝子の解析を行いました。これらの症例はすべて妊娠中絶または新生児死亡のケースであり、NEK1遺伝子（604588）が除外されました。その結果、7例中4つの家族でDYNC2H1遺伝子に複合ヘテロ接合性変異が確認されました（例：604588.0017-604588.0020）。この発見は、DYNC2H1遺伝子が短肋多指症II型の発症に関与していることを示唆しています。

Schmidtsら（2013年）は、SNPマッピング、エクソームシーケンス、サンガーシーケンスを組み合わせて、DYNC2H1遺伝子の34の変異を特定しました。これらの変異は、臨床診断で窒息性胸郭ジストロフィー（ATD）と診断された57家族のうち19家族（33%）に属する71人の患者のうち29人（41%）から見つかりました。ほとんどの変異は特定の家族に固有の「プライベート変異」で、1つの家族でのみ発生していました。これらのバリアントは、遺伝子全体に広がっており、13の終止変異と21のミスセンス変異が含まれていました。特に、いくつかのミスセンス変異は、遺伝子の機能ドメインに集中していました。

すべての変異はホモ接合性または複合ヘテロ接合性の形で発生しており、2つの終止変異を持つ患者はいませんでした。これにより、ATDのヒト表現型が少なくとも部分的に低形成であることが示唆されました。興味深いことに、2人の患者はDYNC2H1遺伝子に3つの病的変異を持っていましたが、機能研究は実施されていません。

患者の線維芽細胞を調べたところ、順行性タンパク質であるIFT57（606621）およびIFT88（600595）が線毛の先端に蓄積していることが確認され、逆行性線毛輸送（IFT）の欠陥があることが示唆されました。ただし、この細胞欠陥の程度は患者ごとに大きく異なっていました。線毛の長さや数は対照群と同様であったことから、DYNC2H1変異がATDの最も一般的な原因であることが強く示唆されました。患者は主に北欧またはトルコ出身でした。

バディナー氏らは、エクソームシーケンスを用いて、短肋多指症I型に最も一致すると考えられる重篤な表現型を示す3名の患者を特定しました。この3名の患者は全員、DYNC2H1遺伝子に複合ヘテロ接合性変異を持っており、5つの変異は高度に保存されたアミノ酸残基におけるミスセンス変異で、1つはヌル変異（機能を完全に失う変異）でした。これらの変異はいずれも非常にまれで、そのうち4つは、これまで公共の配列データベースや短指多指症の患者において報告されたことがありませんでした。

この発見は、DYNC2H1遺伝子の変異が短肋多指症I型の重篤な表現型に寄与している可能性を強く示唆しており、特に保存された領域のミスセンス変異やヌル変異が疾患の発症に重要な役割を果たしていることが示されています。

短肋多指症候群（SRPS）は、肋骨の著しい短縮、四肢の短縮、多指症、そして心臓、腸、生殖器、腎臓、肝臓、膵臓などの主要な臓器における複数の異常が特徴の、常染色体劣性の致死性骨格異形成症候群に分類される一群の疾患です。SRPSには表現型の重複があり、異なる形態のSRPSの間で共通する特徴が見られます（ElciogluとHall、2002年）。現在、SRPSには5つのタイプが区別されています：SRPS I（サルディーノ・ヌーナン型）、SRPS II（マジェフスキー型）、SRPS III（ヴァーマ・ナウモフ型）、SRPS IV（ビーマー・ランガー型）、SRPS V（エルシオールおよびホール、2002年；Millら、2011年）。

ATD（窒息性胸郭ジストロフィー）とSRPS III型は、Ellis-van Creveld症候群の重症型であると考えられていましたが、Krakowら（2000年）は、この仮説を検証するため、ATDまたはSRPS III型の患者を有する7つの家族を対象に、4p上の**EVC**遺伝子領域のマーカーを用いて連鎖解析を行いました。その結果、2つの家族ではATDとSRPSの両方の症例が確認されましたが、EVC領域とこれらの表現型との連鎖は認められませんでした。

さらに、Uriosteら（1994年）は、EVCがマッピングされている4p16領域における遺伝子破壊がSRPS IIIの原因となる可能性を提起しました。しかし、Krakowら（2000年）の連鎖解析により、この領域がSRPS IIIの原因である可能性は1つの家族で否定されました。高嶺ら（2004年）は、SRPS IIIの無関係な10例の症例に対して、EVC1遺伝子（604831）の21のコーディングエクソンおよび隣接するイントロン配列のシークエンシングを行いましたが、病的と解釈される突然変異は発見されませんでした。これらの研究により、SRPS IIIとEVC遺伝子の関連は否定され、他の遺伝的要因が関与している可能性が示唆されました。

ASPHYXIATING THORACIC DYSTROPHY 3; ATD3
SHORT RIB-POLYDACTYLY SYNDROME, TYPE I; SRPS1
SALDINO-NOONAN SYNDROME
POLYDACTYLY WITH NEONATAL CHONDRODYSTROPHY, TYPE I
SHORT RIB-POLYDACTYLY SYNDROME, TYPE III; SRPS3
VERMA-NAUMOFF SYNDROME
POLYDACTYLY WITH NEONATAL CHONDRODYSTROPHY, TYPE III
SHORT RIB-POLYDACTYLY SYNDROME, TYPE IIB; SRPS2B
窒息性胸郭異形成症3型; ATD3
短肋多指症候群、I型; SRPS1
サリンドゥー・ノナン症候群
新生児軟骨異形成症を伴う多指症、I型
短肋多指症候群、III型; SRPS3
バーマ・ナウムオフ症候群
新生児軟骨異形成症を伴う多指症
短肋多指症候群、IIB型；SRPS2B

www.omim.org/entry/613091