疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
スミス・レムリ・オピッツ症候群（SLOS）は、常染色体劣性遺伝で発症する、精神発達障害と複数の先天性奇形を伴う代謝異常症候群です。従来は軽度の「タイプI」と重度の「タイプII」に分類されていましたが、実際には軽度から重度まで連続した症状を示すことがわかっています。SLOSは、コレステロール生成に関わる7-デヒドロコレステロール還元酵素の欠損によって引き起こされ、コレステロール生合成の最終段階が阻害されます。この発見により、SLOSはコレステロール代謝の異常に起因する疾患であることが明らかになり、他の遺伝子異常による奇形症候群とは異なる代謝異常症候群として認識されています。
SLOSの症状には、独特の顔立ち、小頭症、知的障害や学習障害、行動問題、特に自閉症に関連した特徴が多く見られます。また、心臓や肺、腎臓、消化器官、生殖器系の異常も一般的です。乳児期には筋緊張低下や摂食障害があり、成長が遅れます。ほとんどの患者に合指症（二つの指が癒合する）や多指症（余分な指や足の指）が見られ、外観上も特徴的な変化があります。
この疾患の研究は1994年に始まり、コレステロール代謝の障害が原因であることが判明しました。以前はSLOSはPallister-Hall症候群など他の奇形症候群と混同されることもありましたが、代謝異常が特定されたことで、これらとの区別が明確になりました。SLOSは、コレステロール生合成の異常による最初の先天性異常症候群として研究が進み、コレステロールの重要な役割が注目されています。
用語
臨床的特徴
SLOSは、胎児発育遅延、知的障害、低緊張、多指症、男性性器の異常、合指症、心臓、肺、腎臓、消化器官の奇形を伴います。特に第2および第3足指の合指症は特徴的な所見であり、Cowell（1978年）によると多くの患者で確認されています。その他の症例報告には、PinskyとDiGeorge（1965年）やBlairとMartin（1966年）による家族内発症例もあり、常染色体劣性遺伝が支持されています。
SLOSは、軽度の症例から重度の致死的な症例までさまざまです。Curryら（1987年）は、軸後多指症、心疾患、口蓋裂、白内障、ヒルシュスプルング病、単葉肺などを伴う「タイプII SLOS」を報告し、早期死亡が一般的であるとしています。さらに、Le Merrerら（1988年）は、「致死性先端性器矮小症」と呼ばれる表現型を提案し、極度の発育不全、顔面異常、内臓の奇形などの特徴を挙げています。
男性化不全もSLOSの特徴的な所見であり、Pattersonら（1983年）やGreeneら（1984年）は、正常なXY核型を持つにもかかわらず、外性器が女性型の症例を報告しています。このような場合、精巣や副腎に異常があり、胎児の発育に重要なステロイドホルモンの代謝に障害があると考えられます。McKeeverとYoung（1990年）は、胎児の副腎の発育不全がSLOSの一因となる可能性を指摘し、エストリオール値の低下や性転換、副腎肥大が観察されたことを報告しました。
さらに、Nowaczykら（1998年）は、軽度のSLOS症例を報告し、兄弟や従姉妹に中等度の知的障害と軽度の顔面異常、合指症が見られたと記述しています。これらの患者では、SLOS診断が遅れたことが、医療従事者の間でこの疾患に対する認識が低いことに起因している可能性が示唆されています。
現在までに、SLOSはコレステロール生合成の欠陥に基づく代謝障害であり、先天的な身体および発達異常が伴う症候群であることが明らかにされています。
その他の特徴
Atchaneeyasakulら（1998年）は、スミス・レムリ・オピッツ症候群（SLOS）の8人の小児を調査し、最も一般的な眼科的所見として、6人に眼瞼下垂が見られ、その重症度は軽度から中等度でした。また、視神経萎縮や視神経低形成が2例で確認されました。一方、AnsteyとTaylor（1999年）は、SLOSにおける光線過敏症の高い発生率を報告し、UVAに対する感受性が示唆されました。Anderssonら（1999年）は、副腎機能不全を伴うSLOS患者の症例を報告し、特に男性化不全や低ナトリウム血症がみられる新生児2例が、副腎代替療法中の心肺合併症で死亡しました。Nowaczykら（2001年）は、SLOS患者における鉱質コルチコイド欠損が副腎機能不全の原因であると指摘し、原因不明の持続性高血圧を伴う症例を報告しました。
さらに、Tierneyら（2001年）は、SLOS患者の行動パターンを評価し、感覚過敏、言語障害、自傷行為、自閉症スペクトラム行動などの特徴があると結論付けました。Sikoraら（2006年）は、自閉症診断尺度を用いてSLOSの子供の75％が自閉症スペクトラム障害を抱えていることを確認し、自閉症症状の重症度とコレステロール値に相関は見られなかったものの、コレステロール代謝と自閉症との関連性を示唆しました。
生化学的特徴
Tintら（1995年）は、SLOS患者33人を調査し、重症度と血漿コレステロール濃度が相関していることを発見しましたが、Cormier-Daireら（1996年）は別の調査で、血漿コレステロールとSLOSの重症度の間に相関を認めませんでした。Sheferら（1995年）は、SLOSホモ接合体の肝ミクロソームで、7-デヒドロコレステロールをコレステロールに変換する能力が大幅に低下していることを示し、SLOSにおける酵素欠損の正確な位置を明らかにしました。
Salenら（1996年）によると、SLOSはコレステロール生合成における異常を伴い、Sellerら（1997年）は、生化学的検査がこの疾患の診断に極めて有用であると指摘しました。さらに、ネクラソンらはSLOS患者間で生化学的な違いがあることを示し、これが異なる遺伝子変異に起因する可能性があると示唆しています。
本田氏ら（2000年）は、SLOS患者の肝ミクロソームにおける7-デヒドロコレステロール-デルタ-7-還元酵素の活性が著しく低下し、コレステロール合成が阻害されていることを確認しました。
遺伝
頻度
原因
診断
Hondaら（1997年）は、SLOSの迅速診断法として紫外分光法による血漿中7-デヒドロコレステロールの測定法を報告し、さらに培養皮膚線維芽細胞を用いて非典型的なSLOSの正確な診断が可能であることを確認しました。
SLOSの出生前診断については、Johnsonら（1994年）が胎児に複数の異常を発見した最初の報告を行いました。McGahanら（1994年）は、SLOSの重症型に対する出生前診断として生化学検査を使用し、羊水中のコレステロール濃度の低下と7-デヒドロコレステロールの増加が診断の確定に有効であることを示しました。さらに、Hyettら（1995年）は、妊娠11週で胎児の頸部浮腫を発見し、その後SLOSと診断されました。
出生前診断におけるSLOSのリスク評価について、KratzとKelley（1999年）は羊水や絨毛サンプルを用いた7-デヒドロコレステロール値の測定が、胎児のリスク評価に有効であることを報告しました。また、Shackletonら（1999年）は、SLOSの胎児を持つ母親が排出するエストロゲンの大半がデヒドロステロイドであることを発見し、これを基に非侵襲的診断法の可能性を示唆しました。
Goldenbergら（2004年）は、子宮内発育遅延（IUGR）がSLOSの最も頻繁な症状であり、他の奇形（頸部浮腫、多指症、生殖器異常など）と組み合わされることが多いと結論づけ、IUGRを伴う場合にはSLOS診断を検討すべきとしています。
Jezela-Stanekら（2006年）は、母親の尿中ステロイド値の測定がSLOSの出生前診断において信頼性の高い基準であることを確認しました。
治療・臨床管理
さらに、シンバスタチンによる治療も検討され、Wassifら（2017年）は、シンバスタチンがSLOS患者において血漿中の7-DHC濃度を低下させ、過敏性症状の改善をもたらすことを報告しました。この研究では、シンバスタチンの安全性が確認され、長期治療による有益な効果が期待されると結論付けられています。
病因
Jiangら（2010年）は、SLOSモデルであるDhcr7欠損マウス（Dhcr7-/-）の脳で、コフィリン-1（CFL1）という神経細胞の形態形成に関与するタンパク質のリン酸化が増加していることを発見しました。コフィリン-1は、Rho GTPase経路を介して調節され、神経細胞の樹状突起や軸索の成長を制御します。さらに、Dhcr7-/-マウスではRhoAやRac1などのRho GTPaseの活性化が増加し、これに伴いLimk1やPak1などのタンパク質のリン酸化も増加していました。これらのシグナル伝達経路の変化は、神経細胞の成長とプロセス形成に異常をもたらし、結果としてSLOSにおける神経認知障害の一因となる可能性があります。
Jiangらの研究は、Rho/Racシグナル伝達経路がSLOSにおける神経発達異常に関与していることを示唆しており、これらの経路が治療の新たなターゲットとなる可能性を示しています。
分子遺伝学
Yuらはさらに、米国とスウェーデンのSLOS患者32人を追加で調査し、20種類のミスセンス変異、1つのナンセンス変異、およびスプライス部位変異を検出しました。IVS8-1G>C、T93M、V326Lの3つの変異が全体の54%を占めていました。また、重症度は血漿コレステロール値と相関がある一方、7-DHC（7-デヒドロコレステロール）レベルとは相関していないことが確認されました。重症度は、他の要因にも影響される可能性があると示唆されています。
さらに、Nowaczykら（2001年）は、重症SLOS患者でIVS8-1G>Cホモ接合型が全前脳症と関連する可能性を示し、Langiusら（2003年）は、M1Lという新しい変異が軽度SLOS患者に関連していることを報告しました。
修飾遺伝子として、Witsch-Baumgartnerら（2004年）は、APOE遺伝子がSLOSの臨床重症度に影響を与えている可能性を示唆し、特に母親由来のAPOE2アレルがより重症の表現型と関連していることを発見しました。これは、母体から胚へのコレステロール輸送がSLOSの発症に関与している可能性を示しています。
遺伝子型と表現型の関係
遺伝子解析により、患者はDHCR7遺伝子の2つの変異、一般的なIVS8-1G-Cスプライス部位変異（602858.0001）とイントロン5のスプライス部位変異（602858.0022）の複合ヘテロ接合性であることが確認されました。線維芽細胞のRT-PCR研究では、イントロン5の変異により一部の野生型タンパク質が残存していることが示されました。このため、患者の線維芽細胞はコレステロール欠乏培地でステロール合成に欠陥を示しつつも、ある程度の酵素活性が残っていたと考えられます。
Kooらは、胚発生中にコレステロールの需要が非常に高く、これが出生時に多くの異常を引き起こした一因であると述べています。一方、出生後には食事からのコレステロール摂取と残存する酵素活性が患者の発達をある程度支えた可能性があります。このような患者の例は、遺伝的な変異の影響が必ずしも表現型と一致しないことを示しており、SLOSにおける個々の症状の多様性を反映しています。
集団遺伝学
SLOSの保因者率は高く、北米では30人に1人程度とされています【Battaile et al. 2001】。Witsch-Baumgartnerら（2001年、2008年）は、ヨーロッパでの遺伝子変異分布において、地域ごとの差異を報告しています。例えば、IVS8-1G-C変異は英国で最も一般的ですが、東ヨーロッパではW151X変異がより一般的です。これらの変異の発生時期は、IVS8-1G-Cが約3000年前、W151Xは北東ヨーロッパで同じく約3000年前に出現したと推定されています【Witsch-Baumgartner et al. 2008】。
さらに、SLOSの発症率は新生児スクリーニングの導入や出生前診断の普及により、早期発見が進んでいます。例えば、Chasalowら（1985）は、保因者率が1～2%に達する可能性を示唆しており、集団ごとの保因者スクリーニングも広く行われるようになっています。
この疾患に対する治療は、コレステロール補充が重要な役割を果たし、特に神経発達の改善が報告されています。
動物モデル
Xuら（1995）は、BM15.766という別の薬理学的阻害剤を使用し、SLOSのラットモデルを構築しました。このモデルでは、コレステロールを投与すると生化学的異常が改善され、肝障害も予防されることが示されました。また、Dehartら（1997）はBM15.766を使用して、SLOS患者に見られる脳や顔の異常と類似した異常がラットにも生じることを確認しました。
ワッシフら（2001年）は、3-β-ヒドロキシステロールデルタ-7-レダクターゼ遺伝子を破壊したマウスモデルを開発し、これがSLOSのマウスモデルとなりました。このマウスはヒト患者と同様に、血清および組織コレステロールの低下と7-DHCの上昇が見られ、発育遅延や頭蓋顔面異常などの類似した表現型を示しました。
さらに、Kovarovaら（2006年）は、SLOSの患者における脂質ラフトの機能不全が、肥満細胞の過剰反応を引き起こし、これがアレルギー症状の一因となっている可能性を提唱しています。
疾患の別名
RSH Syndrome
SLO syndrome
SLOS
RUTLEDGE LETHAL MULTIPLE CONGENITAL ANOMALY SYNDROME
POLYDACTYLY, SEX REVERSAL, RENAL HYPOPLASIA, AND UNILOBAR LUNG
LETHAL ACRODYSGENITAL SYNDROME
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
