疾患概要
シェーグレン・ラーション症候群に関連する症状には、乾燥した鱗屑性の皮膚（魚鱗癬）、神経学的異常、そして眼の障害が含まれます。この症候群の特徴的な皮膚の状態は、皮膚の保護膜の形成障害や、体が正常に機能するために必要な物質の正常な形成を妨げる過剰な脂肪蓄積によって生じます。
ALDH3A2遺伝子の変異は、アミノ酸の変更を引き起こし、これがFALDH酵素の構造および機能に影響を与えることで、症状の原因となります。治療は症状の管理に重点を置き、完全な治療法は現在のところ存在しません。この症候群はまれで、世界中で報告されている症例は比較的少ないです。
シェーグレン・ラーソン症候群は、乾燥した鱗屑性皮膚、神経障害、眼障害を特徴とする比較的珍しい遺伝性疾患です。この症状は幼児期に明らかになり、通常、年齢とともに悪化することはありません。罹患児は早産で生まれることが多く、皮膚の異常、神経学的徴候、および網膜の特徴的な変化を含む多様な症状を示します。
皮膚の症状：赤色（紅斑）で生まれ、乳児期に乾燥し、褐色または黄色を帯びた鱗屑となります。全身に散在し、特にうなじ、胴体、四肢に影響します。かゆみ（そう痒症）も一般的です。
神経学的徴候：白質脳症が一般的で、神経学的徴候や症状に関与します。知的障害、言語障害（構音障害）、発語の遅れが特徴的で、約40％の患者が発作を起こします。
運動発達の遅れ：異常な筋肉の硬直（痙縮）が脚や腕に現れ、ハイハイや歩行などの運動能力の発達に影響を与えることがあります。約半数の患者は車椅子を必要とします。
眼の症状：網膜に小さな結晶が現れ、これは「輝く白い点」と呼ばれることがあります。近視や光に対する過敏性（羞明）も見られることがあります。
この症候群は、全体的な健康管理と支援を必要とする複雑な状態です。医療提供者は、患者の個々の症状に対して、多様な治療アプローチを提供する必要があります。
臨床的特徴
臨床的特徴
皮膚変化: SLSの皮膚変化は先天性魚鱗癬様紅皮症に似ていますが、重症度には差があります。角化亢進は出生時から見られ、乳児期には魚鱗癬が進行します。
神経学的障害: 痙性四肢麻痺と呼ばれることもあります。多くの患者が歩行しない傾向があり、痙攣発作が約半数の患者に見られます。
眼の病変: 網膜の光輝性白点が特徴的です。黄斑変性や羞明が進行していることがあります。
遺伝的背景
SLSはスウェーデン北部の特定の集団で約600年前に発生した同じ突然変異に由来すると考えられています。この地域の約1.3％がこの遺伝子のヘテロ接合体である可能性があります。
その他の研究
網膜の光輝性白点: 網膜の黄斑部に特有の光輝性の黄白色の点が特徴的です。これらは年齢と共に数が増加する傾向があります。
脂肪アルデヒド脱水素酵素欠損: この欠損がSLSの原因であり、白血球を調べることで検出可能です。
臨床的変動
SLSの臨床的表現は患者によって異なることがあり、症状の進行は患者ごとに異なります。症状の重症度は遺伝子の変異だけでなく、個人の代償メカニズムによっても左右される可能性があります。
まとめ
シェーグレン・ラーソン症候群は、皮膚、神経系、眼に影響を及ぼす複雑な症候群です。この症候群に関する研究は、症状の理解、遺伝的背景、および治療法の開発に貢献しています。患者のケアには、個々の症状に焦点を当てた多面的なアプローチが必要です。
生化学的特徴
RizzoとCraftが1991年に行った研究によれば、SLSの生化学的欠陥はFALDHの選択的な欠損に関連しており、FADHは正常であるとされています。SLS細胞内でのFALDHの欠損の程度は、使用された脂肪族アルデヒドの種類に依存することが示されています。例えば、オクタデカナールを基質として使用した場合、義務的なSLSヘテロ接合体のFALDH活性は平均的な正常活性の約50％になることが報告されています。
この情報はSLSの理解を深め、将来的な治療法の開発に役立つ可能性があります。脂肪アルコール：NAD+オキシドレダクターゼ複合酵素の機能不全は、皮膚症状、神経症状、および眼の症状を引き起こすことが知られています。したがって、この酵素の正確な働きや欠陥の特定は、SLSの治療において重要な意味を持ちます。
遺伝
具体的には、SLSを引き起こす遺伝子の変異は、通常、両親から受け継がれます。各親は変異した遺伝子の1つのコピーを持っていますが、疾患を発症するには2つの変異したコピーが必要なため、両親自身は通常、SLSの徴候や症状を示しません。しかし、両親がともに変異した遺伝子のキャリアである場合、彼らの子供がSLSを発症するリスクがあります。
各子供には、SLSの変異遺伝子の両方を受け継ぐ25%の確率、変異遺伝子の1つを受け継ぐ50%の確率、そして両方の正常な遺伝子を受け継ぐ25%の確率があります。変異遺伝子の1つだけを受け継いだ場合、その子供は症状を示さないキャリアとなります。このような遺伝のパターンは、家族歴や遺伝カウンセリングを通じて理解され、適切なサポートや介入が提供されることが重要です。
頻度
SLSの発生率がスウェーデンで特に高いのは、おそらく創始者効果という遺伝学的現象によるものです。これは、比較的隔離された集団内で特定の遺伝子変異がより一般的になる状況を指します。このため、スウェーデン北部の一部地域では、SLSの発生率が全国平均よりも高くなる可能性があります。
しかし、世界中の様々な人口集団でSLSの例が報告されているため、この症候群は特定の民族や地域に限定されているわけではありません。症状の特異性や診断の難しさ、報告の不足などが、他地域での有病率が不明確な理由の一部となっている可能性があります。
原因
FALDH酵素の役割
脂肪酸酸化プロセス: FALDH酵素は、脂肪が分解されてエネルギーに変換されるプロセスである脂肪酸酸化の一部です。具体的には、脂肪アルデヒドという分子を脂肪酸に分解します。
ALDH3A2遺伝子の変異の影響
酵素の機能不全: 多くのALDH3A2変異は、機能不全のFALDH酵素を生じます。これにより、脂肪アルデヒドの分解が妨げられ、脂肪が細胞内に蓄積します。
皮膚の影響: 細胞内に過剰な脂肪が蓄積することで、皮膚の水分損失を制御するバリアの形成が阻害されます。これが乾燥し、鱗状の皮膚を引き起こす原因になります。
脳への影響: 脳における過剰な脂肪蓄積の影響は完全には理解されていませんが、ミエリンの形成が妨げられる可能性があります。ミエリンは神経の保護および効率的な信号伝達を助ける被覆で、その欠如は知的障害や歩行障害などの神経学的問題を引き起こす可能性があります。
眼への影響: 目の問題の正確なメカニズムはまだ不明ですが、脂肪酸酸化の障害が関連している可能性があります。
結論
ALDH3A2遺伝子の変異によるFALDH酵素の機能不全は、SLSの多様な症状を引き起こす重要な要因です。この酵素の役割の理解は、症状のメカニズムの理解と将来的な治療法の開発に不可欠です。
マッピング
マッピングの結果
染色体位置: Piggら（1994）による連鎖解析と対立遺伝子との関連に基づき、SLS遺伝子は17番染色体にマッピングされました。
位置の特定: この遺伝子はセントロメリック側にD17S805、テロメリック側にD17S783、D17S959、D17S842、D17S925というマーカーに挟まれていることが示唆されました。特にD17S805への強い対立遺伝子の関連は、変異がこのマーカーの近くに位置していることを示唆しています。
創始者効果の証拠: ハプロタイプ解析は、以前に系譜学的証拠で示唆されていた創始者効果と一致していました。
追加の研究
異なる民族の血統: Rogersら（1995）は、異なる民族の血統を持つ複数の家族において、SLSの17番染色体近心領域への連鎖を確認しました。
エジプト人家系: 血縁関係にあるエジプト人家系の患者は、この領域の9つのマーカー遺伝子座でホモ接合体であったことから、同一血統的背景が示唆されました。
遺伝子とマーカーの共局在: 著者らは、FALDH遺伝子とD17S805マーカーの両方を含むYAC（人工染色体）を同定しました。17p11.2にマップされるアルデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子(ALDH3; 100660)も、FALDH遺伝子と共局在していることが発見され、FALDHが17p上のアルデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子クラスターの一部である可能性が示唆されました。
結論
これらの研究は、SLS遺伝子が17番染色体に位置しており、特定の遺伝子マーカーと強く関連していることを明らかにしました。また、異なる民族背景を持つ家族におけるSLS遺伝子の連鎖は、症候群の遺伝的同質性の証拠を提供しています。これらの知見は、SLSの遺伝学的基盤の理解を深め、将来の研究と治療法の開発に貢献するものです。
分子遺伝学
続いて、Sillenらによる1997年の研究では、スウェーデン北部のSLS患者において、FALDH遺伝子にホモ接合性のミスセンス変異（609523.0005）が同定されました。ミスセンス変異は、アミノ酸の変化を引き起こし、タンパク質の機能に影響を与える可能性があります。
1998年のSillenらの研究は、ヨーロッパと中東の16のSLS家族を対象に行われ、ALDH3A2遺伝子に11の異なる変異が特定されました。これらの変異には、アミノ酸の変化をもたらす5つのヌクレオチド置換、停止コドンを導入する5つのフレームシフト変異、そして同じ位置に挿入を伴う1つのフレーム内欠失が含まれていました。また、多型も同定されました。これらの変異は遺伝子全体に広く分布していたことが示されています。
これらの研究は、SLSの分子的基盤の理解を深める上で重要です。特定された遺伝子変異は、疾患の発症機序の解明や将来的な治療法の開発に向けた重要な手掛かりを提供しています。遺伝子変異の多様性は、SLSの臨床的な異質性を反映しており、個々の患者に対するパーソナライズドメディスンの重要性を示唆しています。
集団遺伝学
疾患の別名
FALDH deficiency
Fatty aldehyde dehydrogenase deficiency
Ichthyosis oligophrenia syndrome
Sjogren-Larsson syndrome
SLS
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
